轉移性腎癌治療現(xiàn)狀與進展腎細胞癌:流行病學腎細胞癌（Renalcellcarcinoma，RCC）是腎臟最常見的腫瘤在全球RCC占所有腫瘤的2%～3%1全球每年RCC的發(fā)生率:~208,0002,325%～30%的患者在得到確診時腫瘤已轉移4約30%的患者在局部腫瘤切除后復發(fā)5腫瘤轉移的患者5年存活率<11%51LjungbergB,etal.EurUrol2007;51:1502–15102ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–1083VogelzangNJ,StadlerWM.Lancet1998;352:1691–16964GodleyP,TaylorM.CurrOpinOncol2001;13:199–2035ZismanA,etal.JClinOncol2002;20:4559–45661988年~2002年中國腎癌流行趨勢（1/10萬）進展期RCC:預后進展期RCC的預后較差出現(xiàn)轉移后,其中位生存只有10-13個月轉移性RCC的5年生存率只有9.5%SEERCancerStatisticsReview1975–2003Relativekidneycancersurvival,1996–20021008060402005-yearoverallsurvival(%)AllstagesLocalisedRegionalDistant25–30%M1

atdiagnosis肺75%軟組織36%骨20%肝18%皮下8%中樞神經(jīng)系統(tǒng)8%

腎癌常見的轉移部位透明細胞癌75-85%易染細胞癌(乳頭狀細胞癌)15%嫌色細胞癌5%腎嗜酸性細胞瘤2-4%集合管癌1%未分類腎細胞癌2-3%腎癌的病理分型(1997)2004年WHO腎細胞癌病理分類腎透明細胞癌多房囊性腎細胞癌乳頭狀腎細胞癌Xp11易位性腎癌腎嫌色細胞癌神經(jīng)母細胞瘤相關性腎細胞癌Bellini集合管癌腎髓樣癌未分類腎細胞癌粘液性管狀及梭形細胞癌年齡Motzer評分LDHHgbCa++腎切除術史ECOG評分腫瘤細胞的核分級Ⅰ-Ⅳ級病理組織學MotzerRJ,etalJClinOncol1999;17:2530–2540mRCC:預后因子1.00.80.60.40.20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17YearsfollowingsystemictherapyProportionsurvivingAll(670patients,57alive)Mediansurvival:10months

CI:(9,11)MSKCCriskfactormodel225325患者比例(%)≥31–20不利預后因子數(shù)量較差中度較好MSKCC

危險因子41020中位OS(月)mRCC對傳統(tǒng)化療并不敏感總反應率只有6%綜合所有報道,中位生存期只有6個月隨機臨床試驗沒能證明其對患者總生存有益單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是:

5-尿嘧啶(5-FU)卡培他濱長春堿吉西他濱MotzerRJ,RussoP.JUrol2000;163:408–17吉西他濱+5-FU153例轉移性RCC患者用吉西他濱/5-FU

方案化療5個中心

I/II期臨床試驗生存狀況55%的患者之前用過免疫治療74%的患者之前經(jīng)腎切除術中位生存期:12.5月

(95%CI:10.7–15.2)吉西他濱-希羅達(CALGB):ORR15%,mTTP5.1monthsStadlerW,etal.JUrol2003;170:1141StadlerASCO2004CI=可信區(qū)間;

MTTP=中位進展時間免疫治療對RCC療效IFN

只能夠達到15%的客觀反應率1,2反應很少有完全緩解或長期持續(xù)的IL-2

也只能在IV期患者中達到15%客觀反應率3只有5%完全緩解(持續(xù)時間80+月)1.KrownSE.

Cancer1987;59:647–51

2.MussHB.SeminOncol1988;15:30–4

3.RosenbergSA,etal.JAMA1994;271:907–13IL-2單藥治療的證據(jù)Rosenberg,etal1998高劑量(HD)IL-2(n=227): CR+PR–19%Yang,etal2003HDIL-2(n=74): CR+PR–21%低劑量(LD)IL-2(n=71): CR+PR–13%皮下注射(s.c.)IL-2(n=72): CR+PR–10%但無總生存(OS)的獲益RosenbergS,etal.AnnSurgery1998;228:307–19

YangJ,etal.JClinOncol2003;21:3127–32高劑量IL-2治療轉移性腎癌的Ⅲ期臨床研究盛錫楠，李俊嶺，郭軍等.中華腫瘤雜志2008;Feb,30

入組條件晚期的,不能切除的,復發(fā)的,或轉移性腎癌≥15歲透明細胞病理類型有RECIST可測量病灶無系統(tǒng)治療史ECOGPS0–1無腦轉移心肺肝腎功能基本正常

