研究生課程

臨床科研設(shè)計張焜和

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院

江西省消化疾病研究所主講內(nèi)容第一講臨床研究概述第二講臨床研究設(shè)計第三講臨床研究質(zhì)控第四講診斷研究第五講治療研究第六講病因研究第七講預(yù)后研究主講內(nèi)容第一講臨床研究概述第二講臨床研究設(shè)計第三講臨床研究質(zhì)控第四講診斷研究第五講治療研究第六講病因研究第七講預(yù)后研究智者千慮，必有一失5研究結(jié)果有悖常理有人調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺癌患者喝酒多于非肺癌患者，得出結(jié)論：喝酒是肺癌的危險因素。結(jié)果有悖常理，可能的解釋有：抽樣問題：調(diào)查的肺癌患者碰巧多數(shù)喝酒和/或而非肺癌患者碰巧多數(shù)不喝酒（機(jī)遇）設(shè)計問題：其他與喝酒相關(guān)因素導(dǎo)致肺癌，但卻未納入調(diào)查項目（偏倚）信息問題：被調(diào)查者未提供真實信息（依從性）6臨床研究的誤差及其影響因素臨床研究誤差的主要由下列因素引起：機(jī)遇（chance）：抽樣中客觀存在的因素偏倚（bias）：研究者的人為失誤依從性（compliance）：受試者的因素科研誤差：觀察值與真實值之間的差異隨機(jī)誤差：觀察值無方向性隨機(jī)偏離真值系統(tǒng)誤差：觀察值按方向性系統(tǒng)偏離真值隨機(jī)誤差與系統(tǒng)誤差的比較動脈內(nèi)插管測得的舒張壓真值血壓計測得的舒張壓讀數(shù)80mmHg平均90mmHg(86~94mmHg)●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●隨機(jī)誤差90mmHg系統(tǒng)誤差機(jī)遇（chance）機(jī)遇引起隨機(jī)誤差，使結(jié)果的精確度、可重復(fù)性下降，引起假陽性或假陰性錯誤通過統(tǒng)計檢驗計算p值來估計機(jī)遇的影響大小固有的，只有通過增加樣本來減小其影響正確估計樣本大小過大：浪費(fèi)過小：假陰/陽性按公式計算所需樣本大小正確選擇統(tǒng)計方法誤差與樣本的關(guān)系誤差研究樣本系統(tǒng)誤差（偏倚）隨機(jī)誤差（機(jī)遇）0偏倚（bias）偏倚：觀察值有方向性系統(tǒng)性偏離真值偏向正方向，即正偏倚，導(dǎo)致夸大效應(yīng)偏向負(fù)方向，即負(fù)偏倚，導(dǎo)致縮小效應(yīng)偏向越過零，即顛倒偏倚，導(dǎo)致結(jié)論相反偏倚引起系統(tǒng)誤差臨床研究特別容易產(chǎn)生偏倚，要學(xué)會識別100多年前有關(guān)偏倚的最初思考發(fā)現(xiàn)：排字工人患結(jié)核病的多于印刷工人懷疑：排字工人因自己體弱而選擇排字工驗證：只有少量工人因身體選排字(11/503)偏倚的形成總體（目標(biāo)人群）樣本樣本結(jié)論選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚分組測量分析外推抽樣偏倚的分類選擇偏倚(selectionbias)：由研究對象的選取不當(dāng)，導(dǎo)致入選對象與未入選對象之間存在系統(tǒng)誤差如以自愿者為研究對象信息偏倚(informationbias)：由兩組的測量和觀察標(biāo)準(zhǔn)不一致造成的系統(tǒng)誤差如主觀希望新藥效果優(yōu)于老藥混雜偏倚(confoundingbias)：非研究因素混雜于研究因素中而引起的系統(tǒng)誤差如飲酒與肺癌相關(guān)是因為混雜了吸煙因素常見的選擇偏倚入院率偏倚現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚檢出癥候偏倚無應(yīng)答偏倚志愿者偏倚失訪偏倚易感性偏倚排除偏倚遷移偏倚非同期對照偏倚異地對照偏倚時間效應(yīng)偏倚領(lǐng)先時間偏倚入院率偏倚以醫(yī)院的病人為研究對象，因兩組的入院率不同而導(dǎo)致入院率偏倚（Berksonbias）。