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慢性皮質(zhì)醇增多癥

第十一單元老年期癡呆、譫妄與遺忘癥1

慢性皮質(zhì)醇增多癥慢性皮質(zhì)醇增多癥是由于腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)類固醇所致蛋白質(zhì)、碳水化合物及脂肪等代謝紊亂。據(jù)病因主要分為ACTH依賴性和ACTH非依賴性。前者指垂體或垂體以外某些腫瘤組織分泌過量ACTH導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量皮質(zhì)醇；后者指腎上腺皮質(zhì)的腫瘤性生長（腺瘤或腺癌）并自主分泌過量皮質(zhì)醇，由于垂體分泌過量ACTH引起的皮質(zhì)醇增多癥即庫欣病，約占庫欣綜合癥病例總數(shù)的70％。2【分類】ACTH依賴性1.Cushing病，指垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌過多，伴腎上腺皮質(zhì)增生；垂體多有微腺瘤，少數(shù)為大腺瘤；2.異位ACTH綜合征，系垂體外的腫瘤組織分泌過量ACTH，伴腎上腺皮質(zhì)增生。非ACTH依賴性1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤；2.腎上腺皮質(zhì)癌；3.不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生；4.不依賴ACTH性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生。假性庫欣綜合征即醫(yī)源性類庫欣綜合征：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；酒精性類庫欣綜合征，可能與長期飲酒導(dǎo)致肝損害影響皮質(zhì)醇滅活有關(guān)，停酒精后癥狀可消失。3【病因病理】1.醫(yī)源性皮質(zhì)醇癥長期大量使用糖皮質(zhì)激素治療某些疾病可出現(xiàn)皮質(zhì)醇癥的臨床表現(xiàn)，這在臨床上十分常見。這是由外源性激素造成的，停藥后可逐漸復(fù)原。但長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可反饋抑制垂體分泌ACTH，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮，一旦急驟停藥，可導(dǎo)致一系列皮質(zhì)功能不足的表現(xiàn)，甚至發(fā)生危象，故應(yīng)予注意。長期使用ACTH也可出現(xiàn)皮質(zhì)醇癥。42.垂體性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生是由于垂體分泌ACTH過多引起。其原因：①垂體腫瘤。多見嗜堿細(xì)胞瘤，也可見于嫌色細(xì)胞瘤；②垂體無明顯腫瘤，但分泌ACTH增多。一般認(rèn)為是由于下丘腦分泌過量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）所致。臨床上能查到垂體有腫瘤的僅占10%左右。這類病例由于垂體分泌ACTH已達(dá)一反常的高水平，血漿皮質(zhì)醇的增高不足以引起正常的反饋抑制，但口服大劑量氟美松仍可有抑制作用。53、垂體外病變引起的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生支氣管肺癌（尤其是燕麥細(xì)胞癌）、甲狀腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神經(jīng)嵴組織的腫瘤有時(shí)可分泌一種類似ACTH的物質(zhì)，具有類似ACTH的生物效應(yīng)，從而引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，故稱異源性ACTH綜合征。這類患者還常有明顯的肌萎縮和低血鉀癥。病灶分泌ACTH類物質(zhì)是自主的，口服大劑量氟美松無抑制作用。病灶切除或治愈后，病癥即漸可消退。64、腎上腺皮質(zhì)腫瘤大多為良性的腎上腺皮質(zhì)腺瘤，少數(shù)為惡性的腺癌。