第六章病毒連續(xù)性感染病毒的持續(xù)性感染第1頁第一節(jié)病毒感染類型第二節(jié)病毒連續(xù)性感染機制第三節(jié)病毒連續(xù)性感染實例病毒的持續(xù)性感染第2頁第一節(jié)病毒感染類型病毒在被感染宿主體內(nèi)可引發(fā)：急性感染長久連續(xù)性感染。病毒的持續(xù)性感染第3頁急性感染后會被免疫系統(tǒng)去除。為了存活它們必須含有快速傳輸?shù)狡渌舾兴拗髂芰?，或具備體外存活能力。急性感染病毒的持續(xù)性感染第4頁1）一些急性病毒，如麻疹病毒和腮腺炎病毒，靠不停感染人類種群而存活；2）在各種宿主之間循環(huán)傳輸.流感病毒、狂犬病毒;3）在體外苛刻環(huán)境中存活，直到它們接觸到敏感宿主。如:痘病毒(干燥環(huán)境)、脊髓灰質(zhì)炎病毒（水體）。病毒的持續(xù)性感染第5頁連續(xù)性感染在宿主個體內(nèi)長久隱秘地存活下來。病毒在急性感染開始后，逐步發(fā)展為連續(xù)性感染（潛伏感染或者慢性感染），病毒能夠間歇性地傳染新宿主個體。病毒的持續(xù)性感染第6頁能在人體連續(xù)感染病毒HIV免疫系統(tǒng)AIDS病毒的持續(xù)性感染第7頁感染類型圖示1、急性病毒感染，隨即被宿主免疫系統(tǒng)去除；2、急性病毒感染，隨即是潛伏性感染及間歇性再激活；傳染新個體。病毒的持續(xù)性感染第8頁3、急性病毒感染，隨即是慢性感染宿主免疫系統(tǒng)不能完全去除在急性感染期間產(chǎn)生病毒粒子，病毒就能夠建立慢性感染。4、病毒慢感染自始至終均為慢性感染，并無急性感染過程。病毒的持續(xù)性感染第9頁第二節(jié)病毒連續(xù)感染機制病毒在宿主體內(nèi)長久存在必須滿足以下三個條件：1、能夠感染宿主細(xì)胞但不表現(xiàn)出致病作用；2、保持本身基因長久存留于宿主細(xì)胞中；3、逃避宿主免疫系統(tǒng)去除作用。病毒的持續(xù)性感染第10頁一、限制病毒致細(xì)胞病變作用保持一定數(shù)量宿主細(xì)胞能夠存活下來是病毒建立連續(xù)性感染基本要求。所以，病毒只有在不殺死宿主細(xì)胞或者對宿主不產(chǎn)生嚴(yán)重傷害時，才能夠在宿主細(xì)胞中潛伏下來。乙型肝炎病毒（HBV）能有效感染肝細(xì)胞，但在相當(dāng)長一段時間內(nèi)，它們對肝細(xì)胞只有最小程度傷害。病毒的持續(xù)性感染第11頁1、感染非允許細(xì)胞或處于非允許條件下細(xì)胞；2、病毒經(jīng)過進化形成變異株，降低其溶細(xì)胞性或者干擾野生型病毒復(fù)制；3、病毒在一些特定細(xì)胞中有效地關(guān)閉本身基因表示。病毒的持續(xù)性感染第12頁當(dāng)病毒感染非允許細(xì)胞或者半允許細(xì)胞時，病毒基因表示就會受限制。單純皰疹病毒（HSV）通常為溶細(xì)胞性，但視神經(jīng)元對HSV則為非允許，不允許或允許極少數(shù)病毒基因被表示。HSV建立潛伏感染。B淋巴細(xì)胞對Epsein-Barr病毒是非允許，此時病毒基因被選擇性表示，伴隨宿主細(xì)胞分化，病毒DNA并不復(fù)制，因而不會引發(fā)溶細(xì)胞感染。1、感染非允許細(xì)胞病毒的持續(xù)性感染第13頁2、在允許細(xì)胞中低量“窒息性”感染病毒在任何時間都只感染全部細(xì)胞中一小部分；并只有極少數(shù)細(xì)胞釋放病毒粒子并被殺死，不過子代病毒也僅只能感染周圍一小部分細(xì)胞，其它絕大多數(shù)細(xì)胞保持未被感染狀態(tài)。某一特定時間內(nèi)只有有限受體細(xì)胞可被利用，或者在培養(yǎng)基中出現(xiàn)了諸如干擾素之類可溶性抑制因子。如人類腺病毒。病毒的持續(xù)性感染第14頁3、病毒變異株進化一些通常情況下能夠殺死宿主細(xì)胞病毒在感染體外培養(yǎng)細(xì)胞時會產(chǎn)生改變了溶細(xì)胞特征突變株。包含：溫度敏感型突變株、小空斑型突變株以及缺點干擾性粒子等。預(yù)示著這些病毒可能在體外建立了連續(xù)性感染。病毒的持續(xù)性感染第15頁宿主細(xì)胞也可能發(fā)生取得性突變。Hela細(xì)胞在脊髓灰質(zhì)炎病毒或柯薩奇A9病毒選擇壓力下，會逐步增加對這些病毒抗性。