Proleukin9MIUQ12hd1-5/W

研究終點應答率TTPPFSOS安全性多中心、前瞻性單組開放臨床試驗，2004.7-2006.6兩家腫瘤醫(yī)院共入組41例高劑量IL-2中國患者反應率63.9%

臨床獲益率盛錫楠，李俊嶺，郭軍等.中華腫瘤雜志2008;Feb,30

36例可評價患者不同療效的生存曲線盛錫楠，李俊嶺，郭軍等.中華腫瘤雜志2008;Feb,30

是否我們還應當繼續(xù)使用細胞因子治療?傳統(tǒng)的細胞因子治療作用有限

中度或較差預后的患者往往治療失敗即使是聯(lián)合治療反應率仍很低只有少數(shù)患者獲得完全的持續(xù)的緩解

那么,這少數(shù)患者是那部分人群?我們?nèi)绾晤A期是那些人獲益?是否所有的患者中,靶向治療都將取代細胞因子治療?鑒別對HDIL-2敏感的患者

危險分組

范圍無反應者(n=39)有反應者(n=27)較好較好的高危因子和病理亞型以及較高CAIX18(46%)26(96%)較差較差的高危因子和病理亞型以及較低CAIX21(54%)1(4%)UptonMP,etal.JImmunother2005;28:488–95我們應該如何選擇那些對HD

IL-2有可能反應的患者?1T-細胞受體zeta

鏈的表達表達低:正常水平(反應率:0vs19%)2病理學特征透明細胞vs非透明細胞(反應率:21vs6%)3透明細胞中泡樣征>50%vs其它(反應率:25vs0%)3CAIX表達>85vs≤85%(反應率:27vs14%)4免疫學特征高中性粒細胞,瘤體內(nèi)浸潤的高中性粒和低CD57+NK細胞1.AtkinsM,etal.ClinCancerRes2005;11:3714;2.ZeaAM,etal.CancerRes2005;65:3044–8

3.UptonM,etal.JImmunother2005;28:44–95;

4.BuiMH,etal.ClinCancerRes2003;9:802–115.DonskovF,vonderMaaseH.JClinOncol2006;24:1997–2005晚期腎癌缺乏有效治療，有必要探索新方法

認識RCC發(fā)病分子基礎，探索分子靶向治療VHL基因突變與腫瘤血管生成內(nèi)皮細胞的穩(wěn)態(tài)自分泌性的生長刺激血管發(fā)生器官特異性轉移VHL復合物斷裂復合蛋白混合物BernardsR.Nature2003;425:247–8

LinehamWM,etal.JUrol2003;170:2163–72VHL基因的變異的結果VEGFTGF-α

PDGFCXCR4缺氧誘導因子1-a

缺氧誘導因子2-a聚集HIFHIFHIFVHL突變

α-區(qū)域b-區(qū)域腎癌(RCC):治療靶點

KaelinWG.NatRevCancer2002;2:673–82VHLHIF=VEGFREGFRPDGFRRafmTOR厄羅替尼索拉芬尼舒尼替尼AG-013736索拉芬尼索拉芬尼替西羅莫司貝伐單抗mTOR=雷帕霉素靶蛋白

EGFR=表皮生長因子受體

VEGFR=VEGF受體;PDGFR=PDGF受體RafPDGFVEGFTGF-α

腎癌治療的靶向藥物(已批準)藥物名稱作用靶點索拉芬尼（sorafenib）Raf,VEGFR-2,3,PDGFR-β,FLT-3,c-KIT,舒尼替尼（sunitinib）VEGFR-1-3,PDGFR-a,β,FLT-3,c-KIT,RET,CSF1R替西羅莫司（Temsirolimus）mTOR貝伐單抗（Bevacizumab）VEGFVEGFR：血管內(nèi)皮生長因子受體

PDGFR：血小板衍生生長因子受體

FLT-3：FMS樣酪氨酸激酶KIT：干細胞因子受體

CSF1R：克隆刺激因子1受體

mTOR：雷帕霉素靶蛋白ThomasE.Hutson.DO,PharmD.BaylUnivMedCent.2007;20(3):244-248.腎癌治療的靶向藥物(研究中)藥物名稱作用機制

研究階段（Everolimus）mTORⅢ期（2008ASCO）

LenalidomideImidangiogenesis

Ⅱ期

PazopanibVEGFR、PDGFR、c-KitⅢ期LapatinibEGFR、erb-2Ⅱ期VatalanibVEGFR、PDGFR、c-KitⅡ期VEGFTrapVEGFⅡ期

