胃癌靶向治療進(jìn)展第1頁/共54頁為什么要發(fā)展靶向治療？

EOX/EOFECX/EOXXPFLOFUFIRIDCFECFPts489513160109170221126RR44%45%41%34%32%36%45%TTP5.65.55.05.6OS10.910.410.59.09.28.9第2頁/共54頁RAS血管內(nèi)皮細(xì)胞ProliferationMigrationAngiogenesis:TubuleformationPDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-bParacrinestimulationDifferentiationMitochondriaApoptosis腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGFProliferationSurvivalMitochondriaEGFHIF-2細(xì)胞核VHLAutocrineloopApoptosisERKRASMEKRAF細(xì)胞核ERKMEKWilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.分子靶向治療主要途徑RAF第3頁/共54頁EXPAND：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)；PFS(獨(dú)立評估)統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：80%的效力，α=0.05的條件下檢測到HR=0.8，需要發(fā)生631例事件即中位PFS從5.6個(gè)月延長到7個(gè)月，中位OS從10延長到12.5個(gè)月共需入組870例患者次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性、QoL、生物標(biāo)志物調(diào)整方案為發(fā)生631個(gè)PFS事件或2012年3月31日(擇先選擇)時(shí)進(jìn)行最終分析由于PFS事件發(fā)生率低于預(yù)期隨機(jī)[CXP]西妥昔單抗：起始400mg/m2250mg/m2/w+卡培他濱1g/m2bidd1(晚)-d15(早)+順鉑：80mg/m2;q3w[XP]卡培他濱1g/m2bidd1(晚)-d15(早)+順鉑：80mg/m2;q3w治療直至影像學(xué)記錄為PD或出現(xiàn)不可接受的毒性或退出知情同意分層因素：疾病狀態(tài)、既往食管/胃切除、既往(新)輔助化療(放療)全球25個(gè)國家、164個(gè)中心參與，隨機(jī)904例患者LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.第4頁/共54頁EXPAND：OS和PFSOSCXP(n=455)：中位9.4個(gè)月XP(n=449)：中位10.7個(gè)月時(shí)間(月)分層HR=1.00495%CI=0.866-1.165分層P=0.954700.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0369121518212427303336394245LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.036912151821242730333639420.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFSCXP(n=455)：中位4.4個(gè)月XP(n=449)：中位5.6個(gè)月時(shí)間(月)分層HR=1.09195%CI=0.920-1.292分層P=0.3158第5頁/共54頁REAL-3：帕尼單抗降低OS和PFSEOC：中位11.3個(gè)月EOCP：中位8.8個(gè)月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013

0.006122430360.20.40.60.81.018OS時(shí)間(月)WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.006122430360.20.40.60.81.018EOC：中位7.4個(gè)月EOCP：中位6.0個(gè)月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068PFS時(shí)間(月)是帕尼單抗療效問題，還是找錯(cuò)了靶點(diǎn)？第6頁/共54頁ErbBFamilyEGFRHer-2第7頁/共54頁ToGA：針對HER2陽性人群BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.*IHC3+和/或FISH+

a由研究者的判別來選擇3803例患者接受篩選810例

HER2-陽性*

(22.1%)584例符合所有入組條件的HER2-陽性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他濱a+順鉑(n=290)5-FU或卡培他濱a

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強(qiáng)度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動力學(xué)分層因素：局部晚期vs.轉(zhuǎn)移性；胃癌vs.胃食管結(jié)合部癌；可測量vs.不可測量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他濱vs.5-FU第8頁/共54頁BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.時(shí)間(月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

OS的探索性分析時(shí)間(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全組ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組第9頁/共54頁ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