腫瘤的生長和分泌腎上腺皮質(zhì)激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於腫瘤分泌了大量的皮質(zhì)激素，反饋抑制了垂體的分泌功能，使血漿ACTH濃度降低，從而使非腫瘤部分的正常腎上腺皮質(zhì)明顯萎縮。此類患者無論是給予ACTH興奮或大劑量氟美松抑制，皮質(zhì)醇的分泌量不會改變。腎上腺皮質(zhì)腫瘤尤其是惡性腫瘤時(shí)，尿中17酮類固醇常有顯著增高。7腎上腺皮質(zhì)腫瘤多為單個良性腺瘤，直徑一般小于3～4cm，色棕黃，有完整的包膜。瘤細(xì)胞形態(tài)和排列與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞相似。腺癌則常較大，魚肉狀，有浸潤或蔓延到周圍臟器，常有淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。細(xì)胞呈惡性細(xì)胞特征。無內(nèi)分泌功能的腎上腺皮質(zhì)腫瘤則不導(dǎo)致皮質(zhì)醇癥。臨床上發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例腎上腺呈結(jié)節(jié)狀增生，屬增生與腺瘤的中間型。患者血漿ACTH可呈降低，大劑量氟美松無抑制作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上70%的病例為垂體病變所致的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，良性腺瘤占20～30%，惡性腎上腺腺癌占5～10%，異位ACTH分泌過多則甚為少見。8【臨床表現(xiàn)】這種病的臨床表現(xiàn)是由于皮質(zhì)醇過多而引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪、電解質(zhì)代謝紊亂和多種臟器功能障礙所致。1.肥胖呈向心性。主要集中在頭頸和軀干部。呈滿月臉，紅潤多脂，水牛背，頸部粗短，腹部隆起如妊娠。四肢因肌萎縮反顯得細(xì)嫩。病人因肌肉萎縮而感易疲乏，是與正常肥胖的不同點(diǎn)。92.多血質(zhì)和紫紋皮膚萎縮菲薄，皮下毛細(xì)血管壁變薄而顏面發(fā)紅，呈多血質(zhì)。毛細(xì)血管脆性增加，輕微損傷易生瘀斑，尤其易發(fā)生于上臂、手背和大腿內(nèi)側(cè)等處。在腹部、腰、腋窩、股、腘窩等處可出現(xiàn)紫紋，其發(fā)生率達(dá)3/4。紫紋一般較寬，顏色長期不變。不僅在脂肪多的部位出現(xiàn)，也可發(fā)生在股內(nèi)側(cè)、腘部。103.疲倦、衰弱、腰背痛這往往是肌萎縮、骨質(zhì)疏松的結(jié)果，以脊柱、盆骨、肋骨處尤為明顯。嚴(yán)重者可發(fā)生病理骨折。骨質(zhì)疏松引起尿鈣排出增加，有時(shí)可并發(fā)腎結(jié)石。4.高血壓較常見。是與皮質(zhì)醇促進(jìn)血管緊張素原的形成和鹽皮質(zhì)激素引起水、鈉潴留有關(guān)。5.毛發(fā)增多，脫發(fā)和痤瘡無論男女均常有多毛現(xiàn)象，在女性尤為引人注目，甚至出現(xiàn)胡須。但常伴脫發(fā)，這可能與皮膚萎縮有關(guān)。痤瘡可發(fā)生在面部、胸部、臀部和背部。6.性功能障礙病人常有性欲減退。男性出現(xiàn)陽痿，女性則有閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂或減少。7.糖尿病多數(shù)為隱性糖尿病，表現(xiàn)為空腹血糖升高和糖耐量試驗(yàn)呈糖尿病曲線，占本病的60～90%。少數(shù)病例出現(xiàn)臨床糖尿病癥狀和糖尿，稱類固醇性糖尿病。患者對胰島素治療往往有拮抗作用。118、電解質(zhì)代謝和酸堿平衡紊亂表現(xiàn)為血鈉增高，血鉀降低。嚴(yán)重者發(fā)生低鉀、低氯性堿中毒。病人可因鈉潴留而有浮腫。9、對感染抵抗力減弱病人易患化膿性細(xì)菌、真菌和某些病毒感染。且一旦發(fā)生，往往不易局限而易于擴(kuò)散至全身，常形成嚴(yán)重的敗血癥和毒血癥。傷口感染不易愈合。發(fā)熱等機(jī)體防御反應(yīng)被抑制，往往造成漏診誤診，后果嚴(yán)重。