AxitinibVEGFR、PDGFRⅡ期VEGFR：血管內(nèi)皮生長因子受體

PDGFR：血小板衍生生長因子受體

Erb-2：表皮生長因子受體-2mTOR：雷帕霉素靶蛋白ThomasE.Hutson.DO,PharmD.BaylUnivMedCent.2007;20(3):244-248.貝伐單抗（Bevacizumab）

商品名：Avastin?重組的人源化單克隆抗體臨床應用：

1）轉移性NSCLC一線推薦方案（NCCN）2）轉移性結直腸癌的一線治療（聯(lián)合5-Fu）

3）IV期腎癌的一線推薦方案（NCCN2B類證據(jù)）

貝伐單抗的作用機制

RocheBO17705貝伐單抗聯(lián)合IFN-2a與IFN-2a比較治療mRCC的隨機雙盲對照多中心Ⅲ期研究

(

AVOREN研究：一線治療轉移性腎細胞癌)AVOREN

研究：III期試驗設計1o終點:療效及安全性

2o終點:PFS,OSAdaptedfromB.Escudier

etal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.ArmAAvastin+IFN-2

9MUtiw*1yArmBPlacebo+IFN-2

9MUfiw*1y入組條件透明細胞癌術后初治患者有可測量病灶

KPS>70

無腦轉移無嚴重內(nèi)科合并癥N=649101center18countriesAvastin10mg/kgq2wivAVOREN療效入組時間：2004.6-2006.10OS兩組無差別，但Avastin聯(lián)合IFN組延長生存趨勢（P=0.067）ArmAArmBPvalue無進展生存(PFS)10.2m5.4m<0.0001客觀有效率（ORR）30.6%12.4%<0.0001因不良事件終止28%12%MSKCC評分療效分層MSKCCIFN+PlaceboBEV+IFN

較好

n6461

7.6vs12.9

PFS7.5

13.1HR/P值0.52/0.004

中等

n202206

4.5vs10.2

PFS5.510.4HR/P值0.52/＜0.001

較差

n5660

2.1vs2.2

PFS23.5HR/P值0.85/0.40AVORENPhaseIIIAvastin+IFN:結論Avastin聯(lián)合IFN-2a與IFN-2a比較，明顯提高了治療mRCC的有效率

（30.6%vs12.4%）。Avastin聯(lián)合IFN-2a明顯延長了PFS時間（10.2mvs5.4m），在OS上有延長趨勢。NCCN指南2007年第3版已將Avastin聯(lián)合干擾素新增為轉移性腎透明細胞癌一線方案之一。AngiogenesisRaf內(nèi)皮細胞或周細胞NucleusVEGFR-2PDGFR-βMEKApoptosis腫瘤細胞ProliferationPDGFVEGFEGFSurvivalSorafenib靶向抑制腫瘤細胞的增殖和血管的形成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109RasNucleusRasERKRafMEKApoptosisERKPDGF-βVEGFParacrine

stimulationSorafenibKIT/Flt-3/

RETPhaseIIITARGETs:試驗設計Sorafenib

400mgb.i.d.Placebo主要終點OS(

=0.04)PFS(

=0.01)Randomisation(1:1)n~903分層MSKCC(Motzer)criteriaCountry入選標準病理證實的不能切除的或轉移性RCC透明細胞類型可測量的病灶一線治療失敗的患者ECOGPS0或1器官功能正常無腦轉移的患者排除MSKCC(Motzer)較差的患者ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus

MSKCC=MemorialSloan-KetteringCancerCenter

OS=overallsurvivalEscudierB,etal.ECCO2005,Paris,France84%

臨床獲益TARGETs:接受sorafenib的患者84%臨床獲益*Investigator-assessed

?Patientsrandomisedatleast6weeksbeforedatacut-offat31May2005

RECIST=ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors55%

臨床獲益EscudierB,etal.ECCO2005,Paris,FranceTARGETs:與安慰劑組相比sorafenib明顯延長了PFS*BasedoninvestigatorassessmentPFS(%patients)0255075100Timefromrandomisation(months)04102026812141618CensoredobservationPlaceboSorafenibMedianPFS*Placebo=12weeksSorafenib=24weeksHazardratio(HR)=0.51p<0.000001EscudierB,etal.ECCO2005,Paris,France索拉非尼治療mRCC北美擴大臨床試驗

安全性及療效分析

(AdvancedRenalCellCarcinomaSorafenib,ARCCS)AdaptedfromKnoxJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.ARCCS:研究目的,研究設計,入組標準針對不符合條件而不能加入正常的索拉非尼臨床試驗的晚期腎癌患者所設計的開放性,非比較性的索拉非尼治療研究*Treatmentcontinueduntildiseaseprogressionorintolerance;however,ifprogressionoccurred,sorafenibtreatmentcouldcontinueiftheinvestigatorbelievedpatientwouldbenefitfromsuchtreatment.Sorafenib

