第40章

-內(nèi)酰胺類抗生素

chapter40

-lactamantibiotics山西醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室張軒萍藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第1頁第一節(jié)-內(nèi)酰胺類抗生素共性Commonpropertiesof

-lactams

藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第2頁青霉素類頭孢菌素類其它類-內(nèi)酰胺環(huán)-lactamantibiotics·structure

-內(nèi)酰胺類·化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第3頁6-氨基青霉烷酸6-aminopenicillanicacid(6-APA)

7-氨基頭孢烷酸7-aminocephalosporanicacid(7-ACA)-lactamantibiotics·structure

-內(nèi)酰胺類·化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第4頁克拉維酸clavulanate碳青霉烯carbapenem單環(huán)類monobactams-lactamantibiotics·structure

-內(nèi)酰胺類·化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第5頁抑制轉(zhuǎn)肽酶活性增加自溶酶活性-lactamantibiotics·mechanism

-內(nèi)酰胺類·抗菌機(jī)制藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第6頁肽聚糖peptidoglycan轉(zhuǎn)肽酶transpeptidasePenicillinbindingproteinsPBPs藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第7頁金葡菌PBPs種類、分子大小及主要功效PBPs分子大小主要功效PBP-187KD初級(jí)糖肽轉(zhuǎn)肽酶PBP-250KD轉(zhuǎn)肽酶，在非生長(zhǎng)久細(xì)菌中起作用PBP-375KD與形成中隔相關(guān)轉(zhuǎn)肽酶PBP-3，70KD

與形成中隔相關(guān)轉(zhuǎn)肽酶PBP-441KD糖肽交叉聯(lián)結(jié)中羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶

藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第8頁胞漿內(nèi)D-丙氨酰-D丙氨酸二肽L-丙氨酸N－乙酰胞壁酸五肽胞漿膜乙酰葡萄糖胺5個(gè)甘氨酸雙糖十肽*****雙糖五肽*****D-丙氨酸藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第9頁*****胞膜外*****轉(zhuǎn)肽酶Transpeptidase**********肽聚糖peptidoglycan藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第10頁P(yáng)enicillinbindingproteinsPBPs藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第11頁*****胞膜外*****轉(zhuǎn)肽酶Transpeptidase**********肽聚糖青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第12頁藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第13頁增加細(xì)胞壁自溶酶活性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第14頁抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細(xì)胞壁肽聚糖合成，造成細(xì)胞壁缺損增加細(xì)胞壁自溶酶活性，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解-lactamantibiotics·mechanism

-內(nèi)酰胺類·抗菌機(jī)制藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第15頁1.生成β-內(nèi)酰胺酶包含青霉素酶、頭孢菌素酶等，超出200種高特異性酶低特異性酶含金屬酶：水解碳青霉烯類-lactamantibiotics·resistance

-內(nèi)酰胺類·耐藥性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第16頁GeorgeA.Jacoby.-LactamaseNomenclature.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,,50(4):1123–1129.藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第17頁P(yáng)BPs-lactamase絲氨酸藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第18頁藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第19頁2.靶位改變：親和力降低數(shù)量增加產(chǎn)生新靶位-lactamantibiotics·resistance

-內(nèi)酰胺類·耐藥性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第20頁藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第21頁3.降低菌體內(nèi)藥品濃度細(xì)胞壁或外膜通透性降低細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)功效增強(qiáng)-lactamantibiotics·resistance

-內(nèi)酰胺類·耐藥性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第22頁4.牽制機(jī)制（trappingmechanism）5.細(xì)菌缺乏自溶酶-lactamantibiotics·resistance

-內(nèi)酰胺類·耐藥性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第23頁1.生成β-內(nèi)酰胺酶2.靶位改變：親和力、數(shù)量、新靶位3.降低菌體內(nèi)藥品濃度4.牽制機(jī)制5.細(xì)菌缺乏自溶酶-lactamantibiotics·resistance