軀干部的痤瘡和體癬如在所選切口部位，則影響手術(shù)進(jìn)行。10、其它癥狀如浮腫，肝功能損害，消化道潰瘍加重或出血，精神失常等表現(xiàn)。12【輔助檢查】1.一般檢查：血象變化(wBC升高，嗜酸性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)下降，Lc＜15％)，血糖升高，糖耐量減低，甚至高鈉低鉀堿中毒。X線或B超可發(fā)現(xiàn)泌尿系結(jié)石。2.定性診斷：（1）皮質(zhì)醇分泌升高，伴有節(jié)律改變或消失。（2）24h尿17-OH、17-Ks、游離皮質(zhì)醇升高(UFC)。（3）小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：17-OH（或UFC）不能被抑制50％以上者皮質(zhì)醇增多癥成立。133.病因診斷：（1）大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：24h尿17-OH(或UFC)可被抑制50％以上，Cushing's病符合率為80％；腎上腺腺瘤或腺癌者一般被抑制在50％以下。（2）ACTH測定：ACTH在Cushing's病或異位ACTH綜合征者升高，在腺瘤或腺癌者下降。（3）CRH興奮試驗(yàn)：Cushing's病正常反應(yīng)或過度反應(yīng)，腎上腺腺瘤或腺癌或異位ACTH綜合征者則不受興奮。（4）其它尚有美替拉酮試驗(yàn)、ACTH興奮試驗(yàn)均有助診斷，腎上腺腺癌或異位ACTH綜合征者常有低鉀堿中毒。（5）CT或MRI可發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤（如Cushing's?。⒛I上腺腺瘤或腺癌或異位ACTH綜合征者的原發(fā)病灶，雙側(cè)腎上腺大者可能為增生，B超亦可發(fā)現(xiàn)腎上腺相應(yīng)變化。（6）131Ｉ化膽固醇腎上腺掃描，單側(cè)腎上腺大者可能為腎上腺腺瘤或腺癌，雙側(cè)大者可能為Cushing's病或異位ACTH綜合征。14【診斷標(biāo)準(zhǔn)】1.臨床表現(xiàn)如典型體態(tài)、乏力、高血壓、性功能變，糖耐量異常等。2.血漿皮質(zhì)醇水平升高，晝夜節(jié)律消失，夜間不低于白天。3.小劑量地塞米松過夜抑制試驗(yàn)血漿皮質(zhì)醇水平未被抑制；4.24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇升高或17-OH類固醇濃度升高，為正常的兩至三倍。5.影像學(xué)定位：雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。如上述檢查結(jié)果異常，可診斷為皮質(zhì)醇增多癥；如結(jié)果正常，可排除診斷；如結(jié)果不正常，可加2日法小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)鑒別。15對治療方案的確立是關(guān)鍵，需熟悉掌握上述各型的臨床特點(diǎn)，配合影像學(xué)檢查，血、尿皮質(zhì)醇增高程度，血ACTH水平及動態(tài)實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往可作出正確的病因診斷及處理。方法：①大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，庫欣病服藥第二日24小時(shí)尿UFC或17-OHCS多數(shù)被抑制到對照日50%以下，而腎上腺腫瘤及異位ACTH綜合征大都不被抑制。過夜大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)意義相似；②血ACTH水平在腎上腺腫瘤時(shí)降低，庫欣病時(shí)升高，異位ACTH綜合征更高；③甲吡酮試驗(yàn)、CRH興奮試驗(yàn)及靜脈導(dǎo)管分段取血ACTH測定在診斷有困難病例有助于診斷；④MRI、CT、B超聲以及核素顯像等影像學(xué)檢查對病因鑒別和腫瘤定位是必不可少的，不論垂體腺瘤、腎上腺腫瘤或異位ACTH分泌腫瘤。16【治療】治療的目的是去除病因，糾正皮質(zhì)醇增多的狀態(tài)，并保護(hù)垂體及腎上腺的功能。