PFS和ORR的探索性分析HR=0.64

(0.51-0.79)中位PFS時(shí)間，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Dataonfile.第10頁/共54頁EGFR和HER2雙靶點(diǎn)的抑制Lapatinib：口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，雙靶點(diǎn)抑制EGFR和HER2SubjectsRROSIqbal071PhaseII,L1N=47;unselectedgastricadenoca7%5mHecht082PhaseIIrefractoryN=25oesoandGEJadenoca;EGFR+and/orHER2+0%SDin2patientsfor5and9mGalsky093refractoryN=16GEJadenoca;HER2amplified8%1patientCR-1.IqbalASCO2007;2.HechtASCO-GI2008;3.GalskyASCO2009第11頁/共54頁拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究設(shè)計(jì)分層：既往(新)輔助治療地區(qū)(亞洲，北美洲，其他)*主要療效人群(PEP)：中心FISH確認(rèn)的HER2擴(kuò)增，N=487主要終點(diǎn)：OS(PEP人群)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定假設(shè)：HR=0.75中位OS：14vs.10.3個(gè)月雙側(cè)α=5%，80%的效力需要出現(xiàn)337個(gè)OS事件以進(jìn)行最終OS分析本最終分析納入350個(gè)事件HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.組織學(xué)確認(rèn)局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)?shù)?中心HER2陽性可測量或可評估疾病ECOGPS2既往未接受姑息化療奧沙利鉑130mg/m2D1卡培他濱850mg/m2bidD1-14安慰劑qdD1-21R奧沙利鉑130mg/m2D1卡培他濱850mg/m2bidD1-14拉帕替尼1250mgqdD1-21第12頁/共54頁拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼無OS獲益1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼組(n=249)中位OS：12.2個(gè)月CapeOx+安慰劑組(n=238)中位OS：10.5個(gè)月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS時(shí)間(月)HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.第13頁/共54頁高通量RNA干擾技術(shù)篩選藥物敏感性相關(guān)信號通路第14頁/共54頁mTOR在信號傳導(dǎo)中所起的作用第15頁/共54頁隨機(jī)、雙盲、多中心、III期研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、毒性GRANITE-1：研究設(shè)計(jì)CutsemEV,etal.2012ASCOGIAbstractLBA3.一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCEVE+BSC：EVE10mg/d安慰劑+BSCR一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR治療直至疾病進(jìn)展或無法接受的毒性分層因素：地區(qū)(亞洲vs.其他地區(qū))、既往化療次數(shù)(1vs.2)一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR安慰劑+BSC一線或二線全身化療后進(jìn)展確認(rèn)AGCR第16頁/共54頁1008060402000OS(%)6121824月

依維莫司+BSC(n/N=352/439)

安慰劑+BSC(n/N=180/217)Kaplan-Meier曲線中位生存期

依維莫司組:5.39月

安慰劑組:4.34月HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;

log-rankP=.1244)2481014162022CutsemEV,etal.2012ASCOGIAbstractLBA3.GRANITE-1：OS在非選擇性人群中，靶向藥物一敗再敗第17頁/共54頁YasuhideYamada.

ChinClinOncol2013;2(1):5JeeyunLee,DiscoveryMedicine,July2013胃癌的潛在靶點(diǎn)第18頁/共54頁胃癌分子靶向藥物的方向？HER-2高表達(dá)人群只有10%，還有90%的胃癌病人怎么辦？第19頁/共54頁第20頁/共54頁AVAGAST：XP聯(lián)合貝伐珠單抗的

III期臨床研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS,TTP,ORR,緩解持續(xù),安全性,QoL,生物標(biāo)志物*如卡培他濱禁忌則可用5-FU卡培他濱1000

mg/m2

po.bid,d1–14,1周休息順鉑80

mg/m2d1；貝伐珠單抗7.5mg/kgd1最多6周期順鉑；卡培他濱/貝伐珠單抗與安慰劑持續(xù)直至PD分層因素：1.地理區(qū)域2.FU類型3.疾病狀態(tài)卡培他濱*/順鉑(XP)+安慰劑q3w卡培他濱*/順鉑(XP)+貝伐珠單抗

