1、第十四章心血管疾病的溶栓、抗栓治療近年來大量的實驗及臨床研究表明，較多心血管疾病的病理及病理生理改變?yōu)榉潜Ｗo性 ( 病理性 ) 的血栓形成提供了條件。且一旦血栓形成，有時可使病情急劇惡化甚至導(dǎo)致死亡，如冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓形成而致急性心肌梗死；又如在慢性心房顫動時，心房內(nèi)的血液淤滯形成血栓，在一定條件下可沿血流前行造成心外的器官栓塞，如腦梗死。因此，溶栓和防止血栓形成已成為心血管疾病治療中非常重要的組成部分。有關(guān)血栓形成及血栓溶解的相關(guān)因素及病理生理過程在血液系統(tǒng)疾病中已詳述。本章僅就與心血管疾病有關(guān)的內(nèi)容進行討論。第一節(jié)心血管疾病中常用的抗栓及溶栓藥物【抗栓 ( 凝) 藥物】凝血酶和

2、血小板的作用是血栓形成中相互促進的兩個主要環(huán)節(jié)。因此，抗栓治療主要針對兩個環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。動脈管腔小，壓力高，血液流速快，剪切應(yīng)力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此血小板在動脈血栓的形成過程中起著更大的作用，動脈血栓的防治應(yīng)以抗血小板為主。靜脈管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小，血小板不易聚集；但易于觸發(fā)、激活、啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，形成纖維蛋白血栓，其中血小板成分相對較少，靜脈系統(tǒng)血栓的防治應(yīng)主要針對凝血酶。但在許多情況下，理想的抗栓治療可能需要同時使用抗凝和抗血小板藥物，如在急性冠狀動脈綜合征時。( 一) 抗凝藥物分類1間接凝血酶抑制劑普通肝素、低分子肝素

3、，主要是通過激活抗凝血酶發(fā)揮抗凝作用；2直接凝血酶抑制劑重組水蛭素及其衍生物等， 直接抑制凝血酶的活性；3凝血酶生成抑制劑因子、 a、 a 抑制劑，組織因子途徑抑制物等，這類藥物只抑制凝血酶的產(chǎn)生；4重組內(nèi)源性抗凝劑活化的蛋白 C、抗凝血酶、肝素輔因子等；5凝血酶受體拮抗劑凝血酶受體拮抗肽；6維生素 K 依賴性抗凝劑抑制肝臟合成的凝血因子、X 的活化，主要有香豆素類，如華法林；7去纖維蛋白原制劑去纖酶等。( 二) 抗血小板藥物及其分類抗血小板藥物主要是通過不同的途徑或針對不同的靶點降低血小板的黏附和聚集功能，從而減少血栓形成的發(fā)生率。1抑制血小板花生四烯酸代謝(1) 環(huán)氧化酶抑制劑以阿司匹林為

4、代表，為目前使用最廣泛的抗血小板聚集的藥物；(2) 血栓素 A2( 2) 合成酶抑制劑和 2 受體拮抗劑等；2血小板膜受體拮抗劑(1) 血小板受體拮抗劑：氯吡格雷、噻氯匹定；(2) 血小板 b a 受體拮抗劑：阿昔單抗、替羅非班等；(3) 其他如血小板 b 受體拮抗劑、血小板血清素受體拮抗劑及血小板凝血酶受體拮抗劑等，目前尚未在臨床上廣泛應(yīng)用。3增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸() 的藥物前列環(huán)素 ( 2) 、前列腺素 E1 及其衍生物、雙嘧達莫、西洛他唑等?！纠w溶藥物】溶栓藥物 () 應(yīng)該稱為纖溶藥物 () 更為確切，因為所有這些藥物都是纖溶酶原激活劑，進人體內(nèi)激活纖溶酶原形成纖溶酶，使纖維蛋白降解，溶

5、解已形成的纖維蛋白血栓，同時不同程度的降解纖維蛋白原。纖溶藥物不能溶解血小板血栓，甚至還激活血小板。纖溶藥物按照纖維蛋白選擇性可大致劃分為以下幾類：( 一) 第一代纖溶藥物尿激酶、鏈激酶，不具有纖維蛋白選擇性，對血漿中纖維蛋白原的降解作用明顯，可致全身纖溶狀態(tài)。( 二) 第二代纖溶藥物組織型纖溶酶原激活劑，瑞替普酶() 、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑( ) 、重組葡萄球菌激酶及其衍生物等，具有纖維蛋白選擇特性，主要溶解已形成的纖維蛋白血栓，而對血漿中纖維蛋白原的降解作用較弱；乙?；w溶酶原一鏈激酶激活劑復(fù)合物 ( ，) 是具有相對纖維蛋白選擇特性的纖溶藥物。( 三) 第三代纖溶藥物主要特點是半衰

