兒童病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制及診斷新進(jìn)展概念

病毒性心肌炎（viralmyocarditis）是由于病毒侵犯心肌所致。以心肌炎性病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，有的可伴有心包或心內(nèi)膜炎性改變。本病的臨床表現(xiàn)輕重不一，預(yù)后大多良好，但少數(shù)可發(fā)生心力衰竭，心源性休克，甚至猝死。近年來(lái),VMC發(fā)病率在兒童和青少年中逐年上升。腸道病毒和腺病毒柯薩奇病毒

B組（

coxsackievirusB）發(fā)病機(jī)制病毒的感染和復(fù)制直接導(dǎo)致的心肌損傷免疫反應(yīng)

NO的作用能量代謝機(jī)制

病毒的感染和復(fù)制直接導(dǎo)致的心肌損傷病毒與心肌細(xì)胞表面受體結(jié)合引發(fā)炎癥反應(yīng)抑制心肌細(xì)胞核酸及蛋白質(zhì)合成病毒在細(xì)胞內(nèi)大量增殖后直接裂解心肌細(xì)胞病毒的感染和復(fù)制直接導(dǎo)致的心肌損傷衰變促進(jìn)因子（decayacceleratedfactor，DAF）是靶細(xì)胞膜上具有黏附功能的分子，DAF作為CAR的復(fù)合受體，大大增加CVB感染效率，但DAF單獨(dú)不能導(dǎo)致CVB感染CAR基因的多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)CAR基因啟動(dòng)子區(qū)域－968位點(diǎn)存在G／A置換現(xiàn)象yinqil心肌對(duì)CVB易感性de不同

維生素

D受體基因

BsmI位點(diǎn)多態(tài)性可能是小兒VMC的易感基因免疫學(xué)機(jī)制細(xì)胞及體液免疫

自然殺傷細(xì)胞（NK）活性降低T淋巴細(xì)胞的溶細(xì)胞作用Th1／Th2平衡失調(diào)。相關(guān)細(xì)胞因子參與的免疫反應(yīng)如INF-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-4、IL-18、TGF-β1、NF-κB、NGF、MIF、IGF-1等。自身免疫抗心肌肌球蛋白抗體

(anticardiacmyosinantibody，AcMA)抗線粒體抗體(anti-mitochondrialantibody，

AMA)抗特異型抗體(anti-Idiotype)抗

ADP/ATP載體抗體(antibodiestotheADP/ATPcarrier)NO的作用一氧化氮合酶活性的增高，心肌細(xì)胞及血漿

NO的增加，對(duì)心肌具有負(fù)性肌力作用，通過(guò)刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶而增加環(huán)化鳥嘌呤核苷酸，對(duì)線粒體呼吸作用中的

Fe-S-containingenzymes有抑制作用NO也能通過(guò)

S亞硝基化半胱氨酸活化位點(diǎn)抑制

CVB2水解酶

A引起的肌萎縮蛋白的水解，從而對(duì)心肌炎發(fā)展為擴(kuò)張性心肌病有一定的抑制作用NO在炎癥反應(yīng)中起到重要作用能量代謝機(jī)制當(dāng)機(jī)體感染病毒或細(xì)菌時(shí),中性粒細(xì)胞在吞噬微生物時(shí)耗量增加,產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基。心肌缺血、缺氧時(shí),能量代謝障礙,腺苷三磷酸降解為次黃嘌呤,并在組織中堆積,產(chǎn)生氧自由基。另外,免疫反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的抗體復(fù)合物、補(bǔ)體等可促進(jìn)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離自由基

因此可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧增多,引起心肌細(xì)胞核酸斷裂、多糖聚解、不飽和脂肪酸過(guò)氧化而損傷心肌。輔助檢查ECG改變ECG檢查是篩查、協(xié)助診斷VMC的重要依據(jù)之一。ECG的改變主要表現(xiàn)為ST-T改變,Q-T間期延長(zhǎng),各種心律失常,其中竇性心動(dòng)過(guò)速、期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯及束支傳導(dǎo)阻滯多見,且以上改變常2種以上同時(shí)存在

嚴(yán)重時(shí)心肌細(xì)胞變性壞死,可出現(xiàn)梗死樣ECG改變,心力衰竭時(shí)還可出現(xiàn)心室肥大樣ECG改變。常規(guī)

12導(dǎo)聯(lián)

