消化道出血藥物治療的療效評(píng)價(jià),.,消化道出血,上消化出血非靜脈曲張性出血食管靜脈曲張出血下消化道出血,藥物治療,抑酸藥生長(zhǎng)抑素及其類似物促凝血藥和抗纖溶藥局部止血藥血管加壓素及其同類物,抑酸藥物應(yīng)用,理論基礎(chǔ)酸性環(huán)境下血凝塊穩(wěn)定性下降血小板聚集最佳pH值6.0pH6.0血凝塊發(fā)生溶解,胃內(nèi)pH對(duì)止血過程的影響,止血過程為高度pH敏感性反應(yīng)酸性環(huán)境不利止血pH7.0止血反應(yīng)正常pH6.8以下止血反應(yīng)異常pH6.0以下血小板解聚CT延長(zhǎng)4倍以上pH5.4以下血小板聚集及凝血不能pH4.0以下纖維蛋白血栓溶解,不同pH下血小板的聚集率,(FromgreenFW,etal,1978),升高胃內(nèi)pH并維持6可抑制胃蛋白酶,pH1-4之間有兩個(gè)最適pH，可溶解纖維蛋白血栓pH=4時(shí)活性明顯降低pH6時(shí)活性完全喪失,0,20,40,60,80,100,胃蛋白酶最大活性%,1,2,3,4,胃液pH,使胃內(nèi)pH持續(xù)維持在6以上,部分恢復(fù)血小板聚集功能使凝血反應(yīng)得以進(jìn)行使胃蛋白酶失活，穩(wěn)定已形成的血栓持續(xù)阻止胃酸分泌，鞏固內(nèi)鏡治療療效,H2受體拮抗劑：尚無令人信服的數(shù)據(jù)支持H2受體拮抗劑的使用。這些藥物不能可靠和恒定地增加胃內(nèi)pH至6。,抑酸藥,PPI：PPI顯示對(duì)潰瘍出血患者有效益。最令人信服的研究是Lau及其同事進(jìn)行的大規(guī)模研究，顯示奧美拉唑組的再出血率、輸血要求以及住院天數(shù)均減少，具有死亡率小的趨勢(shì)。潰瘍大出血內(nèi)鏡治療成功后建議大劑量奧美拉唑治療。,抑酸藥,生長(zhǎng)抑素：大劑量靜脈內(nèi)生長(zhǎng)抑素可抑制酸分泌、減少內(nèi)臟血流，理論上是吸引人的止血藥物。薈萃分析顯示治療有利，但是多數(shù)研究的質(zhì)量較差。目前尚無足夠的數(shù)據(jù)建議常規(guī)使用這些藥物。,抗纖溶藥物：薈萃分析顯示止血環(huán)酸不能降低再出血率，但可以減少手術(shù)趨勢(shì)，降低死亡趨勢(shì)。在建議止血環(huán)酸作為常規(guī)治療前還需要作進(jìn)一步研究。,藥物療效評(píng)價(jià),.,藥物治療,局部止血藥,全身止血藥,生長(zhǎng)抑素,血管加壓素及其同類物,去甲腎上腺素,孟氏液,硫糖鋁,凝血酶,促凝血藥和抗纖溶藥,抑酸藥物,氨甲環(huán)酸,巴曲酶（立止血）,止血芳酸,止血敏,H2受體拮抗劑,質(zhì)子泵抑制劑,奧美拉唑,潘托拉唑,生長(zhǎng)抑素(14肽),奧曲肽,垂體后葉素,特利加壓素,局部止血藥,去甲腎上腺素去甲腎上腺素用于胃內(nèi)或腹腔內(nèi)，經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收，能使門脈系統(tǒng)收縮，減少血流，達(dá)到減少出血或止血作用。去甲腎上腺素還可使局部胃粘膜血流減少，胃酸分泌減少。由于使用后胃腸道缺血可能引起黏膜壞死，因此，對(duì)腹腔有粘連者、高血壓、年老有動(dòng)脈硬化之患者不宜應(yīng)用。去甲腎上腺素治療只能作為不能手術(shù)或無手術(shù)指征病例的一種治療措施，或作為緊急過渡性措施，把急診手術(shù)轉(zhuǎn)為擇期手術(shù)。,孟氏液為一種堿式硫酸鐵溶液，它具有強(qiáng)力的收斂作用，在出血?jiǎng)?chuàng)面上能形成一成黑色的牢固附著的收斂膜，使血液凝固，從而達(dá)到止血目的。孟氏液的副作用主要是惡心、嘔吐及痙攣性腹痛，濃度越大，副作用也越明顯，故臨床上已很少應(yīng)用。,局部止血藥,凝血酶作用于凝血的第三階段,使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白而起到局部止血作用。