400mgbid*

研究終點應答率TTPPFSOS安全性目的擴大索拉非尼的治療應用范圍針對一線及二線患者收集安全性及有限的療效數(shù)據(jù)入組條件晚期的,不能切除的,復發(fā)的,或轉移性腎癌≥15歲不符合其它任何索拉非尼臨床試驗入組條件有RECIST可測量病灶任何系統(tǒng)治療史ECOGPS0–2)可伴腦轉移可伴有不需要進行腎透析的腎功能損傷AdaptedfromKnoxJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.

合一線二線乳頭狀癌嫌色細胞癌腦轉移接受過AvastinN1871n(%)935n(%)936n(%)118n(%)18n(%)50n(%)197n(%)CR1(<1)1(<1)0(0)0(0)0(0)0(0)0(0)PR67(4)38(4)29(3)4(3)1(6)2(4)5(3)SD1500(80)741(79)759(81)91(77)16(89)35(70)154(78)uPR

318(17)157(17)161(17)

23(19)

2(11)

10(20)

27(14)CR+PR+SD84%83%84%80%95%74%81%PD303(16)155(17)148(16)23(20)1(6)13(26)38(19)索拉非尼治療mRCC北美擴大臨床試驗結果ARCCS亞組分析：

老年患者的安全性及療效分析

(44thannualASCOMeetingJune1,2008)AdaptedfromR.M.Bukowskietal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1,2008;Chicago,IL.腫瘤療效

療效（%）＞65歲≤65歲總計（n=775）（n=1112）（n=1891）放射學評估

完全緩解（CR）01(＜1)

1(＜1)

部分緩解（PR）26(3)41(4)67(4)疾病穩(wěn)定（SD）626(81)881(79)1511(80)未確認部分緩解168(22)216(19)386(20)

CR+PR+SD652(84)923(83)1579(84)

疾病進展（PD）123(16)189(17)312(16)擴大人群的無病生存（PFS）全部人群的總體生存TARGETs:治療組患者84%臨床獲益≥3級的心臟毒性：老年組8%，而非老年組為7%ARCCS:總結ARCCS囊括了更大范圍的RCC患者不良反應的發(fā)生情況在一線和二線治療亞組間沒有區(qū)別ARCCS中觀察到的毒性及療效數(shù)據(jù)與III期TARGET1

臨床試驗相似以下各亞組患者的毒性及療效數(shù)據(jù)與ARCCS的整體人群數(shù)據(jù)相似：一線患者非透明細胞癌患者伴有腦轉移的患者以前接受過貝伐單抗的患者

>65歲的患者伴有腦轉移的患者接受索拉非尼治療過程中沒有出現(xiàn)腦出血的報道AdaptedfromKnoxJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.Sunitinib商品名：sutent?（pfizer）多靶點絡氨酸激酶抑制劑（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，F(xiàn)LT3andRET

kinases臨床主要應用：

1）轉移性腎癌一線治療

2）格列衛(wèi)耐藥的GIST舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞的增生和抗血管生成Sunitinib用藥方案

I/II期試驗在治療GIST的I/II期臨床試驗中應用的方案Sunitinibmalate用藥

2周/停藥2周Sunitinibmalate用藥4周/停藥2周Sunitinibmalate用藥2周/停藥1周研究結果發(fā)現(xiàn)Sunitinibmalate用藥4周/停藥2周方案療效最佳舒尼替尼Ⅰ期臨床試驗結果腫瘤PRSDRCC40GIST40神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤20非小細胞肺癌11肉瘤（非GIST）20甲狀腺癌30惡性黑色素瘤10結腸癌05前列腺癌02總計117例可評價的惡性實體腫瘤患者15~59mg/m2(50~150mg/d)

MTD≥75mg/d舒尼替尼二線治療mRCC的II期臨床研究:研究設計疾病進展轉移性腎細胞癌細胞因子治療失敗ECOG0或

1研究

014任何組織學類型的腎細胞癌N=63Motzeretal.ASCO,2004.#4500;Motzeretal.ASCO,2005.#4508.2個獨立的，單組臨床研究研究終點:ORR,TTP,OS,

安全性

研究1006

組織學類型：透明細胞癌

N=106舒尼替尼*50mg/天

x4周,每6周

(治療4周，停藥2周

)*劑量減少方法（從50mg/d減至37.5mg/d，然后再減至25mg/d）ORR=客觀緩解率;OS=總生存期

PFS=無進展生存

TTP=至疾病進展時間舒尼替尼單藥治療mRCC患者可獲得高緩解率44105研究1006240*63研究0141緩解率(%)