-內(nèi)酰胺類·耐藥性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第24頁第二節(jié)青霉素類抗生素penicillins藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第25頁penicillins天然青霉素半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第26頁penicillinG

青霉素G又稱芐青霉素（benzylpenicillin）藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第27頁吸收注射給藥分布細(xì)胞外液炎癥時(shí)能夠透過血腦屏障消除主要以原形從腎臟排泄，90％經(jīng)腎小管分泌Penicillin·pharmacokinetics

青霉素·體內(nèi)過程藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第28頁抗菌譜antibacterialspectrumG+球菌G-球菌G+桿菌

Penicillin·antibacterialeffects

青霉素·抗菌作用螺旋體放線菌藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第29頁抗菌作用特點(diǎn)繁殖期殺菌藥對(duì)人體毒性小對(duì)G+桿菌作用強(qiáng)大,對(duì)G-桿菌作用很差Penicillin·antibacterialeffects

青霉素·抗菌作用藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第30頁G+cellenvelopeG-cellenvelope肽聚糖滲透壓外膜結(jié)構(gòu)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第31頁易耐藥菌種金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌淋病奈瑟菌肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌Penicillin·resistance

青霉素·耐藥性藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第32頁首選取于敏感病原體感染所致疾病Penicillin·clinicaluses

青霉素·臨床應(yīng)用藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第33頁首選取于溶血性鏈球菌感染 （咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、敗血癥）草綠色鏈球菌感染（細(xì)菌性心內(nèi)膜炎）肺炎鏈球菌感染（大葉肺炎、中耳炎）Penicillin·clinicaluses

青霉素·臨床應(yīng)用藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第34頁首選取于腦膜炎奈瑟菌感染（腦膜炎）不產(chǎn)酶淋病奈瑟菌（淋病）G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉、炭疽?。?/p>

需配合使用對(duì)應(yīng)抗毒素Penicillin·clinicaluses

青霉素·臨床應(yīng)用藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第35頁首選取于鉤端螺旋體病梅毒回歸熱放線菌病Penicillin·clinicaluses

青霉素·臨床應(yīng)用藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第36頁P(yáng)enicillin·adversereaction

青霉素·不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：常見：皮疹、蕁麻疹、血清病樣反應(yīng)少見：粒細(xì)胞降低、溶血性貧血嚴(yán)重：過敏性休克藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第37頁過敏性休克搶救首要辦法：馬上注射腎上腺素0.5～1mg抗過敏：Ｈ1受體阻斷藥，糖皮質(zhì)激素支持療法：改進(jìn)呼吸/改進(jìn)循環(huán)Penicillin·Adversereaction

青霉素·不良反應(yīng)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第38頁過敏性休克預(yù)防嚴(yán)格掌握青霉素Ｇ適應(yīng)證詳細(xì)問詢過敏史皮試臨用時(shí)新鮮配制Penicillin·adversereaction

青霉素·不良反應(yīng)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第39頁過敏性休克預(yù)防防止饑餓狀態(tài)下用藥防止局部應(yīng)用用藥后留診觀察半小時(shí)隨時(shí)作好搶救準(zhǔn)備Penicillin·adversereaction

青霉素·不良反應(yīng)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第40頁2.赫氏反應(yīng)(Herxheimerreaction)3.其它局部刺激反應(yīng)青霉素腦病Penicillin·adversereaction

青霉素·不良反應(yīng)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第41頁penicillinG

青霉素G又稱芐青霉素（benzylpenicillin）

產(chǎn)量高、作用強(qiáng)、價(jià)格低廉水溶液不穩(wěn)定，需臨用前配制不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄易引發(fā)過敏反應(yīng)，尤過敏性休克藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第42頁Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（四）抗銅綠假單胞菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第43頁（一）口服耐酸青霉素

耐酸，可口服給藥抗菌譜與青霉素Ｇ相同，抗菌活性較弱主要用于G＋球菌所致輕癥感染青霉素V（penicillinV）Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第44頁（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin，新青霉素Ⅰ）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第45頁oxacillinflucloxacillin藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第46頁（二）耐酶青霉素耐酶（對(duì)MRSA、MRSE有效）