1.庫欣病（1）治療的關(guān)鍵在于控制垂體分泌過多ACTH，包括手術(shù)切除垂體腺瘤，放療以及藥物抑制ACTH的分泌。經(jīng)蝶竇切除垂體微腺瘤，是治療本癥的首選方法，于大部分病人可找到微腺瘤，摘除腺瘤可治愈。對垂體大腺瘤者可作開顱手術(shù)治療，可盡可能切除腫瘤。對不能完全切除者應(yīng)輔以放射治療。本癥患者術(shù)后可發(fā)生暫時(shí)性垂體-腎上腺皮質(zhì)功能不足，需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素至垂體－腎上腺功能恢復(fù)正常。17如經(jīng)蝶竇手術(shù)未發(fā)現(xiàn)并摘除垂體微腺瘤，或因某種原因不能作垂體手術(shù)，可行垂體放射治療。經(jīng)放射治療后3～6月，癥狀可有好轉(zhuǎn)，體征逐漸消失。對病情嚴(yán)重需迅速緩解癥狀者，可作一側(cè)腎上腺全切，另一側(cè)切除，90％術(shù)后作垂體放療。2.腎上腺皮質(zhì)腺瘤手術(shù)切除腎上腺腺瘤并保留已萎縮的腺瘤外腎上腺。由于長期皮質(zhì)醇增多致下丘腦、垂體以及腺瘤對側(cè)的腎上腺組織均處于受抑制狀態(tài)，故術(shù)后極易發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不足。因此術(shù)中及術(shù)后應(yīng)注意補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，一般術(shù)中可用氫化可的松100mg～300mg加于5％糖鹽水500ml～1000ml中靜脈滴注，手術(shù)日一般可靜滴200mg～300mg。術(shù)后繼續(xù)靜滴，每日100mg～200mg。至手術(shù)后6～7日，改為口服潑尼松5mg～7.5mg，每日2～3次。1～2周后逐漸減量直至5mg/d～7.5mg/d的維持量，術(shù)后服藥時(shí)間3～6月不等，個別患者需超過1年。術(shù)后應(yīng)定期觀察患者有無腎上腺皮質(zhì)功能低下表現(xiàn)，以便調(diào)整潑尼松劑量。183.腎上腺皮質(zhì)腺癌除及早手術(shù)切除，也可使用下列藥物抑制腎上腺皮質(zhì)激素的合成：（1）米托坦（雙氯本二氯乙烷O,P'DDD）：可抑制皮質(zhì)醇合成中的多種酶，直接作用于腎上腺細(xì)胞，使皮質(zhì)醇合成減少。用于治療轉(zhuǎn)移癌，切除后的復(fù)發(fā)癌或不可切除的皮質(zhì)癌，也可作為皮質(zhì)癌切除后的輔助治療。一般初用量為2g/d～6g/d，分3次口服，逐漸增大劑量，最大劑量為8g/d～10g/d，起效后逐漸減至1g，每日3次。療效較確切，約80％病人服藥后數(shù)周至數(shù)月血皮質(zhì)醇逐漸下降，轉(zhuǎn)移癌可縮小，但停藥后易復(fù)發(fā)，且副作用嚴(yán)重，可有惡心、嘔吐、皮疹、視物模糊、嗜睡、運(yùn)動失調(diào)等。19（2）酮康唑、美替拉酮（甲吡酮）、氨魯米特（氨基導(dǎo)眠能）等藥物均為腎上腺皮質(zhì)酶抑制劑，通過抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成酶的活性而減少皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮的合成。如無O,P'DDD每次或用之無效或病人不能耐受時(shí)，可試用這類藥物。酮康唑200mg～400mg，1日2次口服，多數(shù)病人有效，于用后1～1周皮質(zhì)醇水平逐漸下降，副作用較少（主要是肝毒性）。也可用美替拉酮（2g/d～6g/d）加氨魯米特（0.75g/d～1g/d）分次口服，也有一定療效，但價(jià)格昂貴且副作用較大。204.結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生如系A(chǔ)CTH依賴性（多數(shù)為大結(jié)節(jié)性增生），則治療原則與庫欣病一致。如系非ACTH依賴性，不論是大結(jié)節(jié)性還是小結(jié)節(jié)性增生，均應(yīng)作雙腎上腺全切手術(shù)，術(shù)后終生服用糖皮質(zhì)