6、期延長，血漿清除減慢，有的還增加了纖維蛋白親和力，更適合靜脈推注給藥，包括的變異體() 、替奈普酶 ( ，) 、拉諾替普酶 ( ，) 等。第二節(jié)常見心血管疾病的抗栓及溶栓治療【急性段拾高的心肌梗死】在冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂的基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成，如果血栓完全、持續(xù)的閉塞冠狀動脈，臨床上常表現(xiàn)為段抬高的心肌梗死，閉塞性血栓的主要成分是以纖維蛋白作為網(wǎng)架結(jié)構(gòu)的“紅色血栓”，是纖溶藥物作用的底物。治療急性心肌梗死的首要目標(biāo)是盡快給予再灌注治療，開通梗死的相關(guān)血管。治療方法包括溶栓治療( 。) 、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療() 等，再灌注治療的效益已被充分肯定。( 一) 溶栓治療靜脈溶栓治療簡便易行，目前仍

7、是大多數(shù)醫(yī)院采用的主要干預(yù)手段。所有在癥狀發(fā)作后 12 小時內(nèi)就診的段抬高心肌梗死患者，若無禁忌證均可考慮溶栓治療。發(fā)病雖然大于 12 小時但仍有進行性胸痛和心電圖段抬高者，也可考慮溶栓治療。溶栓治療的獲益與發(fā)病至溶栓開始的時間密切相關(guān)。溶栓越早，挽救心肌就越多，患者獲益越多?？s短發(fā)病至人院時間以及人院至溶栓開始的時間是提高溶栓獲益的重要措施。開展院前溶栓有助于縮短發(fā)病至溶栓開始的時間。如果患者到達的首診醫(yī)院既可以進行直接也可以溶栓治療，根據(jù)癥狀發(fā)作的時間和危險性、出血并發(fā)癥的危險和轉(zhuǎn)運至導(dǎo)管時所需時間，綜合考慮選擇恰當(dāng)?shù)难荛_通策略。如果發(fā)病時間75 歲，使用纖維蛋白特異性溶栓藥物，腦血管病

8、史、女性、低體重者、人院時血壓高等。另外，也與靜脈肝素的劑量有關(guān)。其他出血并發(fā)癥尚有胃腸道、腹膜后和其他部位出血，但如及時診斷和治療常不致危及生命。( 四) 二級預(yù)防心肌梗死后使用阿司匹林能減少近期血管性死亡、非致命再梗死和非致命性腦卒中。如無禁忌，心肌梗死后應(yīng)無限期使用阿司匹林?！痉嵌翁Ц叩募毙怨跔顒用}綜合征】非段抬高急性冠狀動脈綜合征包括非段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，其病理生理機制也是在斑塊破裂基礎(chǔ)上形成血栓，但多數(shù)未使冠狀動脈完全閉塞，血栓成分主要是以血小板為主的“白色血栓”。治療的主要措施是積極抗血栓形成、抗缺血治療，高?；颊呤褂脧娦Э寡ㄋ幬?， 并進行早期介入干千面 非段抬高急件

9、冠狀動脈綜合征溶栓治療無益，甚至有害。( 一) 急性期抗栓治療阿司匹林聯(lián)合普通肝素或低分子肝素是段不抬高急性冠狀動脈綜合征患者治療的基礎(chǔ)。與普通肝素比較，低分子肝素療效相當(dāng)，可以皮下注射、不需要監(jiān)測，更加方便。高危患者( 如血肌鈣蛋白升高 ) ，無論是否行治療，在阿司匹林和肝素的基礎(chǔ)上加用血小板糖蛋白b a 受體拮抗劑能夠明顯減低死亡和進展為段抬高心肌梗死的發(fā)生率。無論高危、低危，行介入治療還是非介入治療，加用氯吡格雷都能在阿司匹林加肝素( 低分子肝素 ) 已經(jīng)獲益的基礎(chǔ)上，進一步降低心血管事件。如果擬行冠狀動脈旁路手術(shù)，應(yīng)暫時不用氯吡格雷，并在預(yù)定手術(shù)時間前5 天開始停用阿司匹林。( 二)

10、二級預(yù)防如無禁忌，急性冠狀動脈綜合征后應(yīng)該無限期應(yīng)用阿司匹林，如果阿司匹林過敏或者不能耐受，可選用氯吡格雷替代。對于已行的患者宜加用氯吡格雷(詳見下節(jié) )?！镜目顾ㄖ委煛啃g(shù)中適當(dāng)使用抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜糖蛋白b a 受體拮抗劑 ( ba 拮抗劑 ) 及抗凝劑，如普通肝素 () 、低分子肝素 ( )或直接凝血酶抑制劑，能改善患者的早期臨床預(yù)后和預(yù)防介入治療部位的并發(fā)癥。而長期抗血小板治療，可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。術(shù)后，在長期口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者植入支架的種類來決定聯(lián)合氯吡格雷的療程：裸金屬支架術(shù)后，75d，至少 1 個月；由于藥物涂層支架可能發(fā)生晚期血栓形成，因

