系統(tǒng)性硬化病診療規(guī)范

系統(tǒng)性硬化病（systemicsclerosis，SSc）是一類以皮膚增厚變硬為突出表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病，2018年5月SSc被列入中國第一批罕見病目錄。除皮膚受累外，亦可影響內(nèi)臟（肺、心血管、腎臟、消化道等）。SSc的發(fā)病高峰在45~65歲，兒童發(fā)病相對少見，女性好發(fā)，男：女為1∶4~1∶6，但男性SSc患者往往病情較重，更易出現(xiàn)彌漫性皮膚病變、指端潰瘍和肺動脈高壓（pulmonaryarterialhypertension，PAH），預(yù)后相對較差。

SSc發(fā)生內(nèi)臟損害的潛在風(fēng)險(xiǎn)很高，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量和生存，因此SSc的規(guī)范化診療亟待進(jìn)一步普及和推廣。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)和指南的基礎(chǔ)上，制定了本規(guī)范，旨在規(guī)范SSc的診斷方法和治療方案，以減少漏診、誤診及誤治。

一、臨床分型

根據(jù)皮膚累及范圍及臨床特征可將SSc分為4型：

1.局限皮膚型SSc（limitedcutaneousSSc，lcSSc）：皮膚增厚變硬通常由肢體末端向近心端發(fā)展，如局限在肘、膝以遠(yuǎn)時(shí)，則分類為局限皮膚型SSc，伴或不伴有顏面受累。

2.彌漫皮膚型SSc（diffusecutaneousSSc，dcSSc）：皮膚增厚變硬超過肘、膝并達(dá)到其近端，甚至累及至軀干，則分類為彌漫皮膚型SSc，伴或不伴有顏面受累。

3.重疊綜合征（overlapsyndrome）：彌漫或局限皮膚型SSc與其他明確診斷的結(jié)締組織病共存，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性肌病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

4.無皮膚硬化型SSc（SScsinescleroderma）：少部分SSc患者（<5%）缺乏典型皮膚病變，但有雷諾現(xiàn)象、SSc特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血清學(xué)異常。

CREST綜合征為局限皮膚型SSc的亞型之一，表現(xiàn)為鈣質(zhì)沉著（calcinosis）、雷諾現(xiàn)象（Raynaud′sphenomenon）、食管運(yùn)動功能障礙（esophagealdysmotility）、指硬化（sclerodactyly）和毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasia）。上述特征亦可見于其他類型，且治療策略并無特殊，因此近年來國際上越來越少將其作為獨(dú)立的疾病提出。

二、臨床表現(xiàn)

1.早期癥狀：SSc最常見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象及隱匿性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，達(dá)90%的患者病程中出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。多關(guān)節(jié)病同樣亦是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂（胃、食管燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等偶爾亦是SSc的首發(fā)表現(xiàn)。部分患者可有不規(guī)則發(fā)熱、食納減退、體重減輕等非特異性表現(xiàn)。

2.皮膚：SSc最突出的臨床表現(xiàn)是皮膚增厚變硬。幾乎所有患者均會出現(xiàn)皮膚增厚和硬化，不同患者皮膚受累程度不同。臨床上將皮膚病變進(jìn)展分3個(gè)階段：（1）腫脹期：通常持續(xù)6~12個(gè)月，受累部位非可凹性腫脹，亦可伴有皮膚發(fā)紅及皮溫升高、瘙癢和疼痛等；（2）硬化期：通常持續(xù)1~4年甚至更長，皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織不易捏起；（3）萎縮期：皮膚纖維化延伸至更深的組織，皮下脂肪組織消失，皮膚萎縮、變薄。不同患者階段性改變的時(shí)長和程度均存在個(gè)體差異，不同的發(fā)展階段亦可相互重疊，且與臨床分型和抗體類型相關(guān)，彌漫皮膚型SSc的皮膚進(jìn)展較局限皮膚型SSc迅速，抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Scl-70）抗體或抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性者的皮膚進(jìn)展較快。早期出現(xiàn)廣泛或快速進(jìn)展的皮膚纖維化提示預(yù)后不佳。

皮膚纖維化常從指端開始，起初手指發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，逐漸向近端發(fā)展，患者可有緊繃束縛的感覺。后期可出現(xiàn)面具樣面容、口周溝紋明顯、口唇變薄、鼻端變尖、頸前橫向厚條紋等。受累皮膚可有色素脫失和色素沉著交替的現(xiàn)象（即胡椒鹽征）。