q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌RKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.bev/安慰劑起始劑量30分鐘；后續(xù)給藥15分鐘第21頁/共54頁AVAGAST：沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OSKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.XP+安慰劑(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI0.73–1.03P=0.100239151821240612時(shí)間(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OS第22頁/共54頁AVAGAST：抗血管生成療效在不同區(qū)域獲益有差異KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.SurvivalbyRegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)HazardRatiop-valueMedianoverallsurvival(OS)亞洲歐洲美洲10.1mos12.1mos8.6mos6.8mos12.1mos13.9mos11.1mos11.5mos0.870.970.850.630.1002———Medianprogression-freesurvival(PFS)亞洲歐洲美洲5.3mos5.6mos4.4mos4.4mos6.7mos6.7mos6.9mos5.9mos0.800.920.710.650.0037———第23頁/共54頁REGARD：Ramucirumab二線治療

轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個(gè)月內(nèi)或 輔助治療后6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展N=355q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰劑第24頁/共54頁REGARD：OS有獲益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個(gè)月OS12個(gè)月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%時(shí)間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.第25頁/共54頁OS（多西紫杉醇或伊立替康二線化療）0612180.00.20.40.60.81.0Docetaxel+最佳支持Irinotecan+最佳支持最佳支持SurvivalProbabilityMonthsLog-rank

P=0.114第26頁/共54頁RAINBOW研究篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.分層因素：地理區(qū)域可測量vs.不可測量疾病一線治療TTP(<6vs.6個(gè)月)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、藥效學(xué)和免疫原性、藥代動力學(xué)比較Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療一線含鉑與含F(xiàn)U聯(lián)合治療后疾病進(jìn)展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的全球、隨機(jī)、雙盲、III期研究第27頁/共54頁基線數(shù)據(jù)及患者特性RAM+PTX（N+330）PBO+PTX（N+335）n%n%地區(qū)1澳洲/歐洲/美國2美洲/南美洲3亞洲19823109697332002111460634人種白人亞裔20811063331991215936年齡中位61（25-83）61（24-84）>=65歲1263812337性別男性2296924373ECOG評分12136519157體重減輕>=10%(3月以上）53164714HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.BA7.第28頁/共54頁主要研究終點(diǎn)：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個(gè)月PBO+PTXn=335mOS=7.36個(gè)月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時(shí)間(月)第29頁/共54頁各地區(qū)療效地區(qū)RAM+PTXPBO+PTXdeltaHR/OddsRation95%CLmOS亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲12.18.810.55.91.62.60.990.730.73,1.340.59,0.91mPFS亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲5.54.22.82.92.71.30.630.640.47,0.830.52,0.79RR（%）亞洲歐洲/澳洲/其他+美洲33.9%24.9%20.2%14.0%13.7%10.9%2.242.091.18,4.241.28,3.41HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.BA7.第30頁/共54頁阿帕替尼III期臨床研究Design:multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlledclinicaltrial1

treatment

cycle

=

28

daysStratificationfactor:thenumberofmetastaticsites(≤2vs.>2)Advancedgastriccancer

previously

failedwiththe2ndchemotherapy(N=273)R阿帕替尼850mgpo.QD28daysas1cycle(N=181)安慰劑

po.QD28daysas1cycle(N=92)Crossover(N=14)2:1第31頁/共54頁主要研究終點(diǎn)–OS(FASpopulation)GroupnmOS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)Placebo914.7(3.6-5.4)OverallsurvivalofFASpopulation6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

Apatinib----Placebo第32頁/共54頁主要研究終點(diǎn)–OS(PPSpopulation)GroupnmOS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)Placebo715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

Apatinib----Placebo+CensoredLogrankP=0.0027OverallsurvivalofPPSpopulation第33頁/共54頁Thenumberofmetastaticorgans≤2>2Treatmentlinethird-line>third-lineECOG01Age>65yrs≤65yrsSubgroup0.70(0.51,0.97)0.73(0.41,1.29)0.70(0.49,0.99)0.76(0.48,1.20)0.52(0.26,1.02)0.83(0.61,1.13)0.55(0.26,1.19)0.75(0.55,1.02)HR(95%CI)