11、此患者至少服用612 個月，如無出血風(fēng)險可考慮延長治療。普通肝素是術(shù)中最常用的抗凝劑，肝素劑量為60100，聯(lián)合使用 b a 抑制劑時，肝素劑量為 5060。也可靜脈推注低分子肝素替代普通肝素，依諾肝素 O51。術(shù)后，無合并癥的成功術(shù)后不常規(guī)應(yīng)用靜脈肝素。但是患者，術(shù)后突然停用肝素可能會出現(xiàn)“反跳”危險，如果有殘余血栓或夾層時也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。目前段抬高的術(shù)后一般維持 48 小時，而非段抬高的術(shù)后臨床中多采用低分子肝素，一般 7天?！緞用}血栓形成的一級預(yù)防】正常健康成人血管事件發(fā)生率非常低，口服阿司匹林預(yù)防的血管事件有限，反而增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險。如果存在動脈粥樣血栓形成的危險因素，如患糖尿病，或

12、已經(jīng)存在心、腦或者外周血管疾病，則應(yīng)考慮口服阿司匹林預(yù)防。對于高血壓患者，如果年齡大于50 歲或者存在高脂血癥、糖尿病等，應(yīng)口服阿司匹林預(yù)防。阿司匹林一級預(yù)防的劑量每日75100 即可，主要副作用是胃腸道反應(yīng)和出血，尤其是消化道出血。目前尚沒有一種公認(rèn)的檢測血小板功能的方法可作為抗血小板效果的指標(biāo)。抗血小板藥物的抵抗可能存在，但不能因此而放棄抗血小板治療?！拘脑葱阅X栓塞的預(yù)防】導(dǎo)致腦栓塞的心源性血栓栓子主要來自左心房，最常見的原因是風(fēng)濕性心臟病二尖瓣病變及非瓣膜病伴心房顫動、人工瓣膜置換術(shù)后、二尖瓣脫垂、卵圓孔未閉等。也有來自左心室者，左室附壁血栓主要見于前壁大面積心肌梗死，尤其心功能較差者。

13、此外，心肌病尤其伴心功能不全和心房顫動患者，也常并發(fā)血栓栓塞。( 一) 瓣膜病在瓣膜病患者中，二尖瓣病變導(dǎo)致的血栓栓塞發(fā)病率高于主動脈瓣病變，狹窄高于關(guān)閉不全，有房顫者高于無房顫者，心功能差者高于心功能正常者。瓣膜病機械瓣置換的患者應(yīng)終身華法林抗凝，抗凝強度至少維持的目標(biāo)值在2 5(2 O3 O)。對于瓣膜病未換瓣者，持續(xù)房顫血栓栓塞的高危患者也應(yīng)持續(xù)抗凝治療。( 二) 非瓣膜病性心房顫動非瓣膜病性心房顫動和由此導(dǎo)致的腦卒中發(fā)生率隨年齡增大而增加，總體上腦卒中年發(fā)生率約為5。華法林可明顯降低腦卒中的風(fēng)險，華法林的抗凝強度應(yīng)維持在 2O3O(75 歲以上老年人可維持在162 5) 。如果患者沒有

14、抗凝治療的禁忌證，下列患者應(yīng)該選擇華法林：有短暫腦缺血發(fā)作 () 、周圍血管栓塞或腦卒中病史；具有一項以上下列中危因素：年齡大于 75 歲、高血壓、左室功能低下或心力衰竭、糖尿病。僅具有一項中危因素患者可以選擇阿司匹林或華法林。 其他低?；颊呖蓱?yīng)用阿司匹林 ( 每日 100300) 。 ( 三) 房顫電復(fù)律如房顫發(fā)作持續(xù)時間超過48 小時，患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險非常大。應(yīng)在復(fù)律 ( 電復(fù)律或者藥物復(fù)律 ) 前口服華法林 3 周，復(fù)律成功后再口服華法林4 周，維持于 2O3O。如房顫持續(xù)時間小于48 小時或需要緊急電復(fù)律的患者，在復(fù)律前應(yīng)使用肝素或者低分子肝素，復(fù)律成功后加用華法林。( 四) 華

15、法林的用藥、監(jiān)測和劑量調(diào)整口服華法林必須定期監(jiān)測。 華法林的初始劑量建議為 3d；大于 75 歲的老年人和出血危險的患者，應(yīng)從 2 開始，每天 1 次口服，目標(biāo)依病情而定，一般為 2O30。用藥前應(yīng)了解患者的年齡、身體狀況、患病史( 尤其是否有血液病和出血病史) 、治療和用藥史、生活習(xí)慣等。應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并評價患者的出血風(fēng)險，盡量避免與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。用藥前常規(guī)測定，第3 天再次測定，如果此時在15 以下，應(yīng)該增加 05 d；如果在 15 以上，可以暫時不增加劑量， 7 天后測定的結(jié)果；如果與基礎(chǔ)水平比較變化不大， 可以增加 1d。達到目標(biāo)值并穩(wěn)定后 ( 連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍 )，每 4周查 1次。如遇過高或過低，應(yīng)仔細(xì)尋找發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該系列回顧近期測定的 1 數(shù)值。如果以