比較胃癌并發(fā)出血的比率與潰瘍并發(fā)出血的比率，假定兩者的出血率均為50%：低估了胃癌的出血率，高估了潰瘍的出血率疾病總例數(shù)因病入院例數(shù)因并發(fā)出血入院例數(shù)按住院病人計算的并發(fā)出血率胃癌100501010/(50+10)=16.7%潰瘍100103030/(10+30)=75.0%現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚病例對照或現(xiàn)況研究中，病例組使用現(xiàn)患病例而非新發(fā)病例，可能導(dǎo)致現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚(Neyman’sbiasorPrevalence-incidencebias)?，F(xiàn)患病例是過去一段時間新發(fā)病例的幸存者，如果他們的暴露情況因疾病而改變，偏倚就發(fā)生了。喝茶與腎結(jié)石：以現(xiàn)患腎結(jié)石患者為病例組調(diào)查喝茶與結(jié)石的關(guān)系，可能發(fā)現(xiàn)結(jié)石患者喝茶者多于非結(jié)石患者，實為奈曼偏倚（Neyman’sbias）。性別與結(jié)腸癌：發(fā)病率男性稍高于女性，但生存期女性明顯高于男性?，F(xiàn)患病例樣本的女病人比例大于新發(fā)病例樣本，因而出現(xiàn)女多于男的假象。檢出征候偏倚所研究的暴露因素使病例組更早出現(xiàn)征候。例如，服用雌激素誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的研究結(jié)果被證實為檢出征候偏倚（detectionsignalbias）：服用雌激素的早期子宮內(nèi)膜癌患者易發(fā)生出血而更早就診未服雌激素的早期子宮內(nèi)膜癌患者不易發(fā)生出血而更晚就診無應(yīng)答偏倚研究對象對調(diào)查不作回答或試驗不反饋結(jié)果，使組間應(yīng)答率差異，導(dǎo)致無應(yīng)答偏倚（non-respondentbias）。例如，調(diào)查男女吸煙率問題，女性應(yīng)答率高于男性。應(yīng)答率低者多為不關(guān)注身體健康、年齡較大或文化水平較低等應(yīng)答率一般至少應(yīng)達(dá)到80%，且組間差異不大如某一組應(yīng)答率特低，應(yīng)作專項調(diào)查，查明原因失訪偏倚研究對象失訪有下列幾種情況：試驗結(jié)束而觀察期未滿者又未發(fā)生預(yù)期事件；因其他意外死亡而被迫結(jié)束觀察；拒絕繼續(xù)進(jìn)行試驗，且此前未觀察到預(yù)期事件；無法聯(lián)系上。失訪數(shù)量較大時將引起失訪偏倚（losstofollow-upbias），是一種特殊的無應(yīng)答偏倚。失訪偏倚不因兩組失訪人數(shù)相等而消失。志愿者偏倚志愿者比非志愿者更關(guān)心健康問題，兩者之間存在不均衡性，若將志愿者設(shè)為試驗組，而非志愿者設(shè)為對照組，可能產(chǎn)生志愿者偏倚（volunteerbias）。例如：研究運(yùn)動對冠心病的預(yù)防作用，志愿者入選為運(yùn)動組，非志愿者入選非運(yùn)動組。易感性偏倚易感性偏倚（susceptibilitybias）：因研究對象對某病的易感性存在組間差異而導(dǎo)致所研究因素與疾病的虛假聯(lián)系。健康工人效應(yīng)（healthworkereffect）是一種典型的易感性偏倚，即工人總死亡率低于一般人群。這是由于有健康問題者不能從事某些職業(yè)所致。例如：調(diào)查噴漆的職業(yè)暴露與患支氣管哮喘的關(guān)系時，那些對油漆氣味過敏或耐受性差的人,可能一開始就不選擇噴漆工，或者因不適應(yīng)而調(diào)離此崗位。這時的病例對照調(diào)查結(jié)果將會低估暴露油漆后產(chǎn)生支氣管哮喘的作用，甚至可能得出兩者無關(guān)的相反結(jié)論。