舒尼替尼二線治療患者數(shù)1MotzerRJ,etal.J

ClinOncol2006;24:16–242MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524*至緩解時間:2.3個月（研究者評價）

舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結果：

獲得客觀緩解率(CR/PR)的患者，PFS更長PFS:無進展生存期MotzerRetal.JAMA2006;295:2516-2524.14.8月

(64.1周)

(95%CI:10.0,24.2)7.9月

(34.2周)

(95%CI:5.5,8.2)8.4月

(35.5周)

(95%CI:7.8,10.4)中位PFS:

獲得CRorPR的患者

n=71中位PFS:

SD≥3月的患者

n=40中位PFS:

所有患者,薈萃分析N=168Time(months)AdaptedfromMotzerRetal.

時間（月）

0 5 10 15 20 25 301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524PFS=無進展生存期PFS率中位PFS:8.4個月舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結果：

中位無進展生存期：8.4個月細胞因子治療失敗的mRCC患者用舒尼替尼治療后中位總生存期的Kaplan-Meier曲線1.00.80.60.40.20OS率時間（月）中位OS:23.9個月(95%CI:14.1～30.7)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883–1887

舒尼替尼III期臨床試驗設計自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲和美國的101個研究中心主要終點:PFS次要終點:ORR,OS,患者報告的結果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α

第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,

自第三周起9MUsctiw納入標準

mRCC組織學分型為透明細胞癌以前未接受過全身治療RECIST標準評價療效ECOGPS為0或1器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124

MU=百萬單位;

sc=皮下注射,tiw=每周3次

隨機化分組患者百分比（%）145未評價/失訪IFN-a(n=346)獨立中心分析2916PD4840SD631

部分緩解率00 完全緩解率6(6~12)緩解率(RECIST)客觀緩解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼

(n=365)舒尼替尼組客觀緩解率顯著優(yōu)于IFN-

組*舒尼替尼與IFN-

相比:P<0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MotzerRJ,etal.ASCO2007舒尼替尼組中位PFS顯著長于

干擾素組

（獨立中心分析）MotzerRJ,etal.ASCO2007 0510152025301.00.80.60.40.20.0時間(月)PFS率Hazardratio=0.53895%CI(0.439–0.658)P<0.000001舒尼替尼中位PFS:11.0個月(95%CI:10.7–13.4)

IFN-α

中位PFS:5.1個月(95%CI:3.9–5.6)按MSKCC預后因子分組,舒尼替尼都顯示了顯著的PFS優(yōu)勢48(6%)421(56%)264(35%)N(%)中位

PFS(95%CI)1.2月(1.0-2.4)3.9

月

(2.0-9.8)高?；颊?.8月(3.6-4.0)10.6月(8.2-10.9)

中?；颊?.9月

(7.0-10.5)14.5月

(11.3-16.8)低危患者IFN-

(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC預后因子分組Adaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.RiskFactors

NMedianPFS(months)95%CI(months)011214.511.3-16.8116910.68.2-10.9≥2943.92.0-9.80510152025300.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time(Months)Progression-freesurvivalprobabilityAdaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.舒尼替尼治療前患者的特征可預測PFS

III期臨床研究數(shù)據(jù)的多因素分析FACT-G:癌癥患者生活質(zhì)量評價，評估內(nèi)容包括身體，社會、家庭以及情感和功能相關的Rawscreeningscoreswere81forbothtreatmentarms.MotzerRetal.Presentedat:2006AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology.Atlanta,Ga,June2-6,2006;AdaptedfromBruckeretal.Evaluation&theHealthProfessions2005.

Meanfunction(FACT-G)scoreStudycycle(6weekspercycle.ScorereflectsQoLonday1)0Cycle1Cycle2Cycle3Cycle4Cycle5Cycle6SUTENT?

IFN

90858075706560AveragecancerpatientP<0.001fordifference

betweentreatmentgroupsFACT-G評分比較：

舒尼替尼組獲得了更好的生活質(zhì)量最后總生存研究后治療

Sunitinib組(%)干擾素組(%)（n=323）（n=359）任何研究后治療182(56)

213(59)

Sunitinib

36(11)

117(33)

其他VEGF抑制劑106(33)115(32)細胞因子63(20)47(13)

mTOR抑制劑28(9)16(4)

化療21(6)20(6)

研究后未接受任何治療患者的總生存結論與IFN比較，Sunitinib顯示出生存優(yōu)勢；與IFN比較，Sunitinib能連續(xù)提高患者的無進展生存及客觀有效率；Sunitinib可作為轉移性腎細胞癌的一線治療。研究設計舒尼替尼國際性、多中心研究

