2004屆內(nèi)科住院醫(yī)師讀書報(bào)告－慢性乙肝的抗病毒治療

病毒性肝炎在我國危害極大病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高我國乙肝病毒感染者逾1.2億10%乙型肝炎患者近3千萬每年近30萬人死于肝炎或肝癌

參考文獻(xiàn)文獻(xiàn)1ChronicHepatitisB:UpdateofRecommendations.LokAS,McMahonBJ;PracticeGuidelinesCommittee,AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases(AASLD).Hepatology.2004Mar;39(3):857-61.文獻(xiàn)2Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2005update.

LiawYF,LeungN,GuanR,LauGK,MericanI,McCaughanG,GaneE,KaoJH,OmataM;Asian-PacificconsensusupdateworkingpartyonchronichepatitisB.LiverInt.2005Jun;25(3):472-89.Review.

Lamivudine(拉米夫定)

兒童慢性乙肝患者－推薦使用雙盲RCT：lamivudine(3mg/kg/dupto100mg/d)orplacebo,atweek52oftreatment.

JonasMM,MizerskiJNEnglJMed.2002May30;346(22):1706-13.DurabilityofHBeAgSeroconversion研究表明（1－3）：1HBeAg血清轉(zhuǎn)換（HBeAg消失，抗－HBe的出現(xiàn)）在使用拉米夫定停藥后持續(xù)存在約占38%to77%.2停用拉米夫定3年內(nèi)HBeAg的再現(xiàn)率約為36%to54%,其中大部分患者在停藥后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)。1.Dienstag.HEPATOLOGY2003;37:748–755.2.LeeKM.JViralHepat2002;9:208–212.3.vanNunenAB.Gut2003;52:420–424.LamivudineResistance研究表明拉米夫定的耐藥率隨著治療時間逐年增加。治療1－5年的耐藥率分別為:14%,38%,49%,66%,and69%.GuanR.Efficacyandsafetyof5-yearslamivudinetreatmentofChinesepatientswithchronichepatitisBJGastroenterolHepatol2001;16(suppl1):A60.對拉米夫定產(chǎn)生耐藥后是否還應(yīng)改繼續(xù)使用？Dienstag等對63位使用拉米夫定3年的慢性乙肝患者肝活檢發(fā)現(xiàn)非拉米夫定耐藥患者肝臟壞死性炎癥積分改善77％，惡化5％；而對拉米夫定耐藥患者改善僅45％，而惡化14％。DienstagJL.Histologicaloutcomeduringlong-termlamivudinetherapy.Gastroenterology.2003Jan;124(1):105-17.Adefovir（阿德福韋）－HBeAg陽性患者

雙盲RCTAdefovirDipivoxil治療慢性乙肝的HBeAg血清轉(zhuǎn)換不如Lamivudine？MarcellinP.AdefovirdipivoxilforthetreatmentofhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisB.NEnglJMed.2003Feb27;348(9):808-16.AdefovirDipivoxil－HBeAg陰性患者HadziyannisSJ.AdefovirdipivoxilforthetreatmentofhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB.NEnglJMed.2003Feb27;348(9):800-7.double-blindRCT試驗(yàn)組:Adefovir10mg對照組：安慰劑時間：48周－肝活檢Adefovir的安全性HBeAg陽性HBeAg陰性圖1圖2無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Adefovir的腎毒性研究表明（1,2）,對于代償期的乙型肝炎患者，1使用Adefovir30mg一年約8％患者血清肌酐高于基礎(chǔ)值的0.5mg/dl;2使用10mg一年的患者血清肌酐均在正常范圍以內(nèi)，使用10mg兩年的患者約2.5%血清肌酐高于基礎(chǔ)值的0.5mg/dl。對于肝移植后乙型肝炎患者，使用10mg一年的患者約12%血清肌酐高于基礎(chǔ)值的0.5mg/dl。對于失代償?shù)囊倚透窝谆颊?，使?0mg一年的患者約28%血清肌酐高于基礎(chǔ)值的0.5mg/dl。