增加了抗性Hela細(xì)胞變異株能夠阻斷脊髓灰質(zhì)炎病毒生活史中各種步驟。病毒的持續(xù)性感染第16頁連續(xù)性感染狀態(tài)細(xì)胞及病毒改變病毒突變?yōu)槿秉c型病毒降低了致病性病毒喪失了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力細(xì)胞中一些分子發(fā)生改變，限制病毒復(fù)制細(xì)胞提升了對病毒損傷抗性病毒的持續(xù)性感染第17頁二、病毒基因組在宿主體內(nèi)存留機制病毒連續(xù)性感染另一個條件就是病毒基因組能夠在被感染細(xì)胞中長久存留。1）整合在染色體中：反轉(zhuǎn)錄病毒基因組（RNA分子）以DNA拷貝形式整合于宿主細(xì)胞染色體中。能夠建立真潛伏性感染病毒通常為DNA病毒。病毒的持續(xù)性感染第18頁2）游離環(huán)狀分子(質(zhì)粒)：細(xì)小病毒、乳頭瘤病毒和EB病毒，基因組復(fù)制與宿主細(xì)胞生活史緊密相關(guān)，但必須依靠病毒蛋白作用。RNA病毒依靠本身復(fù)制機制不停地低水平復(fù)制。病毒的持續(xù)性感染第19頁3）非分化神經(jīng)元中，單純皰疹病毒（HSV）基因組并不需要復(fù)制，以環(huán)狀游離體形式存在。病毒的持續(xù)性感染第20頁三、逃避宿主免疫系統(tǒng)監(jiān)視機制病毒采取了各種路徑與宿主細(xì)胞到達某種平衡，防止被宿主免疫系統(tǒng)去除。病毒的持續(xù)性感染第21頁1.限制病毒基因表示不但降低了病毒溶細(xì)胞能力，也提供了一個簡單而且高效逃避被宿主免疫系統(tǒng)檢測機制。HSV在神經(jīng)元中引發(fā)潛伏性感染，在這一過程中除了病毒基因組上一特定區(qū)域被轉(zhuǎn)錄外，病毒基因表示幾乎被完全關(guān)閉，被感染神經(jīng)元中沒有任何病毒蛋白被表示。病毒的持續(xù)性感染第22頁上述情形下連續(xù)性感染病毒對于宿主免疫系統(tǒng)是完全“隱形”。免疫只是針對外源蛋白質(zhì)而不能識別外源核酸，一些病毒蛋白對于病毒基因組復(fù)制是必需。EBV潛伏性感染B細(xì)胞時，表示EBNA-1蛋白是游離病毒基因組依靠宿主細(xì)胞分裂而增殖所必需。病毒的持續(xù)性感染第23頁2、感染免疫學(xué)特異性位點感染那些免疫系統(tǒng)不是總能接觸到細(xì)胞或組織。一個有利于病毒建立在中央神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中建立連續(xù)性感染。首先，血--腦脊液屏障出現(xiàn)限制了淋巴細(xì)胞通往CNS；其次，CNS中存在神經(jīng)元等特殊細(xì)胞，既不表示I型主要組織相容性復(fù)合物（MHC-1），也不表示II型MHC（MHC-2），所以它們不能直接被T細(xì)胞識別。腎臟病毒的持續(xù)性感染第24頁在連續(xù)性感染期間，病毒本身也能夠發(fā)生變異。病毒發(fā)生高頻突變也是其逃避T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫監(jiān)視一個伎倆。（1）病毒逃避抗體識別：對于抗體識別很主要蛋白質(zhì)變異，是病毒防止被抗體中和極為有效和策略。流感病毒抗原性變異和漂變。（血凝素和神經(jīng)氨酸酶改變）。流感病毒并不在個體水平建立連續(xù)性感染，但其抗原性頻繁改變造成了它們在人類群體中連續(xù)存在。病毒的持續(xù)性感染第25頁（2）病毒逃避T細(xì)胞識別：病毒多肽殘基參加了病毒多肽與MHC;抗原性變異，或者是與T細(xì)胞受體（TCR）直接接觸多肽序列改變，可使T細(xì)胞失去識別病毒能力;與MHC-1分子和MHC-2分子相關(guān)病毒多肽改變分別引發(fā)病毒逃避CD8+和CD4+T細(xì)胞識別。病毒的持續(xù)性感染第26頁MHC基本概念組織相容性抗原（histicompatibilityantigen):代表個體特異性引發(fā)排斥反應(yīng)同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原;主要組織相容性抗原系統(tǒng)（majorhistocompatibilityantigen):在眾多組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引發(fā)強烈而快速排斥反應(yīng)抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。