用藥需同時(shí)應(yīng)給予H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑等抑酸劑,因?yàn)榈蚿H環(huán)境可使凝血酶失活而影響療效。,局部止血藥,硫糖鋁：它能與潰瘍面上的滲出蛋白結(jié)合，形成一簿膜覆蓋在潰瘍面上，阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸的滲透、侵蝕，從而有利于黏膜再生和潰瘍愈合。同時(shí)，其還有輕度中和胃酸的作用，適用于應(yīng)急性潰瘍及胃粘膜出血?？诜蚪?jīng)胃管給予胃酸中和劑并不抑制胃酸分泌，止血效果不理想，在胃內(nèi)有積血的情況下氫氧化鋁還可形成凝塊不宜使用。,局部止血藥,全身止血藥,促凝血藥和抗纖溶藥：臨床上常用的安絡(luò)血、維生素K、氨基己酸等藥對(duì)潰瘍出血的確切療效均未得到肯定，且有相對(duì)較高的并發(fā)癥，如血栓性靜脈炎等。故對(duì)一般出血的病例，無須使用上述止血?jiǎng)?，除非合并梗阻性黃疸、肝病、出血性疾病、DIC、凝血機(jī)制障礙等疾病。,氨甲環(huán)酸：是一種纖維蛋白溶解酶原抑制劑。可抑制纖維蛋白溶解，也可抑制胃蛋白酶的纖維素溶解作用，因此被用于治療上消化道出血。,促凝血藥和抗纖溶藥,1267例（6組）隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照薈萃分析表明氨甲環(huán)酸可使再出血率下降20%-30%，手術(shù)治療率下降30%-40%，死亡率減少40%。但因其引起腦梗死、心肌梗死、肺梗死、深靜脈血栓和淺表性血栓靜脈炎等幾率較安慰劑高，且療效不顯著，限制了其臨床應(yīng)用。,巴曲酶（立止血）可直接作于內(nèi)外援凝血系統(tǒng)，在出血部位產(chǎn)生止血作用，而在血管內(nèi)只有一定程度的去纖維蛋白原作用，但不會(huì)引起血栓及彌散性血管內(nèi)凝血。采用小劑量立止血治療時(shí)，可發(fā)揮凝血活酶樣作用，且能增加出血部位血小板的黏附力和凝聚力，具有促進(jìn)凝血和止血作用。在酸性環(huán)境中不利于血小板的聚集，從而影響血凝塊的形成而阻礙正常的止血作用，與抑制胃酸分泌的藥物同時(shí)應(yīng)用具有協(xié)同止血作用。,促凝血藥和抗纖溶藥,止血芳酸：適用于纖維蛋白溶解過程亢進(jìn)所致出血。對(duì)一般慢性滲血效果較顯著，但對(duì)癌癥出血以及創(chuàng)傷出血無止血作用。1.用量過大可能促進(jìn)血栓形成。對(duì)有血栓形成傾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。2.腎功能不全者慎用。,促凝血藥和抗纖溶藥,止血敏：適用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血過多，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如腦出血、胃腸道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙齦出血、鼻衄等?？膳c其他止血藥如氨甲苯酸，維生素并用。毒性低，但有報(bào)道靜注時(shí)可發(fā)生休克。,促凝血藥和抗纖溶藥,H2受體拮抗劑：包括西咪替丁(甲氰咪呱)、雷尼替丁及法莫替丁等。適用于低危、經(jīng)濟(jì)困難者。