皮膚增厚的范圍與程度可采用改良Rodnan皮膚評分（modifiedRodnanskinscore，mRSS）進(jìn)行評估（圖1）。評估者對患者全身17處區(qū)域觸診，每處皮膚厚度以0~3分計(jì)算，總分51分，0分為正常皮膚，皮膚細(xì)紋存在且無皮膚增厚；1分為輕度皮膚增厚，檢查者可輕易用兩指將皮膚捏起形成皺褶，皮膚細(xì)紋亦可存在；2分為中度皮膚增厚，較難將皮膚捏起形成皺褶，皮膚細(xì)紋消失；3分為重度皮膚增厚，無法將皮膚捏起形成皺褶。

▲圖1

改良Rodnan皮膚評分（mRSS）記錄表

約50%的SSc患者病程中會出現(xiàn)皮膚潰瘍、壞死，常累及指尖、關(guān)節(jié)伸面及易摩擦部位。凹陷性疤痕亦是SSc特征性的皮膚病變，有助于SSc的診斷。毛細(xì)血管擴(kuò)張表現(xiàn)為血管源性紅色斑狀損害，局部施壓可以變白。

3.骨骼與肌肉：SSc患者常見的骨骼肌肉病變包括關(guān)節(jié)痛、炎癥性多關(guān)節(jié)病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎、皮下鈣化及關(guān)節(jié)攣縮。早期皮膚腫脹的患者常因受手和腕部軟組織炎癥與腫脹受壓而診斷為腕管綜合征，晚期可出現(xiàn)指骨溶解吸收。關(guān)節(jié)攣縮最常見于近端指間關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)，彌漫皮膚型SSc患者可出現(xiàn)大關(guān)節(jié)攣縮。鈣質(zhì)沉著常見于易創(chuàng)傷區(qū)域的皮下組織，如前臂、肘或髕骨伸側(cè)。SSc早期可有肌痛、肌無力等非特異性癥狀，晚期可出現(xiàn)肌肉萎縮。5%~10%的患者可重疊炎性肌病。

4.肺部：肺部受累是SSc常見且嚴(yán)重的內(nèi)臟損害之一，主要有兩種病變類型：肺間質(zhì)病變（interstitiallungdisease，ILD）和PAH，兩者約占SSc相關(guān)死亡原因的60%。SSc的其他肺部并發(fā)癥包括吸入性肺炎、胸膜病變、自發(fā)性氣胸、藥物誘發(fā)性肺炎、肺塵埃沉著?。▔m肺）和腫瘤等。

（1）ILD：約80%的SSc患者可發(fā)生ILD，其中25%~30%為進(jìn)展型ILD。絕大部分ILD出現(xiàn)于早期，但起病隱匿，病初最常見的癥狀為活動后氣促，活動耐量降低，可在起病5年內(nèi)進(jìn)展為嚴(yán)重的限制性肺病。非特異性間質(zhì)性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）是SSc相關(guān)ILD最常見的病理和影像類型，尋常性間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）亦可見?？筍cl-70抗體陽性提示SSc出現(xiàn)ILD的風(fēng)險(xiǎn)升高，抗著絲點(diǎn)蛋白抗體陽性提示SSc出現(xiàn)ILD的風(fēng)險(xiǎn)下降，彌漫皮膚型SSc患者發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)升高，而無皮膚硬化型SSc發(fā)展為ILD的風(fēng)險(xiǎn)與局限皮膚型SSc患者相仿。

（2）PAH：約15%的SSc患者可合并PAH，多由原發(fā)病引起，其危險(xiǎn)因素包括病程長、抗著絲點(diǎn)蛋白抗體陽性及毛細(xì)血管擴(kuò)張。PAH起病隱匿，部分患者可始終無癥狀，早期可出現(xiàn)勞力性呼吸困難，而胸痛和暈厥少見，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療可顯著提高生存率。高靈敏度多模式算法DETECT可幫助評估及預(yù)測SSc罹患PAH的風(fēng)險(xiǎn)，納入臨床表現(xiàn)（毛細(xì)血管擴(kuò)張）、血清學(xué)指標(biāo)（N末端腦鈉肽前體、血尿酸）、抗體亞型、肺功能、心電圖等評估參數(shù)，根據(jù)計(jì)算得分判斷患者是否需要進(jìn)一步行超聲心動圖或右心導(dǎo)管檢查，旨在早期預(yù)測PAH。

5.心臟：SSc患者常伴有心臟受累，大多數(shù)呈隱匿性進(jìn)展，一旦出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時(shí)，常提示預(yù)后不良。SSc可累及心臟各個(gè)部位，導(dǎo)致心肌缺血、循環(huán)障礙、心律失常、心包積液及瓣膜異常，SSc的典型表現(xiàn)為心肌纖維化和心肌炎。近年來已逐漸認(rèn)識心臟磁共振成像在SSc中的診斷價(jià)值，尤其是延遲釓劑增強(qiáng)可作為特征性改變，提示局灶性或彌漫性心肌纖維化。

