探索抗血管生成靶向治療之路,1,目,錄,2,目,錄,3,血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制,HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.,血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,4,血管生成理論的進(jìn)展歷程,1800,1971,19832.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677,5,持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān),ClinOncol,2001;19:1207-1225.,6,抗血管生成是腫瘤治療的重要方法,抗腫瘤血管生成示意圖,阻斷血管生成,FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.,7,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。,Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006),VEGFR1主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)。,8,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。,HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.,9,胃癌中VEGFR2呈廣泛高表達(dá),FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.,腫瘤的脈管系統(tǒng)中，VEGFR-2的表達(dá)是正常情況的5倍2,陽性率70%,10,VEGFR2高表達(dá)的患者預(yù)后不良,FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2的表達(dá)水平可以作為影響預(yù)后的一項危險因素，與患者的生存密切相關(guān)。,11,抗血管生成的靶向治療策略,抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs,12,抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型,FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.,13,抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽,14,目,錄,15,VEGF/VEGFR2是血管生成的關(guān)鍵通路,GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.2009Sep;6(9):507-18.,VEGF家族及其受體,16,1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼對VEGFR2的高度選擇性,*：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度,17,阿帕替尼已獲CFDA批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H20140103（規(guī)格0.25g）國藥準(zhǔn)字H20140104（規(guī)格0.375g）國藥準(zhǔn)字H20140105（規(guī)格0.425g）,適用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者,18,28天為一個周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL）,阿帕替尼三線治療晚期胃癌,ASCO2014.Abstract#4003,19,阿帕替尼顯著延長晚期胃癌患者總生存期,ASCO2014.Abstract#4003,PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組顯著延長2.6個月,20,阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展,*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,ASCO2014.Abstract#4003,21,PFS獲益：2線瑞格非尼（VEGFRTKI）、雷莫盧單抗（抗VEGFR2抗體）3線阿帕替尼（VEGFRTKI）,Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,JClinOncol.2014;32:4003abstrr,三種抗VEGFR藥物非頭對頭比較-PFS,2015ASCO最新數(shù)據(jù)證實抗血管生成靶向藥物的有效性,22,INTEGRATE研究中OS未獲益的可能原因：瑞格非尼療效欠佳約60%的安慰劑組患者在疾病進(jìn)展后接受了瑞格非尼治療,2015ASCOannualmeeting.,三種抗VEGFR藥物非頭對頭比較-OS,2015ASCO最新數(shù)據(jù)證實抗血管生成靶向藥物的有效性,23,目,錄,24,VEGF在大多數(shù)人類腫瘤中均過表達(dá),在腫瘤的發(fā)展中，VEGF是血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動因子,25,口服阿帕替尼后大鼠體內(nèi)的組織分布,組織分布實驗結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高,Dataonfile.,組織中YN968水平（ng/ml）,26,期臨床研究療效結(jié)果,阿帕替尼對不同實體瘤的療效概況,Dataonfile.,27,阿帕替尼在不同實體瘤中的II期研究簡述,,28,阿帕替尼治療晚期肝癌臨床研究,單臂、隨機(jī)、開放、多中心臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計法,主要研究終點：疾病進(jìn)展時間（TTP）次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評分（QoL），藥物的安全性,2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.,29,兩組的ORR及DCR比較：,治療晚期肝細(xì)胞癌的期有效性結(jié)果,兩組的mTTP及mOS比較：,2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.,30,治療晚期肝細(xì)胞癌的期安全性結(jié)果,2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.,31,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究,阿帕替尼治療晚期肺癌臨床研究,分層因素：對主要療效指標(biāo)OS按照轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)（2個，2個）進(jìn)行亞組分析。,主要研究終點：無進(jìn)展生存期（PFS）次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL）,2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.,32,研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月V.S安慰劑1.9個月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度,治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究,2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.,33,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究,隨機(jī)、開放、單中心的試驗設(shè)計,主要研究終點：客觀緩解率（ORR）次要研究終點：疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評分（QoL）、安全性,Dataonfile.,34,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較,Dataonfile.,35,與I期合并后的初步分析,納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守,與I期合并后的初步分析,結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力,Dataonfile.,36,安全性分析,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌主要不良事件,Dataonfile.,37,阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究,單中心安全性、耐受性劑量探索性研究,二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者(N=25),阿帕替尼750mgqd（28天為1周期，最多2次劑量減少）,p33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mgqd,隨訪至疾病進(jìn)展，毒性不可耐受或患者要求停藥,藥代動力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax),HuX,etalInt.J.Cancer:135,19611969(2014).,38,受試者ECOG評分0或1,開放、單臂、多中心研究,主要終點指標(biāo)：PFS次要終點指標(biāo)：ORR、CBR、OS、藥物安全性和PK/PD相關(guān)性,阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌b期臨床研究,HuX,etalInt.J.Cancer:135,19611969(2014).,39,阿帕替尼治療三陰乳腺癌療效和安全性,HuX,etalInt.J.Cancer:135,19611969(2014).,主要研究終點：PFS,次要研究終點：OS,中位OS為10.6個月。56位中位PFS為3.3個月。56位患者符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)：ORR為10.7%，CBR為25%常見3/4級治療相關(guān)不良事件為手足皮膚反應(yīng),蛋白尿,高血壓血小板減少,白細(xì)胞減少等。,mPFS=3.3月,mOS=10.6月,40,小結(jié),血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵機(jī)制