（全球52個國家）組織學證實mRCC但不符合之前舒尼替尼試驗納入標準的患者*如仍能獲得臨床益處，繼續(xù)舒尼替尼治療GoreME,etal.ECCO2007主要目的

給以下患者提供使用舒尼替尼的機會

不符合之前臨床研究納入標準的患者

可能有潛在獲益的患者，包括相關亞組人群

次要目的

安全性資料,OS,TTP,PFS,ORR*其他的納入標準包括以前曾接受治療和腎臟有功能的患者。對患者的全身狀態(tài)不加以限制，無癥狀的腦轉移也可納入舒尼替尼擴大使用研究招募患者

n=5,000n=4,2172007年4月患者接受治療意向性治療人群

安全性治療持續(xù)時間緩解率PFS

OS曾接受細胞因子治療:

n=2,727*未曾接受細胞因子治療:

n=920*亞組*11例患者缺乏是否接受細胞因子治療的資料可提供數(shù)據(jù)的患者

潛在FU>6個月(incl.PD/)

n=3,997n=3,658GoreME,etal.ECCO2007舒尼替尼擴大使用研究:研究人群2006年10月1日以前，3,647例患者接受第一劑舒尼替尼治療PFS率未曾接受細胞因子治療：920例患者接受過細胞因子治療：2,727例患者時間(月)中位PFS=8.6個月(95%CI:8.0–9.9)中位PFS=9.6個月

(95%CI:9.1–10.5)

P=0.05151.00.80.60.40.20.0

0 3 6 9 12 15 18 21GoreME,etal.ECCO2007舒尼替尼擴大使用研究:曾接受和未曾接受細胞因子治療患者的PFS9.68.52,727所有患者10.75.17.35.6PFS(月)4.4522PS≥27.66.26.0中位

FU(月)1,299542298n>65歲非透明細胞癌腦轉移PS=全身狀態(tài)GoreME,etal.ECCO2007舒尼替尼擴大使用研究:

曾接受細胞因子治療亞組患者的療效舒尼替尼擴大使用研究PFS和耐受性與以前的研究一致舒尼替尼在亞組患者中仍有活性，以前未進行過類似研究（非透明細胞癌,腦轉移,ECOGPS≥2,老年患者）GoreME,etal.ECCO2007Temsirolimus(CCI-779)mTOR抑制劑少量的遺傳突變導致mTOR變異激活以及腎腫瘤形成除了VHL，mTOR也可以調(diào)節(jié)缺氧誘導因子HIF的表達與功能VEGFR也可能通過AKT-mTOR進行信號傳導CCI-779多中心Ⅲ期研究626例具有預后不良因素的進展性轉移性腎癌209研究中心(26國家)

分層因素:地理區(qū)域分布:WEU+AU+CA(22%)US(30%)EEU+Other(48%)

腎切除術:有(67%)無(33%)RANDOMIZEIFN:劑量遞增至18MU

SCTIWTEMSR:25mgIVQWTEMSR:15mgIVQW+IFN:6MUTIWn=207n=209n=210治療組總生存Arm3:IFN+TemsirolimusArm2:TemsirolimusArm1:IFNTimefromRandomization,MonthsProbabilityofSurvival治療組的無進展生存（PFS）Arm3:IFN+TemsirolimusProbabilityofProgression-FreeSurvivalArm2:TemsirolimusArm1:IFNTemsirolimus小結1.

Temsirolimus25mgIV每周明顯提高了OS

和PFS

與IFN相比:中位OS提高3.6個月(49%)中位PFS提高1.8個月(95%)

2.

與單用IFN相比,聯(lián)合用藥并沒有提高OS

3.

Temsirolimus

比IFN更容易耐受,與IFN比降低了16%的≥3級的毒副作用

靶向藥物如何使MRCC患者進一步獲益？提高劑量？聯(lián)合治療？續(xù)貫治療？輔助治療？索拉非尼治療晚期腎癌劑量

遞增II期臨床試驗索拉非尼治療mRCC劑量遞增試驗1o終點:安全性及毒性2o終點:總體應答率(RECIST),TTP,及OSTargetaccrual:44patients.ResponseassessedbyRECISTevery8weeks.索拉非尼