ECG患者是在靜態(tài)下接受測(cè)試,干擾小,所以波形穩(wěn)定、清晰,不僅能確定心臟電活動(dòng)是否異常,而且能判斷發(fā)病部位。常規(guī)ECG記錄時(shí)間偏短,所獲得的信息僅能顯示當(dāng)時(shí)狀態(tài)下安靜時(shí)的心變化,對(duì)一些發(fā)作時(shí)間短暫的癥狀,有時(shí)是嚴(yán)重的心律失?；騍T-T改變不能顯示,對(duì)受檢者在身體處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下出現(xiàn)的ECG變化無(wú)法記錄,故易造成漏診。此外,ECG敏感性為47%左右,其特異性仍不清楚。24h動(dòng)態(tài)心電圖(DCG)DCG一次檢測(cè)能獲得10萬(wàn)~14萬(wàn)個(gè)以上的心動(dòng)周期信息,彌補(bǔ)了常規(guī)ECG的不足,可明顯提高心律失常的檢出率;檢出一過(guò)性或潛在性威脅生命的嚴(yán)重心律失常;對(duì)心律失常可進(jìn)行定性和定量分析;確定心律失常的起止時(shí)間及與日?；畎Y狀之間的關(guān)系,還可了解不同心臟病心律失常發(fā)作的不同特點(diǎn)DCG還可監(jiān)測(cè)到常規(guī)ECG很難檢查出的短陣室性心動(dòng)過(guò)速、短陣房性心動(dòng)過(guò)速、病態(tài)竇房結(jié)綜合征；對(duì)疑似VMC患者常規(guī)行DCG檢測(cè),可提高間歇性心律失常和一過(guò)性心肌缺血的檢出率,有助于確診；DCG檢查對(duì)VMC的檢出率為82.4%,較常規(guī)ECG的47.1%明顯增高。高頻心電圖高頻心電圖是在常規(guī)ECG基礎(chǔ)上,應(yīng)用高頻范圍(0.05~1000.00Hz)、高掃描速度和高增益放大記錄描記的ECG,可觀察到常規(guī)ECG上觀察不到的細(xì)小的心電變化。心肌炎時(shí)心肌細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)變性、壞死、纖維組織增生,導(dǎo)致心電的產(chǎn)生及傳導(dǎo)障礙,在高頻心電圖上表現(xiàn)為高頻切跡、扭挫等高頻成分增多。而一些較輕的心肌炎,常規(guī)ECG無(wú)異常,但經(jīng)將高頻信號(hào)增益放大后則表現(xiàn)出異常高頻心電圖對(duì)心肌炎心肌損害較敏感,可提高VMC的檢出率。但由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心肌病等諸多心血管病也可引起高頻心電圖異常,其檢測(cè)缺乏特異性２００８年２月至２０１１年９月收治的１５０例病毒性心肌炎兒童患者的心電圖現(xiàn)報(bào)告如下１５０例病毒性心肌炎患兒的心電圖結(jié)果顯示大致正常３５例占２３．３％心律失常１１５例占７６．７％其中竇性心動(dòng)過(guò)速８９例占５９．３％竇性心動(dòng)過(guò)緩３例占２．０％室性心動(dòng)過(guò)速４例占２．７％各類期前收縮５５例其中室性期前收縮３７例占２４．７％室上性期前收縮１８例占１２．０％房室傳導(dǎo)阻滯共７例占４．７％其中度房室傳導(dǎo)阻滯４例占２．７％度房室性傳導(dǎo)阻滯２例占１．３％度房室傳導(dǎo)阻滯１例占０．７％ＳＴ段及Ｔ波發(fā)生改變２７例占１８．０％其中ＳＴ段下移８例ＳＴ段抬高２例Ｔ波低平７例平坦４例正負(fù)雙相３例倒置３例ＱＲＳ波低電壓４例占２．７％異常Ｑ波１１例占７．３％ＱＴ間期延長(zhǎng)６例占４%兒童病毒性心肌炎是因病毒感染所導(dǎo)致的心肌急性或者慢性炎癥臨床癥狀嚴(yán)重程度不同是由于患兒感染病毒的毒力數(shù)量種類以及自身的免疫力不同所導(dǎo)致病變部位一般位于心肌個(gè)別嚴(yán)重患兒病變能夠涉及到心內(nèi)膜以及心包還能夠入侵到傳導(dǎo)系統(tǒng)臨床癥狀表現(xiàn)為心律失常以及心功能不全一般情況下大部分病毒性心肌炎的患者會(huì)有心電圖的改變但是也有一些患者出現(xiàn)了典型的臨床表現(xiàn)而心電圖卻沒有明顯改變的情況研究發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎患兒的心電圖表現(xiàn)和成年病毒性心肌炎患者的心電圖表現(xiàn)并不類似具有明顯的異常其心律失常發(fā)生比重最高其中表現(xiàn)最多的為竇性心動(dòng)過(guò)速占５９．３％其次為室性期前收縮占２４．７％也有少數(shù)患兒出現(xiàn)了嚴(yán)重心律失常心源性休克以及心力衰竭的情況同時(shí)有極少數(shù)病例出現(xiàn)病情反復(fù)遷延不愈的情況從而導(dǎo)致心肌永久性損傷以及心臟肥大