排除偏倚在研究對象的確定過程中，沒有按照對等的原則或標(biāo)準(zhǔn)，而從觀察組或?qū)φ战M中排除某些研究對象，這樣導(dǎo)致研究因素與疾病之間聯(lián)系的錯誤估計，稱為排除偏倚（Exclusivebias）。例如：研究阿司匹林與心梗關(guān)系的病例對照研究中，研究對象有慢性關(guān)節(jié)炎和消化性潰瘍，前者可能長期服此藥，后者可能不能服此藥，若兩種病人組間分布不均，可導(dǎo)致阿司匹林與心梗關(guān)系的錯誤估計。遷移偏倚觀察期間，當(dāng)病人從原來的隊列或觀察組換到另一隊列或觀察組時，稱為遷移。如果遷移的例數(shù)多，則可影響結(jié)果的真實性，由此造成的偏倚稱為遷移偏倚（migrationbias）。前瞻性研究體力勞動與冠心病的關(guān)系：在22年的觀察期間，部分體力勞動者隨著年齡增大而不再作體力勞動了，改為辦公室工作，實質(zhì)上相當(dāng)于對照組，但仍當(dāng)試驗組成員來分析，導(dǎo)致偏倚。非同期對照偏倚將現(xiàn)在的結(jié)果與以往的結(jié)果進(jìn)行比較（即歷史對照），可導(dǎo)致非同期對照偏倚（non-contemporarycomparingbias）。例如：心電監(jiān)護(hù)對冠心病死亡率的影響：病例分析：心電監(jiān)護(hù)建立后死亡率10%，以前25%：心電監(jiān)護(hù)可降低冠心死亡率隨機(jī)對照研究：監(jiān)護(hù)與否不影響死亡率，主要是治療技術(shù)進(jìn)步使死亡率下降異地對照偏倚不同地點(diǎn)、不同醫(yī)院的病人對照造成的偏倚例如，評價抗凝劑治療急性心肌梗死的療效一個醫(yī)院的病人為試驗組另一個醫(yī)院的病人為對照組通過隨機(jī)分組解決異地對照偏倚時間效應(yīng)偏倚自接觸暴露因素至發(fā)病需很長時間的長潛伏期疾病，在未發(fā)病之前可能作為健康對照，可引起時間效應(yīng)偏倚（timeeffectbias）。遺傳性疾病尚未到外顯年齡而呈健康狀態(tài)，被歸為健康對照。領(lǐng)先時間偏倚領(lǐng)先時間偏倚（leadtimebias）

：指篩檢診斷時間和臨床診斷時間之差被解釋為因篩檢延長的生存時間。這種表面上延長的生存時間，實際上是篩檢導(dǎo)致診斷時間提前所致的偏倚。例如：通過普查提早診斷惡性腫瘤，使患者自診斷之日起生存期比非普查診斷的病人更長，因而認(rèn)為普查能延長惡性腫瘤患者的生存期，其實只是提早發(fā)現(xiàn)而已，患者自患病到死亡的時間并未延長。選擇偏倚的控制存在選擇性偏倚的資料分析時難以糾正，應(yīng)避免其發(fā)生，可通過下列途徑減少選擇偏倚：保證方案科學(xué)性：認(rèn)真細(xì)致地設(shè)計研究方案；充分了解本項研究中可能出現(xiàn)的選擇偏倚，并采取針對性措施；保證樣本的代表性：隨機(jī)抽樣研究對象；多個醫(yī)院選擇研究對象；同時選擇醫(yī)院和社區(qū)的對象；選擇新發(fā)病例作為對象。保證組間可比性：嚴(yán)格掌握研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)；盡量取得盡可能高的應(yīng)答率。常見的信息偏倚回憶偏倚（recallbias）誘導(dǎo)偏倚（inducementbias）報告偏倚（reportingbias）檢測偏倚（detectingbias）診斷懷疑偏倚（diagnosticsuspicionbias）暴露懷疑偏倚（exposuresuspicionbias）錯分偏倚（misclassificationbias）回憶偏倚在詢問中，研究對象對既往發(fā)生的情況記憶錯誤，即產(chǎn)生回憶偏倚（recallbias）。例如：調(diào)查類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的家族史，患者的結(jié)果比其兄妹要高，對照與患者兄妹的結(jié)果無差別有關(guān)類風(fēng)關(guān)對照者(%)患者(%)患者的兄妹(%)雙親均無502750雙親之一有375842雙親均有8158誘導(dǎo)偏倚