400mg

pobidDays1-28入組條件轉移性RCC，透明細胞癌≤1系統(tǒng)治療史適當?shù)捏w力狀態(tài)評分適當?shù)钠鞴俟δ芩骼悄?/p>

600mg

pobidDays29-56索拉非尼

800mg

pobidDays57+持續(xù)治療直到出現(xiàn)PD或不能耐受

4周后，若未出現(xiàn)DLT(3/4級)，即增加劑量

4周后，若未出現(xiàn)DLT(3/4級)，即增加劑量AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.最佳應答患者數(shù)量(%)CR716PR1739SD≥6months920PD≤4months1125AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.按RESIST標準評價療效索拉非尼治療mRCC劑量遞增試驗AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.05101520PercentResponse0255075100Time(months)CR及PR患者的PFS索拉非尼治療mRCC劑量遞增試驗索拉非尼劑量遞增（每日兩次口服）耐受良好93%的患者可承受劑量增加至每日1200或1600mg增加索拉非尼用藥劑量可以提高治療mRCC的有效率 CR及PR率高達55％ 延長中位PFS至8.4+月AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.索拉非尼治療mRCC劑量遞增試驗

結論靶向藥物如何使MRCC患者進一步獲益？提高劑量？聯(lián)合治療？續(xù)貫治療？輔助治療？靶向藥物的聯(lián)合治療？與免疫治療聯(lián)合？與化療聯(lián)合？與靶向治療聯(lián)合？索拉非尼聯(lián)合不同劑量干擾素治療mRCC

---前瞻性隨機II期臨床試驗

(RandomizedprospectivephaseIItrialoftwoschedulesofsorafenibdailyandinterferon-α2a(IFN)inmetastaticrenalcellcarcinoma,RAPSODY)RAPSODYII期：Sorafenib+IFN-

試驗設計1o終點:PFS2o終點:總體應答(RECIST),TTP,安全性,OSAdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.ArmASorafenib+IFN-

9MUtiwArmBSorafenib+IFN-

3MUfiw入組條件透明細胞癌未接受過系統(tǒng)治療有可測量病灶ECOGPS0-2

無腦轉移N=1001:1Sorafenib400mgbidRAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

應答率ResponseArmA

n=47(%)ArmB

n=48(%)合(%)95%CICR2430-6.7PR26353121.2-39.7SD343535PD382532AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.RAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

結論索拉非尼聯(lián)合干擾素可有效治療mRCC,總體應答率可達

33.7%,腫瘤控制率達68.4%.索拉非尼與低劑量干擾素聯(lián)合也可達到良好的療效及安全性(RR=39.6%,腫瘤控制率=75.0%),使這一療法的抗血管生成的理論基礎得到進一步驗證.該研究提示索拉非尼聯(lián)合干擾素在治療晚期腎癌中的良好前景.AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.索拉非尼聯(lián)合IFN-α一線治療晚期腎細胞癌患者多中心、開放性、上市后臨床觀察初步療效數(shù)據(jù)和安全性分析數(shù)據(jù)截止時間：2008年05月31日

醫(yī)院例數(shù)中山大學附屬腫瘤醫(yī)院3中山大學附屬第一醫(yī)院2廣州南方醫(yī)院1中山大學附屬第三醫(yī)院0中山大學附屬第二醫(yī)院0深圳北大醫(yī)院

0武漢同濟醫(yī)院

5復旦大學附屬中山醫(yī)院3上海長海醫(yī)院2復旦大學附屬華山醫(yī)院3復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院16上海仁濟醫(yī)院13上海市第一醫(yī)院1上海市瑞金醫(yī)院8南京81醫(yī)院0醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院3北京腫瘤醫(yī)院20北京大學第一臨床醫(yī)學院2衛(wèi)生部協(xié)和醫(yī)院8301醫(yī)院2北京友誼醫(yī)院1北京同仁醫(yī)院2合計95各醫(yī)院納入情況最佳療效疾病穩(wěn)定占首位最佳療效N(n=43)%CR00.00PR1534.88SD2455.81PD24.65缺失24.65無進展生存（PFS）*因只有3例死亡，2例進展，故無法得到中位PFS總體生存（OS）*因只有3例死亡，故無法得到中位OS索拉非尼相關性不良事件絕大部分為1-2級不良事件療效，%本研究

索拉非尼+

IFN3MUfiw

(n=43/95)西南腫瘤協(xié)作組

索拉非尼+

IFN3MUfiw

(n=56/62)RAPSODY試驗

索拉非尼+

IFN3MUfiw

(n=48/49)Target

索拉非尼

(n=451)CR0.001.004＜1PR34.8829.003510SD55.8139.003574PD4.6521.002512缺失4.65#10.0014RR34.8830.0039≈10DCR*90.6969.007484與歷史數(shù)據(jù)比較：最佳療效#2例患者未及進行療效評價BracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.RyanCW.etal.JClin