病毒的持續(xù)性感染第27頁主要組織相容性抗原復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):編碼MHS基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。病毒的持續(xù)性感染第28頁MHS廣泛分布于脊椎動物全部有核細(xì)胞表面，化學(xué)成份是脂蛋白或糖蛋白；MHS不但參加移植排斥反應(yīng)，而且在機體免疫應(yīng)答過程中含有主要調(diào)整作用；MHS在不一樣物種動物中名稱不一樣，其中小鼠MHS稱為H-2系統(tǒng)，人MHS稱為人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA)?；咎攸c病毒的持續(xù)性感染第29頁MHC位于同一染色體上，含有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)整等功效。MHC在不一樣物種中處于染色體位置不一樣，其中小鼠MHC又稱H-2復(fù)合體，位于17號染色體上，而人類HLA則位于第6號染色體上。病毒的持續(xù)性感染第30頁HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原主要功效引發(fā)移植排斥反應(yīng)：

HLA抗原本身就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈和快速排斥反應(yīng)主要相容性抗原系統(tǒng)?？乖蔬f作用：

外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表示于抗原呈遞細(xì)胞表面，才能被對應(yīng)淋巴細(xì)胞識別，從而開啟免疫應(yīng)答反應(yīng)。病毒的持續(xù)性感染第31頁病毒的持續(xù)性感染第32頁抗原提呈：指抗原提呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為多肽：MHC分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與T細(xì)胞表面TCR結(jié)合，成為TCR/抗原肽：MHC分子三元體，再被提呈給T淋巴細(xì)胞全過程。病毒的持續(xù)性感染第33頁制約免疫細(xì)胞間相互作用－MHC限制性

只有當(dāng)表示有抗原肽－MHC復(fù)合物APC，與起識別和反應(yīng)作用T細(xì)胞表面所表示MHC分子相同時，二者才能彼此作用而開啟免疫應(yīng)答過程。T細(xì)胞表面TCR在識別抗原肽過程中，其表面CD4/CD8分子必須同時識別APC上MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類分子CD8分子結(jié)合MHCI類分子病毒的持續(xù)性感染第34頁T細(xì)胞能夠識別T細(xì)胞表面MHC單倍體型為MHCAAPC細(xì)胞表面MHC單倍體型為MHCA病毒的持續(xù)性感染第35頁3、抑制T細(xì)胞識別所必須細(xì)胞表面分子病毒逃避T細(xì)胞識別不但能夠經(jīng)過突變編碼抗體位序列，也能夠經(jīng)過負(fù)向調(diào)控那些對于T細(xì)胞有效識別被感染細(xì)胞所必需宿主分子來表示實現(xiàn)。病毒采取了各種策略經(jīng)過抑制這些主要宿主細(xì)胞分子表示，來干擾病毒與宿主之間多重相互作用。病毒的持續(xù)性感染第36頁腺病毒。2型腺病毒一個早期蛋白--E3/19K，它能夠與MHC抗原結(jié)合并形成一個復(fù)合物。這種復(fù)合物可抑制MHC抗原末端糖蛋白而妨礙了它們正確合成，造成I組抗原在細(xì)胞表面表示量降低。病毒的持續(xù)性感染第37頁4、干擾胞質(zhì)分裂功效胞質(zhì)分裂是抗病毒免疫主要部分。