6.腎臟：硬皮病腎危象（sclerodermarenalcrisis，SRC）是SSc患者特征性的腎臟損害表現(xiàn)，發(fā)生率為2%~15%，雖罕見但致死率高，臨床典型特征包括突發(fā)高血壓（或血壓較基線值明顯升高）、血肌酐進(jìn)行性上升和少尿，50%的患者可出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血，通常伴隨頭痛、乏力、高血壓性視網(wǎng)膜病變、腦病、肺水腫和心功能不全等。好發(fā)于早期彌漫皮膚型SSc患者，尤其是快速進(jìn)展階段，通常出現(xiàn)在起病的3~5年內(nèi)。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為血壓增高型（90%）和血壓正常型（10%），按照病理生理亦可將SRC分類為狹義SRC和血栓性微血管病相關(guān)性SRC。預(yù)測SRC發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性、肌腱摩擦和滑膜炎。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可明顯增加SRC的風(fēng)險(xiǎn)，并呈劑量依賴性，若聯(lián)合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等有潛在腎毒性的藥物，SRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。

7.消化系統(tǒng)：消化道的任何部位均可受累，約70%~90%的SSc患者累及食管，主要是由固有肌層和黏膜下層的神經(jīng)病變和肌肉纖維化所致，以食管下1/3段為著，可導(dǎo)致胃食管反流，典型臨床表現(xiàn)包括吞咽困難、反酸、惡心、嘔吐、進(jìn)食困難，伴消瘦。消化道內(nèi)鏡和pH值測定有助于診斷，食管測壓是診斷食管動力障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。目前越來越多的研究認(rèn)為，胃食管反流帶來的胃酸反流可促進(jìn)ILD的進(jìn)展。神經(jīng)肌肉病變亦可出現(xiàn)于胃腸道其他部位，如假性腸梗阻、直腸脫垂等，由于清除能力受損可導(dǎo)致小腸細(xì)菌生長過度。

胃竇血管擴(kuò)張癥亦是SSc特征性的消化道表現(xiàn)，發(fā)生率為5.7%~14%。胃竇血管擴(kuò)張癥在胃鏡下具有特征性表現(xiàn)：擴(kuò)張的血管呈紅色條紋狀沿黏膜皺襞頂部向幽門集中，因其外觀類似西瓜皮上的條紋，故亦稱“西瓜胃”。臨床主要表現(xiàn)為長期消化道隱性出血，嚴(yán)重者可有黑便和嘔血，部分患者有惡性貧血。

最常見的SSc肝臟病變是合并原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），發(fā)生率為2%~18.2%，主要見于局限皮膚型SSc患者，抗著絲點(diǎn)蛋白抗體陽性率高，肝臟穿刺活檢有助于明確診斷。

8.其他：SSc亦可出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)的病變，常合并自身免疫性甲狀腺炎，血清中甲狀腺相關(guān)抗體可為陽性。神經(jīng)系統(tǒng)亦可累及，如彌漫皮膚型SSc患者早期可出現(xiàn)正中神經(jīng)受壓、腕管綜合征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，但亦可出現(xiàn)孤立或多發(fā)單神經(jīng)炎（包括顱神經(jīng)），常與某些特異的抗體相關(guān)，如抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗體。SSc亦可出現(xiàn)對稱性周圍神經(jīng)病變，可能與合并血管炎、胃腸道病變導(dǎo)致的營養(yǎng)不良等有關(guān)。另外，SSc患者的精神心理異常亦日漸受到關(guān)注。

三、輔助檢查

1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率可正?；蜉p度增快。輕度血清白蛋白降低和球蛋白增高較為常見，可有多克隆高丙種球蛋白血癥和冷球蛋白血癥。

2.免疫學(xué)檢查：自身抗體檢測有助于判斷SSc患者的臨床表型及預(yù)后，超過90%的SSc患者抗核抗體陽性。60%~80%的患者可出現(xiàn)下述特異性抗體之一，包括抗Scl-70抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。

抗Scl-70抗體的陽性率為9.4%~42%，最常見的是IgG亞型，特異性高，尤其與彌漫皮膚型SSc密切相關(guān)，提示預(yù)后不良，與病死率增高、ILD高度相關(guān)。另有報(bào)道，抗Scl-70抗體與骨骼肌和心肌受累、指端潰瘍、手指攣縮畸形等相關(guān)。