,全身止血藥：抑酸藥物,雷尼替丁治療pH6的時(shí)間,NetzerP,GaiaC,SandozM,etal.AmJGastroenterol.1999;94(2):351-7.,胃內(nèi)pH6時(shí)間百分比,雷尼替丁50mg+0.25mg/Kg/h靜脈滴注,治療后第1個(gè)12小時(shí)內(nèi),雷尼替丁治療pH6的時(shí)間,治療后第2個(gè)12小時(shí)內(nèi),LauJY,SungJJ,LeeKK,etal.NEngJMed.2000;343(5):310-6.,胃內(nèi)pH6時(shí)間百分比,質(zhì)子泵抑制劑：為迄今最強(qiáng)的胃酸分泌抑制劑，可顯著提高胃內(nèi)pH，連續(xù)用藥可將胃腔內(nèi)pH提高到6以上，維持20h以上，使胃內(nèi)酸度近于中性，作用持久，止血作用明確，優(yōu)于H2受體拮抗劑，潰瘍?cè)俪鲅拭黠@低于用H2受體拮抗劑。質(zhì)子泵抑制劑的止血率可達(dá)84%。,質(zhì)子泵抑制劑,質(zhì)子泵抑制劑,奧美拉唑潘托拉唑,奧美拉唑80mg靜脈推注后,8mg/h靜脈輸注，pH6時(shí)間：20hr(其中第一個(gè)12hrpH6時(shí)間百分比60-80%，第二個(gè)12hrpH6時(shí)間百分比100%)。,質(zhì)子泵抑制劑,奧美拉唑治療pH6的時(shí)間,NetzerP,GaiaC,SandozM,etal.AmJGastroenterol.1999;94(2):351-7.,胃內(nèi)pH6時(shí)間百分比,洛賽克80mg+40mg/6h靜脈推注,治療后第1個(gè)12小時(shí),奧美拉唑治療pH6的時(shí)間,治療后第2個(gè)12小時(shí)，胃內(nèi)pH6的時(shí)間百分比高達(dá)99.9%,LauJY,SungJJ,LeeKK,etal.NEngJMed.2000;343(5):310-6.,胃內(nèi)pH6時(shí)間百分比,洛賽克80mg8mg/h可以升高并維持24h胃內(nèi)pH6的時(shí)間達(dá)到20h左右,LaterrePF,HorsmansY.Critcaremed2001;29(10):1931-1935,洛賽克比國(guó)產(chǎn)仿制品能更好的控制胃內(nèi)pH值7,夏志偉,周麗雅,林三仁,等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2002;18(5):33-5.,洛賽克40mg,國(guó)產(chǎn)仿制品40mg,8,7,6,5,4,3,0,2,4,6,8,12,給藥后時(shí)間(h),胃內(nèi)平均pH值,P6時(shí)間20hr。15-30分鐘起效，60分鐘抑制86%胃酸分泌。,質(zhì)子泵抑制劑,生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽,14肽：思他寧、注射用生長(zhǎng)抑素8肽：善寧、培新、益普擰,生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽,適應(yīng)癥：食管靜脈曲張破裂出血下消化道出血消化性潰瘍出血、急性糜爛性和出血性胃炎所致嚴(yán)重出血。,生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽,食管胃底靜脈曲張出血診治建議（草案）海南.三亞,生長(zhǎng)抑素250g靜推，后以250g/h靜脈維持35天，如仍有出血，可增加劑量至500g/h維持善寧50g靜注，后以2550g/h靜脈維持；持續(xù)35天,生長(zhǎng)抑素,藥物作用：持續(xù)靜點(diǎn)可使內(nèi)臟血流減少30%靜脈推注1mcg/kg可使門脈壓力降低28%，維持30秒；靜脈推注1mcg/kg可使奇靜脈血流減少43%；靜脈滴注7.5mcg/分可使奇靜脈血流減少21%,生長(zhǎng)抑素的降壓效果,前臂靜脈內(nèi)推注250mcg生長(zhǎng)抑素后食管曲張靜脈壓力立即下降，3分鐘時(shí)達(dá)到高峰，壓力降至給藥前的50%；之后維持在這一水平。同樣條件給予奧曲肽壓力下降約30%。