研究發(fā)覺幾個病毒蛋白經(jīng)過干擾胞質(zhì)分裂功效起著“防御分子”作用。三種腺病毒早期蛋白E-147K,E3-10.4/14.5K和E1B-19K，能夠保護被病毒感染細(xì)胞不被腫瘤壞死因子（TNF）溶解。痘病毒也編碼一個T2蛋白，它能夠抑制TNF作用。T2蛋白是一個由被感染細(xì)胞釋放TNF細(xì)胞受體同源物，它與TNF結(jié)合并阻止了TNF與真正細(xì)胞受體結(jié)合，因而預(yù)防了被病毒感染細(xì)胞破壞。病毒的持續(xù)性感染第38頁5、免疫耐受性最有效建立和維持慢性感染伎倆就是病毒選擇性地抑制宿主免疫協(xié)同去除作用。免疫耐受性對HBV建立慢性感染也起著主要作用。當(dāng)母親是感染者時，大多數(shù)新生兒會成為HBV攜帶者。這些被感染新生兒不論在胸腺還是在外周細(xì)胞中一些病毒特異性T細(xì)胞也可能被高劑量病毒抗原過量刺激所消除。病毒的持續(xù)性感染第39頁病毒逃防止疫系統(tǒng)策略病毒的持續(xù)性感染第40頁第三節(jié)病毒連續(xù)性感染實例

單純性皰疹病毒病毒的持續(xù)性感染第41頁一、皰疹病毒皰疹病毒（Herpesviruses）是一群中等大小雙股DNA病毒。有100個以上組員，依據(jù)其理化性質(zhì)分為α、β、γ三個亞科。α皰疹病毒增殖速度快，引發(fā)細(xì)胞病變。β皰疹病毒，生長周期長，感染細(xì)胞形成巨細(xì)胞。γ皰疹病毒，感染靶細(xì)胞是淋巴樣細(xì)胞，可引發(fā)淋巴增生。皰疹病毒感染宿主范圍廣泛，可感染人類和其它脊椎動物。皰疹病毒主要侵犯外胚層起源組織，包含皮膚、粘膜和神經(jīng)組織。病毒的持續(xù)性感染第42頁病毒潛伏部位所致疾病單純皰疹病毒1型（人類皰疹病毒1型）單純皰疹病毒2型（人類皰疹病毒2型）水痘帶狀皰疹病毒（人類皰疹病毒3型）巨細(xì)胞病毒（人類皰疹病毒4型）EB病毒（人類皰疹病毒5型）人類皰疹病毒6型人類皰疹病毒7型

神經(jīng)節(jié)腺體、腎淋巴組織淋巴組織淋巴組織熱性皰疹，唇、眼、腦感染

生殖器皰疹水痘、帶狀皰疹單核細(xì)胞增多癥，眼、腎、腦和先天感染傳染性單核細(xì)胞增多癥、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌嬰兒急疹未知病毒的持續(xù)性感染第43頁二、單純皰疹病毒（HSV）1、形態(tài)結(jié)構(gòu)由關(guān)鍵、衣殼、被膜(Tegument)及囊膜組成；關(guān)鍵含雙股DNA，纏繞成纖絲卷軸；衣殼呈二十面體對稱，由162個殼微粒組成，直徑為100nm；衣殼外一層被膜復(fù)蓋，厚薄不勻；最外層為經(jīng)典脂質(zhì)雙層囊膜，上有突起。病毒的持續(xù)性感染第44頁囊膜表面含gB、gC、gD、gE、gG、gH糖蛋白；病毒對細(xì)胞吸附/穿入（gBgCgDgE）控制病毒從細(xì)胞核膜出芽釋放（gH）誘導(dǎo)細(xì)胞融合（gbgCgDgH）相關(guān)；誘生中和抗體(gD最強)和細(xì)胞毒作用（已知HSV糖蛋白均可）。

病毒的持續(xù)性感染第45頁病毒的持續(xù)性感染第46頁2、基因結(jié)構(gòu)HSV基因組為一線性DNA分子，由共價連接長片段（L）和短片段（S）組成。每片段均含有單一序列和反轉(zhuǎn)重復(fù)序列。病毒的持續(xù)性感染第47頁基因組中有72個基因，共編碼70各種蛋白質(zhì)18種編碼蛋白組成病毒DNA結(jié)合蛋白及各種酶類，參予病毒DNA合成，包裝及核苷酸代謝等；30各種不一樣蛋白組成病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如衣殼蛋白、囊膜蛋白），在保護HSVDNA，以及HSV致病作用和誘導(dǎo)機體免疫應(yīng)答中起主要作用；24種蛋白特征還不清楚。病毒的持續(xù)性感染第48頁3、致病性HSV經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等各種路徑侵入機體；人感染非常普遍，感染率達80～90%；常見臨床表現(xiàn)是粘膜或皮膚局部集聚皰疹，偶而也可發(fā)生嚴(yán)重全身性疾病，累及內(nèi)臟。