在調(diào)查過程中，調(diào)查者詢問技術(shù)不當(dāng)，或者為取得陽性結(jié)論，誘導(dǎo)調(diào)查對象做某一傾向性的回答，從而使調(diào)查到的結(jié)果偏離真實情況，導(dǎo)致誘導(dǎo)偏倚（inducementbias）。報告偏倚研究對象因某種原因故意夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚為報告偏倚（reportingbias），也稱說謊偏倚。例如：有些研究涉及到被調(diào)查者的隱私以及不愿公開的敏感問題，如研究未婚者人工流產(chǎn)，中、小學(xué)生吸煙情況，性亂關(guān)系等事件，如果被調(diào)查者有意做假，隱瞞事實，則可引起說謊偏倚。檢測偏倚在測量指標(biāo)或數(shù)據(jù)時所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差稱為檢測偏倚（detectingbias），可由下列情況導(dǎo)致：儀器設(shè)備沒校正或校正不準(zhǔn)；試劑不符合要求；儀器或試劑的使用方法不統(tǒng)一；操作人員的技術(shù)問題；……。抗乙肝病毒治療判斷抗乙肝病毒藥物的療效，應(yīng)參照衛(wèi)生部有關(guān)肝炎治療藥物進(jìn)行臨床試驗的有關(guān)規(guī)定：受試者血清HBsAg、HBeAg和HBV-DAN應(yīng)持續(xù)陽性6個月以上根據(jù)病情、病期、年齡、性別進(jìn)行雙盲隨機(jī)配對收集每個病人治療前、治療中及治療后第1、3、6、12個月的血清，低溫保存，一次檢測所用試劑必須為標(biāo)準(zhǔn)試劑診斷懷疑偏倚研究者因主觀因素對不同組別研究對象的診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行不一致，影響了診斷的準(zhǔn)確性，可導(dǎo)致診斷懷疑偏倚（diagnosticsuspicionbias）。例如：研究口服降糖靈是否增加心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，試驗組的死亡病例通過解剖找證據(jù)，對照組不解剖。生前有冠心病危險因素，將猝死歸因于冠心病暴露懷疑偏倚對試驗組暴露因素的確定認(rèn)真細(xì)致，而對對照組暴露因素的確定馬虎了事，導(dǎo)致兩組存在系統(tǒng)誤差，稱為暴露懷疑偏倚（exposuresuspicionbias）錯分偏倚因診斷錯誤導(dǎo)致分組錯誤，病人分到對照組，對照分到試驗組，產(chǎn)生錯分偏倚（misclassificationbias）。均衡性錯分：兩組錯分程度相同，可無錯分偏倚非均衡性錯分：兩組錯分程度不同，發(fā)生正或負(fù)偏倚因診斷方法的敏感性和特異性難達(dá)到100%，研究應(yīng)選擇比臨床更為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)。信息偏倚的控制制定明細(xì)的資料收集方法和嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法盡可能采用“盲法”收集資料盡量選用和收集客觀指標(biāo)的資料培訓(xùn)調(diào)查人員和檢測人員、校驗檢測儀器等收集資料的范圍可有意識地擴(kuò)大些，以分散調(diào)查者和研究對象對某項因素的注意力，減少影響。通過調(diào)查知情人或采用相應(yīng)的調(diào)查技術(shù)，獲取準(zhǔn)確信息，避免報告偏倚。選擇一個與暴露史有聯(lián)系的鮮明的記憶目標(biāo)幫助其聯(lián)想記憶，或選擇新病例作為對象混雜偏倚在研究的設(shè)計階段未能對混雜因素加以控制，在資料分析階段未能進(jìn)行正確校正，使混雜因素組間分布不均勻，可能掩蓋或夸大被研究