0.20.51.213937116604812821155ApatinibN7120583315761675ControlNForestplotsOS亞組分析第34頁/共54頁次要研究終點(diǎn)–PFS(FASandPPS)GroupnmPFS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)Placebo911.8(1.4-1.9)2.6m1.8m——

Apatinib----placebo+CensoredLogrankP<0.00012.8m1.9m——

Apatinib----placebo+CensoredLogrank

P<0.0001PFS(PPS)PFS(FAS)GroupnmPFS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)Placebo711.9(1.1-1.7)第35頁/共54頁胃癌靶向治療的III期臨床研究分子靶向藥物分子靶點(diǎn)研究聯(lián)合基礎(chǔ)治療病例數(shù)終點(diǎn)狀態(tài)HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS陽性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS陰性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS陽性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS陰性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS陰性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS陰性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS陰性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治療)633OS陰性ApatinibVEGFRBSC277OS陽性*HER2陽性:IHC3+或FISH+第36頁/共54頁HGF/MET信號通路是下一個(gè)突破點(diǎn)嗎？HGF/MET通路失調(diào)與胃癌進(jìn)展、不良預(yù)后相關(guān)[1]臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制HGF/MET軸可以減少HGF介導(dǎo)的耐藥機(jī)制從而增加鉑類療效[2]CunninghamD,etal.2013ASCOAbstractTPS4155.藥物研究名稱結(jié)果Onartuzumab晚期一線MetGastricongoingRilotumumab

晚期一線RILOMET-1ongoing第37頁/共54頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為Ⅰ期，開放標(biāo)簽，多中心，AMG337單藥口服，每日一次或兩次，包括劑量爬坡階段和擴(kuò)大階段在確保安全的前提下，MET過表達(dá)/擴(kuò)增/突變者可進(jìn)入最高劑量組EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs1口服高選擇性MET抑制劑AMG337在MET擴(kuò)增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性AMG337用至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性25mg50mg100mg150mg200mg300mg400mg250mg200mg150mg100mgQDMTD:300mgBIDMTD:未達(dá)到300mgMET-擴(kuò)增癌癥患者POQD劑量遞增(3-9例患者/隊(duì)列)POQD劑量擴(kuò)大(~50例患者)POBID劑量遞增(3-9例患者/隊(duì)列)第38頁/共54頁MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者的緩解情況EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113個(gè)MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者按計(jì)劃治療，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基線的直徑總和治療終止積極接受治療a當(dāng)?shù)亻喥慕刂箷r(shí)間為2014年12月8日。b當(dāng)?shù)亻喥慕刂箷r(shí)間為2014年9月10日。對于其他患者，中心閱片的截止時(shí)間為2014年9月18日。一例未顯示有非靶病灶的患者出現(xiàn)臨床疾病進(jìn)展。至緩解時(shí)間4周9周4周4周4周4周4周4周治療17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周第39頁/共54頁P(yáng)hase3,Randomized,Double-blind,Multicenter,Placebo-controlledTrialofRilotumumabPlusEpirubicin,Cisplatin,andCapecitabineasFirst-lineTherapyinPatientswithAdvancedMET-positiveGastricorGastroesophagealJunctionCancer:RILOMET-1StudyPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第40頁/共54頁RILOMET-1：Rilotumumab一線治療

轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡，化療十個(gè)周期后單抗繼續(xù)維持治療主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，ORR和安全性

ECX+Rilo(n=300)Rilo(15

mg/kgIV)ECX+PL(n=300)R無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管

交界腺癌MET陽性N=600q3w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡PL：安慰劑第41頁/共54頁OverallSurvivalPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第42頁/共54頁OS:SubgroupAnalysisPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第43頁/共54頁OSandMETExpressionPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第44頁/共54頁P(yáng)rogression-FreeSurvivalPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第45頁/共54頁ResponseRatePresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第46頁/共54頁P(yáng)D-L1/PD-1PathwayRegulatorintumorimmunology（Dotti,G.etalBlockingPD-1incancerimmunotherapy.Blood114(8),1457-8.）第47頁