1SchiffER.Adefovirdipivoxiltherapyforlamivudine-resistanthepatitisBinpre-andpost-livertransplantationpatients.HEPATOLOGY2003;38:1419–1427.2ChangTT.Long-termsafetyofadefovirdipivoxil(ADV)10mgoncedailyforchronichepatitisB(CHB):anintegratedanalysisoftwophaseIIIstudies.JHepatol2003;38(suppl2):133.AdefovirResistance1體外研究發(fā)現(xiàn)，Adefovir相對于lamivudine（拉米夫定）andentecavir（恩替卡韋）來說，不易發(fā)生耐藥。2圖（1）HBeAg陰性患者3Adefovir(2)治療79位慢性乙型肝炎(HBeAg陰性）患者發(fā)現(xiàn)（10mg），一年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)耐藥，第2年有2.5%(2/79)產(chǎn)生耐藥。1HadziyannisSJ.Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnglJMed,2005,352:2673-812AngusP.ResistancetoadefovirdipivoxiltherapyassociatedwiththeselectionofanovelmutationintheHBVpolymerase.Gastroenterology2003;125:292–297.IFN-α,Adefovir,Lamivudine－評價IFN-α,Adefovir,Lamivudine均為FDA推薦治療慢性乙肝的一線用藥！IFN-α優(yōu)點(diǎn)：療程短，作用時間持久，不易耐藥。

缺點(diǎn)：價格貴！副作用多！Lamivudine優(yōu)點(diǎn)：價格便宜，耐受好。

缺點(diǎn)：耐藥率高！作用時間短！Adefovir優(yōu)點(diǎn)：耐藥率低，對Lamivudine耐藥者使用有效。

缺點(diǎn)：價格貴！長期療效缺乏研究！SummaryoftheAsian-PacificconsensusonthemanagementofchronichepatitisB.

RecommendationsfortheTreatmentofChronicHepatitisB

RecommendationsfortheTreatmentofChronicHepatitisB

2PatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB

HBV-DNA>105copies/mL或

ALT>2×ULN

或肝活檢提示中度或重度肝炎推薦抗病毒治療(I)。推薦：Adefovir－(I)IFN-

αandlamivudine－（II-1）如果醫(yī)師決定患者需長期治療，應(yīng)選擇Adefovir或IFN

-

α

。

3使用IFN

-

α治療無效的乙肝患者改用Adefovir或lamivudine（如滿足治療指針）。4改lamivudine為Adefovir抗病毒治療1如果lamivudine治療后肝炎進(jìn)一步加重。(II-2)2疾病發(fā)展為肝硬化失代償期(II-2)。3肝移植后肝炎復(fù)發(fā)。(II-2)4需要持續(xù)使用免疫抑制治療。(II-2)5代償期肝硬化患者建議使用lamivudine或Adefovir，使用IFN-

α有導(dǎo)致肝硬化失代償和肝炎發(fā)作的風(fēng)險。8乙肝攜帶者使用免疫抑制劑（細(xì)胞毒藥物）同時是否需抗病毒治療？1使用前需行HBsAg測定。(III)2在使用抗腫瘤的化療藥物或短期的免疫抑制治療時，建議同時使用拉米夫定抗病毒治療，待化療或免疫抑制治療停止后在維持服用6月。(III)IFN-α使用方法使用方法：皮下注射使用劑量：成人：5MUQDor10MUTiW

(I)

兒童：6MU/m2MAX:10MU(I)使用時限：HBeAg（＋）：推薦16w(I)HBeAg（－）：推薦12月(II-3)Lamivudine使用方法使用方法：口服使用劑量：A：無腎功不全或HIV感染時成人劑量：100mg/d.(I)B：兒童劑量：3mg/kg/dMAX:100mg/d.(I)C：合并HIV感染的成人劑量：150mgBid.(I)使用時限：A：HBeAg（＋）：推薦>1年(I)B：HBeAg（－）:推薦>1年(II-3)C：合并HIV：持續(xù)使用(I)Unresolvedissuesandareasforfurtherstudy

(1)ShouldpatientswithanALTlevelof<2ULNbetreated,andifsowhenandhow?(2)WhatistheroleofHBVgenotypesintherapy?(3)Whichisthefirst(line)choiceamongthecurrentlyavailabledirectantiviralagents?(4)IsthereeffectivetherapyforpatientswithconcurrentHCVand/orHDVinfection?(5)Whatistheroleforcorticosteroidwithdrawal,lamivudinepulsetherapyoroth