藥物不良反應(yīng),1,Contents,藥物不良反應(yīng)的基本概念,藥物不良反應(yīng)的類型及原因,藥物不良反應(yīng)的識(shí)別與監(jiān)測(cè),藥物不良反應(yīng)的防治原則,2,第一節(jié)基本概念,藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR):合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。ADR質(zhì)量事故；ADR醫(yī)療事故；ADR醫(yī)療責(zé)任,3,第一節(jié)基本概念,ADR應(yīng)注意與以下情況相區(qū)別：藥物濫用(吸毒)超量誤用偽劣藥品差錯(cuò)、事故(未按規(guī)定方法用藥),4,第一節(jié)基本概念,藥源性疾病(druginduceddiseases):藥物引起的少數(shù)較嚴(yán)重且較難回復(fù)的不良反應(yīng)。藥物不良事件(adversedrugevent，ADE):藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。,5,不良事件、藥物不良事件與藥品不良反應(yīng)之間的關(guān)系,誤用、差錯(cuò)等,藥品不良反應(yīng),質(zhì)量問(wèn)題,不良事件,藥物不良事件,6,第一節(jié)基本概念,嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件(seriousadverseevent，SAE):凡在藥物治療期間出現(xiàn)下列情形之一的稱為SAE：引起死亡；立即威脅生命；導(dǎo)致持續(xù)的/明顯的殘疾或機(jī)能不全；致先天異?；蚍置淙毕荩灰饳C(jī)體損害而導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間。嚴(yán)重不良事件發(fā)生后24h內(nèi)向有關(guān)部門報(bào)告,7,第一節(jié)基本概念,新的藥品不良反應(yīng)：藥品說(shuō)明書中未載明的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：對(duì)上市藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。,8,第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件,1.“海豹肢畸形”：沙利度胺該藥在17個(gè)國(guó)家共引起海豹肢畸形兒一萬(wàn)多人。2.含汞藥物與肢端疼痛病：1939-1948年僅英國(guó)死于含汞藥物中毒的兒童585人。3.三苯乙醇與白內(nèi)障：幾十萬(wàn)服藥人中發(fā)生白內(nèi)障的約有1000多人。,9,海豹樣畸形,10,11,第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件,4.氨基比林與白細(xì)胞減少癥:1931-1934年僅美國(guó)死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。5.孕激素與女嬰外生殖器男性化：1939-1950在美國(guó)發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多人。6.己烯雌酚與少女陰道癌：1971-1972年，僅2年美國(guó)收集8-25歲的陰道癌患者91名，其中49名患者的母親在孕期肯定服用過(guò)己烯雌酚。,12,7.替馬沙星事件：截至1992年6月，F(xiàn)DA收到318例不良反應(yīng)病例，包括溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年進(jìn)入中國(guó)，2001年8月從全球市場(chǎng)撤出。全球共收到52例拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解致死的報(bào)告。,第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件,13,9.四咪唑致遲發(fā)性腦病，引起腦炎2萬(wàn)多例（1986年）。10.1990年我國(guó)有致聾兒童180余萬(wàn)人，其中藥物所致耳聾占60%，約100萬(wàn)人，并以每年24萬(wàn)人的速度遞增。11.龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齊二藥事件,第二節(jié)藥物不良反應(yīng)事件,14,蝮蛇抗栓酶致出血,15,環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過(guò)敏性紫癜,16,歷史事件的啟示,1.提高臨床前研究水平，完善相關(guān)資料2.加強(qiáng)藥品上市前的嚴(yán)格審查3.加強(qiáng)藥品上市后的再評(píng)價(jià),17,第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的類型與原因,18,一、藥物不良反應(yīng)的類型,根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)，通常將其分為A型藥物不良反應(yīng)和B型藥物不良反應(yīng)兩大類。A型藥物不良反應(yīng)(量變型異常)：藥理作用過(guò)強(qiáng)所致，與劑量有關(guān)?？深A(yù)測(cè)，發(fā)生率高，死亡率低。副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、不耐受性(首劑效應(yīng))和撤藥反應(yīng)等B型藥物不良反應(yīng)(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用及劑量無(wú)關(guān)，常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)，很難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高。變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突變等,19,二、藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,（一）A型藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因1.藥動(dòng)學(xué)改變藥物吸收：藥物及制劑，胃腸道功能，首關(guān)消除，藥-藥或藥-食相互作用藥物分布：血流量，藥物脂溶性，與血漿蛋白結(jié)合藥物代謝：代謝酶基因差異；酶誘導(dǎo)或酶抑制作用藥物排泄：腎小球?yàn)V過(guò)；競(jìng)爭(zhēng)性腎小管分泌2.藥效學(xué)改變靶器官敏感性：普萘洛爾,諾乙雄龍,20,（二）B型藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因,1、藥物異常性：藥物有效成分分解，添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑，以及化學(xué)合成中的雜質(zhì)。