,吳云林，中華消化內(nèi)鏡雜志2000；4：208-210,Clements等報(bào)道生長(zhǎng)抑素治療后食管曲張靜脈的壓力下降15%-71%；Gross等所作的薈萃分析血管活性藥物（生長(zhǎng)抑素、奧曲肽）止血率：75.9%；95%CI68.1%82.6%我國(guó)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)奧曲肽（善寧）治療食管胃靜脈曲張出血的文獻(xiàn)，共有216篇論著，平均止血率為74%，無明顯的副反應(yīng)（19942003）,療效,生長(zhǎng)抑素治療食管靜脈曲張破裂出血,-上海中山易于劉厚鈺等,上海市5年回顧分析,生長(zhǎng)抑素治療食管靜脈曲張破裂出血,北京市5家三級(jí)甲等醫(yī)院回顧分析,-解放軍總醫(yī)院程留芳等,生長(zhǎng)抑素與硬化劑的療效對(duì)照,結(jié)論：與硬化劑有相同的效果-沒有顯著差異,摘自：RamonsPlanas，Hepatology1994；20：370-75,生長(zhǎng)抑素與三腔兩囊管的療效對(duì)照,結(jié)論：三腔兩囊管有相同的效果；沒有三腔兩囊管嚴(yán)重的并發(fā)癥,摘自：Avgerinos等,ALAI.SHARARAetal.NEnglJMed,2001；345：669-681,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：食管、胃底靜脈曲張治療指南,美國(guó)肝病協(xié)會(huì)“門脈高壓與靜脈出血”專題會(huì)議的結(jié)論：藥物治療是控制急性靜脈曲張破裂出血的首選方法藥物可以作為硬化劑和套扎治療前的治療方法,生長(zhǎng)抑素及其類似物為目前治療EVB的一線藥物,藥物治療,藥物治療,加壓素直接作用在動(dòng)脈平滑肌引起血管收縮，直接收縮內(nèi)臟血管床的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌，使內(nèi)臟循環(huán)血量減少60%。加壓素對(duì)脾動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈有顯著的收縮作用，使腸系膜上動(dòng)脈和脾動(dòng)脈血流減少，降低內(nèi)臟靜脈和門脈血流，使門脈壓力降低。此外，加壓素還可降低肝動(dòng)脈阻力，增加肝血流，關(guān)閉胃腸粘膜下動(dòng)-靜脈分流，因此，也可使門脈壓力降低。,血管加壓素及其同類物,值得提出的是門靜脈血流減少，但可能無相應(yīng)的門脈壓力降低，尤其在肝硬化病人，肝動(dòng)脈和門靜脈之間的吻合增加，所以肝動(dòng)脈很可能不受加壓素的影響。,血管加壓素及其同類物,注意,加壓素主要用于食管靜脈曲張破裂出血的治療，價(jià)格低廉。由于血管加壓素對(duì)心臟血管副作用大，如絞痛、冠脈收縮以及血纖溶性增加，故主張與硝酸甘油并用。其同類物三甘氨酸賴氨酸加壓素（特利加壓素），幾乎無心腦血管副反應(yīng)，半衰期長(zhǎng)，止血率高。,血管加壓素及其同類物,特利加壓素：與血管加壓素相比，它作用持久，不引起危險(xiǎn)性并發(fā)癥，包括促纖維蛋白溶解以及心血管系統(tǒng)方面的嚴(yán)重并發(fā)癥。但價(jià)格昂貴。可降低血漿腎素濃度，從而減少血管緊張素II產(chǎn)生，減輕腎血管收縮，增加肝腎綜合征患者的腎血流量，顯著增加患者的腎小球?yàn)V過率，改善腎功能。,血管加壓素及其同類物,第二屆“國(guó)際門脈高壓研討會(huì)”結(jié)論,急性靜脈曲張破裂出血的治療：甘氨酰賴氨酸加壓素顯示可以改善患者的生存率，是有效的藥物生長(zhǎng)抑素與經(jīng)典的其他治療方法同樣有效支持加壓素與硝酸甘油聯(lián)合使用于臨床,-ProceedingsoftheSecondBavenoInternationalConsensusWorkshoponDefinitions,MethodologyandTherapeuticStrategiesofPortalHyper-tensionp98-99Apr.