第六章擬膽堿藥

直接作用（受體）間接作用（抑制AchE

）

M、N激動(dòng)藥卡巴膽堿

M激動(dòng)藥毛果蕓香堿

N激動(dòng)藥煙堿易逆性新斯的明難逆性有機(jī)磷擬膽堿藥第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合并激動(dòng)該受體，產(chǎn)生與Ach相似作用的藥物乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

【來(lái)源】

1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。

2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品?！咎攸c(diǎn)】

Ach脂溶性差，口服不吸收，難通過(guò)血腦屏障；

Ach易在AchE的作用下迅速水解失效；當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用；

Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差。無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，主要作為藥理學(xué)研究的工具藥?！舅幚碜饔谩?/p>

1、M樣作用:心血管系統(tǒng)：

(1)舒張血管（小劑量）→血壓下降

(2)心率減慢(4)心肌收縮力減弱

平滑肌：

(1)胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌→惡心，嘔吐，腹痛，排便↑。

(2)泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張,→膀胱排空↑（3）支氣管：支氣管平滑肌收縮呼吸困難

腺體：分泌增加(唾液腺、消化腺等)

眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣

大劑量——產(chǎn)生全部植物神經(jīng)節(jié)興奮的作用，在各系統(tǒng)和器官取決于神經(jīng)支配的優(yōu)劣勢(shì)。

胃腸道、膀胱：平滑肌收縮

腺體：分泌增加心?。菏湛s力加強(qiáng)

小血管：收縮血壓：升高

骨骼肌：收縮2、N樣作用:卡巴膽堿(carbachol)

不易被AchE水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多。主要用于開(kāi)角型青光眼．

二M受體激動(dòng)藥（生物堿類）

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)【藥理作用】選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳興奮虹膜的瞳孔括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。房水產(chǎn)生及回流睫狀體分泌血管滲出房水瞳孔前房前房角間隙

(2)降低眼內(nèi)壓血液循環(huán)鞏膜靜脈竇(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

晶狀體睫狀肌懸韌帶2.對(duì)腺體作用皮下注射10-15mg，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。3.對(duì)平滑肌的作用興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動(dòng)頻率增加支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都增加。4.對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

靜脈注射（0.1mg/kg)時(shí)，可引起心率和血壓短暫下降?？赡芘c神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)的興奮有關(guān)5.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響小劑量靜脈注射，在貓可出現(xiàn)皮質(zhì)醒覺(jué)或激活效應(yīng)

【臨床應(yīng)用】1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好閉角型(充血性青光眼)：前房角間隙狹窄開(kāi)角型(單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化青光眼2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。同時(shí)汗液分泌也明顯增加?！静涣挤磻?yīng)】

眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。注意滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。

第三節(jié)N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，烤煙后含煙堿1~2%?！舅幚碜饔谩?、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮又可使受體脫敏,隨時(shí)間的延長(zhǎng),可阻斷N受體作用于多種神經(jīng)效應(yīng)器和化學(xué)感受器【毒性作用】

劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。

煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第2節(jié)

膽堿酯酶抑制藥

分為難逆性可逆性一膽堿酯酶膽堿酯酶

乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和某些組織水解Ach所必需的酶。

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水解其他的酯類，如琥珀膽堿。乙酰膽堿膽堿酯酶乙酰膽堿-酶復(fù)合物⑴結(jié)合陰離子部位絲氨酸組氨酸酯解部位膽堿復(fù)活的膽堿酯酶乙酸膽堿乙?；憠A酯酶⑵裂解⑶水解二.可逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥理作用過(guò)程

以新斯的明為例新斯的明膽堿酯酶新斯的明-酶復(fù)合物3-羥苯三甲銨二甲胺基甲?；?-羥苯三甲銨膽堿酯酶二甲胺基甲酸【藥理作用】

1、對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)

①通過(guò)抑制膽堿酯酶活性，發(fā)揮Ach作用

②直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的NM受體

③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach2、對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用,能促進(jìn)胃酸分泌。

3、對(duì)心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱新斯的明（neostigmine）

1、重癥肌無(wú)力患者血清中存在有抗Ach的抗體，可與Ach結(jié)合，抑制其與受體的結(jié)合，發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙，出現(xiàn)骨骼肌進(jìn)行性無(wú)力，表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼和吞咽困難，呼吸困難。

【臨床應(yīng)用】2、術(shù)后腹氣脹、尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4、非除極化型（競(jìng)爭(zhēng)性）肌松藥和阿托品中毒的解救。

5、青光眼【不良反應(yīng)】

副作用?。簮盒?、嘔吐、腹痛、肌肉顫動(dòng)等膽堿能危象：短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大。表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力?！窘勺C】

機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞、支氣管哮喘者毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱刺激性大?！舅幚碜饔谩?、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強(qiáng)而持久，縮瞳，眼內(nèi)壓降低。調(diào)節(jié)痙攣。

2、吸收作用：在外周可產(chǎn)生完全類似Ach的M、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑?。号d奮腺體分泌：增加心血管系統(tǒng)：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼?。阂鸺∈潉?dòng)中樞：先興奮后抑制【臨床應(yīng)用】

青光眼：?jiǎn)为?dú)或和毛果蕓香堿合用

抗膽堿藥中毒：可通過(guò)血腦屏障【特點(diǎn)】1、用于治療青光眼，不作首選藥。

2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。

3、局部刺激性大，引起睫狀肌收縮頭痛

4、易通過(guò)血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制。

5、對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大。三.難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類分類：1.劇毒：內(nèi)吸磷（E1059），對(duì)硫磷（605）2.強(qiáng)毒：敵敵畏（DDVP）3.低毒：敵百蟲，樂(lè)果，馬拉硫磷4.戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：沙林，梭曼，塔崩

5.縮瞳：乙硫磷、異氟磷〔中毒機(jī)制〕有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖有機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶膽堿酯酶與有機(jī)磷酸酯類的復(fù)合物磷?；憠A酯酶〔中毒表現(xiàn)〕（一）急性中毒1.M樣癥狀

汗，淚，呼吸腺，消化腺支氣管

AChEAchM-R,N-R（－）（＋）眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清平滑?。号d奮腺體分泌增加：呼吸困難胃腸：厭食，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉，便失禁膀胱：尿失禁2.N樣癥狀3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮，后抑制。心血管：心率減慢，血壓下降1.M樣癥狀肌束震顫

NN副交感N節(jié)節(jié)后纖維放交感N節(jié)（＋）（＋）節(jié)后纖維放腎上腺髓質(zhì)放

NMAch（+）M-RNADA、NA肌無(wú)力肌麻痹臨床分型：輕度M樣中度M樣＋N樣重度M樣＋N樣＋CNSAChE活性70％50％30％（二）慢性中毒〔中毒防治〕

急性中毒的治療原則：

1.離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)

2.清除毒物：清洗；反復(fù)洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液

導(dǎo)瀉：MgSO4注意：敵百蟲不用堿性溶液；對(duì)硫磷不用高錳酸鉀溶液3.解毒藥：阿托品，膽堿酯酶復(fù)活藥第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥〔作用〕1.使磷酰化膽堿酯酶復(fù)活2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，防止膽堿酯酶磷?；炕饨饬锥ǖ幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)碘解磷定碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過(guò)程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過(guò)程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM碘解磷定

（pralidoximeiodide，派姆PAM）一.療效：

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