影像學(xué)檢查

彩色超聲心動(dòng)圖锝-甲氧基異丁基異腈

(Tc-MIBI)心肌灌注斷層顯像心血管磁共振(CMR)顯像VMC患者的超聲心動(dòng)圖改變多樣,主要改變?yōu)榉渴仪辉龃?約占心肌炎患者的30%以上,在急性期、遷延期、慢性期均可出現(xiàn),以急性期更明顯,可見單個(gè)或多個(gè)腔室擴(kuò)大。此外,還可表現(xiàn)出心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、搏動(dòng)減弱,左心室收縮功能異常,室壁運(yùn)動(dòng)彌散性降低,左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯減低為10%~30%,左心室舒張功能異常,心肌回聲改變,二尖瓣口、三尖瓣口反流陽(yáng)性等。然而,許多VMC患者并未表現(xiàn)出左心室功能異常,限制了其在VMC診斷中的應(yīng)用。99Tcm-MIBI斷層顯像反映心肌的血液供應(yīng)和心肌細(xì)胞的活力,與VMC發(fā)病過(guò)程中存在的微血管損傷、冠狀動(dòng)脈微小血管痙攣及受損心肌線粒體能量狀態(tài)有關(guān)。VMC發(fā)生時(shí)心肌細(xì)胞變性、壞死,間質(zhì)滲出水腫,病灶處心肌血供減少,病變心肌攝取核素的能力降低,從而使病變表現(xiàn)為單灶或多灶的放射性稀疏或缺損。該方法在VMC病灶定位診斷方面具有較高的可靠性,且可清晰、直觀地顯示心肌的血流灌注情況及心肌受損部位和程度,可作為VMC的重要輔助檢查手段。99Tcm-MIBI心肌灌注顯像只顯示左心室壁,因而只能提供左心室心肌血供及心肌細(xì)胞活力信息,即只能顯示出左心室心肌炎癥病變,而VMC炎癥病變部位可能位于右心室或心房,行心肌灌注顯像可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果的產(chǎn)生,所以有一定的不足之處[10]。MR顯像作為診斷過(guò)程中最重要的影像工具而出現(xiàn),尤其是釓延遲增強(qiáng)(LE)和T2加權(quán)像序列,可以鑒別缺血性和非缺血性心肌病。缺血性心肌病組與非缺血性擴(kuò)張型心肌病(DCM)組比較,前者表現(xiàn)為心內(nèi)膜下或透壁性增強(qiáng)。此外,LE增加提示心肌損傷,T2加權(quán)像標(biāo)志間質(zhì)水腫,是炎性反應(yīng)的主要部分。對(duì)描述心肌和骨骼肌信號(hào)增強(qiáng)的T2圖像的視覺評(píng)價(jià)可評(píng)估整體水腫程度,并能高度準(zhǔn)確地鑒別心肌炎,其敏感度為100%,特異度為90%。所以,聯(lián)合使用CMR技術(shù)中T2加權(quán)像和釓早期及延遲增強(qiáng),可提供高度的診斷準(zhǔn)確性,成為疑診心肌炎患者的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查[12]。輔助檢查4血液檢測(cè)4.1心肌酶譜檢測(cè)4.2肌鈣蛋白

(Tn)4.3抗心肌抗體

(AHA)4.5細(xì)胞因子心肌酶譜是與心肌損傷相關(guān)的一組指標(biāo)

包括CK及CK-MB、LDH、AST等。VMC急性期AST升高,1~2周升高,2~4周明顯,持續(xù)4~8周。LDH在心肌炎發(fā)病15d內(nèi)升高,后逐漸恢復(fù)正常。CK及CK-MB在心肌炎發(fā)病1~2周活性升高,3~5周逐漸下降。其中以CK、CK-MB敏感性和特異性最高但如果VMC病變?yōu)榫衷钚?心肌壞死量小,則心肌酶譜變化較輕或不發(fā)生改變,而且心肌酶譜的變化缺乏足夠的靈敏度和特異性,易造成漏診或誤診.

VMC是由于病毒直接侵襲心肌或通過(guò)免疫反應(yīng)造成心肌損傷,使心肌細(xì)胞釋放Tn入血。Tn復(fù)合物有3種亞基,即TnT、TnI和TnC,其分子質(zhì)量均較小,當(dāng)心肌受損傷時(shí),更易從心肌細(xì)胞釋放[14]。其中心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是診斷心肌損傷具有一定敏感性、特異性的標(biāo)志物。在心肌受損1h血中cTnI水平即可升高,持續(xù)時(shí)間為5~7d,其水平與心肌受損面積成正比。cTnI升高主要見于急性VMC和VMC的早期。AHA是心肌受累的標(biāo)志,在VMC、DCM等心血管病中發(fā)病機(jī)制和臨床意義已為人們關(guān)注。AHA是心臟疾患時(shí)產(chǎn)生的自身抗體,是免疫功能介導(dǎo)、參與的病理過(guò)程。研究表明,病毒感染與自身免疫異常有密切的關(guān)系。VMC和DCM患者血清可檢出AHA,其陽(yáng)性率為50%~70%,且顯著高于其他心臟疾患。因此,對(duì)VMC和DCM的臨床診斷、治療和預(yù)后判斷有一定價(jià)值。柯薩奇B組病毒特異性IgM抗體在病程1~3d即可出現(xiàn),2~3周達(dá)高峰,以后逐漸下降,可作為VMC早期診斷的依據(jù)。在VMC的發(fā)病過(guò)程中有多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌,形成一個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),參與VMC的免疫和炎性反應(yīng),介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)和心肌細(xì)胞的凋亡,直接或間接損傷心