Oncol2007;;25(22):3296–3301EscudierB.etalNEnglJMed.2007;356:125-34.小結因隨訪時間不足，尚無法得到索拉非尼聯(lián)合IFN-α治療晚期腎細胞癌的PFS和OS截至2008年05月31日止，絕大部分份患者處于疾病穩(wěn)定或部分緩解狀態(tài)大部分用藥相關性不良事件為1-2級手足皮膚反應的發(fā)生率約為60%，但絕大部分為1-2級截至2008年05月31日止，95例入組患者中，3例患者死亡，2例進展索拉非尼聯(lián)合健擇，5－FU治療mRCC

---前瞻性隨機II期臨床試驗

(RandomizedprospectivephaseIItrialofGEMand5-FUinmetastaticrenalcellcarcinoma)廉紅云，郭軍等，腫瘤學雜志2008，14（5）：358-361北腫sorafenib＋健擇，5－FU治療轉移性腎癌（21例）北腫21例患者療效表最好應答n完全應答(CR)0部分應答(PR)8疾病穩(wěn)定(SD)10疾病進展(PD)3>7個月PFS15OS未到客觀應答率（CR+PR） =8(38%)

疾病控制率（CR+PR+SD）=18(85.7%)7個月的PFS百分比

=62％

PFS2008AbstractNo:16011

索拉芬尼聯(lián)合每周方案吉西他濱治療轉移性腎細胞癌Ⅱ期初期試驗結果L.Tomasello,M.R.Sertoli,A.Rubagotti,P.Guglielmini,L.Tacchini,D.

結果RECIST標準可評價的患者13例，臨床獲益（PR+SD）率為53.9%（7/13）；結果表明：聯(lián)合用藥是有效的，而無明顯不良反應增加；因此仍需要進一步評價，目前正開展下步試驗。AbstractNo:16023索拉芬尼聯(lián)合吉西他濱及卡培他濱治療進展期腎細胞癌：I/II期試驗（NCI6981）的最新Ⅰ期結果

S.Jeske,S.T.Tagawa,M.I.Milowsky,D.Matulich,S.Kung,M.W.Sung,D.Lehrer,J.Kaplan,D.M.Nanus

結果RECIST標準可評價的14例患者，PR4例，SD8例，PD2例；14例患者中12例可測病灶得到改善；中位無進展生存時間（PFS）為39.0周[95%CI：20.2-57.8]，中位總生存時間為97.4周[52.1,142.8]；結論：索拉芬尼聯(lián)合吉西他濱及卡培他濱治療可以耐受，并觀察到令人鼓舞的抗腫瘤療效。ASCO2008索拉芬尼聯(lián)合貝伐單抗治療轉移性腎癌

Ⅰ期臨床試驗最新結果J.A.Sosman,K.T.Flaherty,M.B.Atkins,etal索拉芬尼聯(lián)合貝伐單抗：Ⅰ/Ⅱ期研究設計入組標準：進展期腎細胞癌所有病理亞型

ECOG評分0-1

先前抗腫瘤治療未接受VEGF、VEGFR2及MAP激酶抑制劑不要求腎切除術無中樞系統(tǒng)轉移無活動性血管病變（中樞或心臟6個月內(nèi)）治療繼續(xù)直至腫瘤進展有效率（52%）：48例患者中，PR25例，SD18例，PD4例，41例患者腫瘤縮小索拉芬尼聯(lián)合貝伐單抗治療轉移性腎癌無進展生存（PFS）曲線靶向藥物如何使MRCC患者進一步獲益？提高劑量？聯(lián)合治療？續(xù)貫治療？輔助治療？靶向藥物的序慣治療？與免疫治療序慣？與靶向治療序慣？與化療序慣？高劑量IL-2治療TKI失敗的患者回顧性研究；兩中心連續(xù)性23例患者

BIDMCVanderbilt大學醫(yī)學中心先前接受抗VEGF治療失敗的患者23例，假設所有患者均能耐受IL-2治療；先前治療：單藥貝伐單抗3例單藥索拉芬尼3例單藥舒尼替尼3例索拉芬尼隨后舒尼替尼2例貝伐單抗隨后舒尼替尼4例貝伐單抗隨后索拉芬尼3例高劑量IL-2用法60萬U/KgivQ8h共5天，至多給藥14次；治療開始時間為第1天及第15天；每療程最多給藥28次治療5天，W1

休息9天治療5天，W2

休息9天療效無PR或CR病例

SD3例，持續(xù)時間分別為1、8、9個月

PD19例，1例治療期間死亡

總體有效率明顯低于CWGⅢ期試驗結果（P=0.001）

結論小樣本的回顧性研究未見預期或嚴重的不良反應；研究假設TKI