不當(dāng)?shù)慕o藥途徑如魚腥草素鈉2、病人異常性特異質(zhì)反應(yīng)：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥變態(tài)反應(yīng)：過(guò)敏體質(zhì),21,第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的識(shí)別與監(jiān)測(cè),22,一、藥物不良反應(yīng)的識(shí)別,藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系識(shí)別要點(diǎn)（評(píng)估原則）：藥物治療與不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時(shí)序性）符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,23,ADR識(shí)別要點(diǎn),4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)撤藥的過(guò)程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強(qiáng)度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)再次給患者用藥，以觀察可疑的ADR是否再現(xiàn)，從而驗(yàn)證藥物與不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。,倫理？安全？,24,ADR識(shí)別要點(diǎn),6.病人用藥史病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生,25,二、藥物與不良反應(yīng)間的相關(guān)性,我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個(gè)等級(jí)：肯定definite很可能probable可能possible可疑doutful不可能impossible,26,表6-1藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn),27,第四節(jié)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（Monitoring）,28,一、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的意義,1.防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；2.彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足,為上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù)；3.促進(jìn)臨床合理用藥；4.為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)；5.促進(jìn)新藥的研制開發(fā)。,29,新藥：上市五年以內(nèi)的藥品（包括進(jìn)口不足五年的藥品）老藥：即五年以上的藥品，報(bào)告新的、嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)。,二、ADR的報(bào)告范圍,30,三、ADR的報(bào)告時(shí)限,一般藥品不良反應(yīng)病例，逐級(jí)、定期報(bào)告，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)之日起3個(gè)月內(nèi)完成上報(bào)工作；新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)病例，應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報(bào)告；死亡病例立即報(bào)告。,藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表,31,四、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告管理的程序,本院范圍內(nèi)發(fā)生的ADR逐級(jí)、定期報(bào)告,醫(yī)護(hù)人員相互配合對(duì)患者用藥情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。有原始記錄。,32,第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則（preventionandcure）,33,一、ADR的預(yù)防原則,增強(qiáng)患者對(duì)ADR和藥源性疾病的防范意識(shí)，提高用藥的依從性。詳細(xì)了解患者病史、藥敏史和用藥史，對(duì)某藥有過(guò)敏史的患者應(yīng)終生禁用。嚴(yán)格掌握藥物的用法用量、適應(yīng)癥和禁忌癥，并實(shí)施個(gè)體化給藥。注意藥物相互作用，可用可不用的藥物盡量不用；必須聯(lián)用時(shí)，要兼顧療效與ADR的需求。用藥過(guò)程中要觀察患者的反應(yīng)，必要時(shí)進(jìn)行TDM。杜絕人為的失誤、差錯(cuò)發(fā)生。,34,有些ADR是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時(shí)注意以下幾點(diǎn)可預(yù)防或減少ADR：,預(yù)防措施,了解患者的過(guò)敏史或藥物不良反應(yīng)史這對(duì)有過(guò)敏傾向和特異質(zhì)的患者十分重要,老年人多病，肝腎功能減退，用藥品種也較多，應(yīng)提醒患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),35,小兒，尤其新生兒，對(duì)藥物的反應(yīng)不同于成人其劑量應(yīng)按體重或體表面積計(jì)算，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察。,孕婦用藥應(yīng)特別慎重，尤其是妊娠頭三個(gè)月應(yīng)盡力避免用任何藥物，若用藥不當(dāng)有可能致畸。由于一些藥物可經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)而引起不良反應(yīng)，故對(duì)哺乳婦女用藥應(yīng)慎重選擇。,肝病和腎病患者，除選用對(duì)肝腎功能無(wú)不良影響的藥物外，還應(yīng)適當(dāng)減少劑量。,36,用藥品種應(yīng)合理，應(yīng)避免不必要的聯(lián)合用藥，還應(yīng)了解患者自用藥品的情況，以免發(fā)生藥物不良相互作用。,應(yīng)用新藥時(shí)，必須掌握有關(guān)資料，慎重用藥，嚴(yán)密觀察。,用藥過(guò)程中，應(yīng)注意發(fā)現(xiàn)ADR的早期癥狀，以便及時(shí)停藥和處理，防止進(jìn)一步發(fā)展。,37,應(yīng)用對(duì)器官功能有損害的藥物時(shí)，須按規(guī)定檢查器官功能，如應(yīng)用利福平、異煙肼時(shí)檢查肝功能，應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時(shí)檢查聽力、腎功能，應(yīng)用氯霉素時(shí)檢查血象。,38,二、ADR的治療原則,1.停藥：停用可疑藥物甚至全部藥物。A型停藥或減量；B型停藥或換藥2.對(duì)較嚴(yán)重的ADR和藥源性疾病應(yīng)進(jìn)一步治療：（1）減少藥物吸收：皮下或皮內(nèi)注射-使用止血帶；口服洗胃、導(dǎo)瀉、吸附劑（2）加速藥物排泄：利尿；改變尿液pH；透析（3）使用特異性解毒