病毒的持續(xù)性感染第49頁1）先天性感染HSV經(jīng)過胎盤感染，影響胚胎細(xì)胞有絲分裂，易發(fā)生流產(chǎn)、造成胎兒畸形、智力低下等先天性疾?。患s40～60%新生兒在經(jīng)過HSV—2感染產(chǎn)道時可被感染，出現(xiàn)高熱、呼吸困難和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中60～70%受染新生兒可所以而死亡，幸存者中后遺癥可達95%。病毒的持續(xù)性感染第50頁2）原發(fā)感染6個月以內(nèi)嬰兒多從母體經(jīng)過胎盤取得抗體，首次感染約90%無臨床癥狀，多為隱性感染。HSV—1原發(fā)感染常發(fā)生于1～15歲，常見有齦口炎，系在口頰粘膜和齒齦處發(fā)生成群皰疹。生殖器皰疹多見于14歲以后由HSV—2引發(fā)，比較嚴(yán)重，局部劇痛，伴有發(fā)燒全身不適及淋巴結(jié)炎。病毒的持續(xù)性感染第51頁免疫性HSV原發(fā)感染后1周左右血中可出現(xiàn)中和抗體，3-4周達高峰，可連續(xù)多年；中和抗體在細(xì)胞外滅活病毒，對阻止病毒經(jīng)血流播散和限制病程有一定作用，但不能毀滅潛伏感染病毒和阻止復(fù)發(fā)；機體抗HSV感染免疫中，細(xì)胞免疫起更主要作用；病毒的持續(xù)性感染第52頁3）潛伏感染和復(fù)發(fā)在宿主體內(nèi)連續(xù)性感染是庖疹病毒科組員共同特點；HSV原發(fā)感染產(chǎn)生免疫力后，將大部分病毒去除；部分病毒可沿神經(jīng)髓鞘抵達三叉神經(jīng)節(jié)（HSV-1），該病毒進入視神經(jīng)末端則能夠在三叉視神經(jīng)元建立潛伏性感染；HSV-2在脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中或周圍星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，以潛伏狀態(tài)連續(xù)存在。病毒的持續(xù)性感染第53頁受內(nèi)在或外在刺激后，潛伏病毒激活增殖，沿神經(jīng)纖維索下行至感覺神經(jīng)末梢，至附近表皮細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)增殖，引發(fā)復(fù)發(fā)性局部皰疹。其特點是每次復(fù)發(fā)病變往往發(fā)生于同一部位。最常見口腔泡疹或面部泡疹。HSV-1在初級感染以及再激活階段能夠沿神經(jīng)元游走而達中央神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)嚴(yán)重腦炎。病毒的持續(xù)性感染第54頁HSV-2感染生殖黏膜后能夠擴散到神經(jīng)系統(tǒng)，并能夠傳輸?shù)谨竟巧窠?jīng)節(jié)，建立潛伏性感染；HSV-2再激活引發(fā)引發(fā)生殖器皰疹等再發(fā)性疾病；HSV-2可引發(fā)母嬰傳輸，并造成傳染性腦炎。病毒的持續(xù)性感染第55頁4）致癌關(guān)系HSV—1和HSV—2可能分別與唇癌、外陰癌及子宮頸癌相關(guān)；尤其HSV—1作為宮頸癌病因。病毒的持續(xù)性感染第56頁5）、HSV感染宿主細(xì)胞進程病毒的持續(xù)性感染第57頁病毒的持續(xù)性感染第58頁1）、接種上皮細(xì)胞有效感染；2）、病毒粒子從這些細(xì)胞中釋放，并擴散到周圍細(xì)胞，最終止合并進入視神經(jīng)軸突末端；病毒的持續(xù)性感染第59頁3）、病毒經(jīng)反向軸突通道轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元細(xì)胞，在神經(jīng)元細(xì)胞中病毒有兩種感染方式：1、有效感染，釋放出病毒粒子并可能經(jīng)過神經(jīng)系統(tǒng)擴散；2、建立潛伏性感染，只極少數(shù)極有限病毒基因表示，這些組織中檢測不到感染性病毒粒子存在。病毒的持續(xù)性感染第60頁4）、假如潛伏性感染神經(jīng)元受到適當(dāng)刺激時，病毒能夠被激活，發(fā)生限制性有效感染，并可經(jīng)軸突傳輸?shù)揭暽窠?jīng)元分布位點。釋放出病毒在上皮組織中建立有效