大多耐酸，可口服抗菌譜與青霉素Ｇ相同，但抗菌活性不如青霉素ＧSemisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第47頁（三）廣譜青霉素

氨芐西林ampicillin、阿莫西林amoxycillin廣譜，對(duì)G－桿菌（傷寒、副傷寒）作用強(qiáng)耐酸，可口服，也可注射不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無效Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第48頁（四）抗銅綠假單胞菌青霉素羧芐西林carbenicillin哌拉西林piperacillin替卡西林ticarcillin阿洛西林azlocillin美洛西林mezlocillin阿帕西林apalcillin

Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第49頁（四）抗銅綠假單胞菌青霉素對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)對(duì)大多數(shù)G－菌有效不耐酸，需注射給藥不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無效Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第50頁（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素美西林mecillinam、替莫西林temocillin對(duì)G－桿菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)大對(duì)銅綠假單胞菌無效Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第51頁Semisyntheticpenicillins

半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（四）抗銅綠假單胞菌青霉素（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第52頁第三節(jié)頭孢菌素類抗生素cephalosporins

藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第53頁與青霉素相比較：化學(xué)結(jié)構(gòu)類似(7-ACA)抗菌機(jī)制相同(抑制細(xì)胞壁肽聚糖合成)抗菌譜較廣，抗菌作用較強(qiáng)對(duì)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥過敏反應(yīng)較少，與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)cephalosporins

7-氨基頭孢烷酸7-ACA藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第54頁一、第一代頭孢菌素類慣用藥頭孢噻吩（cefalothin，先鋒Ｉ）頭孢唑啉(cefazolin，先鋒Ｖ）頭孢匹林（cephapirin，先鋒Ⅲ）頭孢氨芐（cepholexin，先鋒Ⅳ）頭孢拉啶（cephradine，先鋒Ⅵ）頭孢羥氨芐（cefadroxil）藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第55頁抗菌特點(diǎn)對(duì)G+球菌作用較二、三代強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用較差，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無效對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定一些品種對(duì)腎臟有一定毒性（頭孢唑啉、頭孢噻吩）一、第一代頭孢菌素類藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第56頁二、第二代頭孢菌素

慣用藥品頭孢呋辛（cefuroxime，西力欣）頭孢克洛（cefaclor，希刻勞）頭孢孟多（cefamandole）頭孢尼西（cefonicid）頭孢替安(cefotiam)頭孢雷特(ceforanide)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第57頁抗菌特點(diǎn)對(duì)G+菌略遜于第一代，對(duì)G-桿菌作用顯著增強(qiáng)，對(duì)厭氧菌有一定作用，但對(duì)銅綠假單胞菌無效對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定腎臟毒性比第一代低二、第二代頭孢菌素

藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第58頁三、第三代頭孢菌素注射用第三代頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢他定(ceftazidime)頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢哌酮(cefoperazone)頭孢地嗪(cefodizime)頭孢磺啶(cefsulodin)

口服用第三代

頭孢克肟(cefixime)頭孢他美(cefetamet)頭孢布烯(ceftibuten)頭孢地尼(cefdinir)頭孢特侖(ceferam)頭孢泊肟（cefpodoxime)藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第59頁

三、第三代頭孢菌素

慣用藥品頭孢曲松（ceftriaxone，菌必治）頭孢哌酮（cefoperazone，先鋒必）頭孢他定（ceftazidime，復(fù)達(dá)欣）頭孢噻肟（cefotaxime）藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第60頁

抗菌特點(diǎn)對(duì)G+菌作用弱于第一、第二代，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)于第一、第二代，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌作用強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性組織穿透力強(qiáng)，分布廣泛對(duì)腎基本無毒

三、第三代頭孢菌素

藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第61頁四、第四代頭孢菌素慣用藥頭孢吡肟（cefepime）頭孢匹羅（cefpirome）藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素第62頁