抗著絲點(diǎn)蛋白抗體在SSc中的檢出率為20%~40%，其與局限皮膚型SSc密切相關(guān)，尤其是CREST綜合征，而嚴(yán)重的ILD和腎危象少見。約20%的抗著絲點(diǎn)蛋白抗體陽性者合并PAH。

抗RNA聚合酶Ⅲ抗體在SSc中的陽性率約為20%，對SSc高度特異，其與彌漫皮膚型SSc、快速進(jìn)展的皮膚病變、胃竇血管擴(kuò)張、腎危象、伴發(fā)腫瘤等相關(guān)。

抗U3核糖核蛋白（U3RNP，又稱Fibrillarin）抗體的陽性率約8%，多見于男性SSc患者，與彌漫性皮膚受累相關(guān)。抗纖維蛋白Th/To抗體的陽性率約5%，與局限性皮膚受累及PAH相關(guān)?？筆M/Scl抗體的陽性率約l%，見于局限皮膚型SSc和重疊綜合征（炎性肌?。＜s30%的SSc患者類風(fēng)濕因子陽性。

3.皮膚病理：受累皮膚組織的活檢病理見，網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多、表皮變薄、皮突消失，及皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)可見T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等淋巴細(xì)胞聚集。多數(shù)患者具有特征性臨床表現(xiàn)，皮膚活檢并非必須。

4.甲襞微循環(huán)檢測：SSc特異性的甲襞微循環(huán)異常表現(xiàn)為甲襞毛細(xì)血管密度明顯減少（≤3根/mm）且形態(tài)異常（即晚期出現(xiàn)的異常新生毛細(xì)血管）；或存在巨大管襻（即管襻均勻增寬，襻徑超過50μm的毛細(xì)血管），對SSc的早期診斷和預(yù)后判斷具有重要意義。并可根據(jù)毛細(xì)血管密度、襻徑、異常形態(tài)和甲襞出血的情況進(jìn)行早期、活動期和晚期的區(qū)分。

5.其他輔助檢查：胸部X線檢查示，兩肺紋理增強(qiáng)，亦可見網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以肺底為著，或有小的囊狀改變。手部X線檢查示，雙手指端骨質(zhì)吸收，軟組織中鈣質(zhì)沉積。關(guān)節(jié)B超、磁共振成像等可用于評估關(guān)節(jié)受累情況。懷疑累及肌肉時(shí)可考慮肌肉磁共振或肌電圖檢查。SSc患者在基線時(shí)應(yīng)行胸部高分辨率CT（HRCT）檢查和肺功能檢查以篩查ILD，并在隨訪中定期復(fù)查。鋇餐檢查可顯示食管和胃腸道的蠕動減弱或消失，食管下端狹窄、近端增寬，亦可見小腸蠕動減少、近端小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋可呈球形改變。消化道內(nèi)鏡、核素掃描、膠囊內(nèi)鏡等亦可考慮用于評估SSc的消化道累及。

四、診斷

1.2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出SSc分類標(biāo)準(zhǔn)（表1），其敏感度為91%，特異度為92%。

表1

2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)

2.診斷要求

（1）1個(gè)充分條件，即雙手手指皮膚增厚并延伸至掌指關(guān)節(jié)近端。滿足此充分條件即可直接分類為SSc。

（2）兩個(gè)排他性標(biāo)準(zhǔn)：①皮膚增厚但不累及手指；②臨床表現(xiàn)能被SSc類似疾病解釋，如腎源性系統(tǒng)性纖維化、泛發(fā)性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬腫病、硬化性黏液水腫、紅斑性肢痛癥、卟啉病、硬化性苔蘚、移植物抗宿主病、糖尿病相關(guān)手關(guān)節(jié)病變。這兩個(gè)均不適用于SSc分類標(biāo)準(zhǔn)。

（3）同一條目下選最高分值，≥9分即可分類為SSc。

3.極早期SSc：2011年歐洲硬皮病試驗(yàn)和研究聯(lián)盟（EuropeanSclerodermaTrialsandResearchgroup，EUSTAR）提出了極早期SSc（veryearlydiagnosisofsystemicsclerosis，VEDOSS）分類標(biāo)準(zhǔn)，一旦患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，手指腫脹及抗核抗體陽性三聯(lián)征，建議進(jìn)一步轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕?？凭驮\，盡快完善甲襞微循環(huán)、SSc相關(guān)抗體及內(nèi)臟病變的篩查。

五、SSc相關(guān)

復(fù)合疾病活動指數(shù)

目前主要有歐洲硬皮病研究小組（EuropeanSclerodermaStudyGroup，EScSG）活動指數(shù)、EUSTAR活動指數(shù)和SSc綜合應(yīng)答指數(shù)（CombinedResponseIndexforSystemicSclerosis，CRISS）等評估SSc疾病活動度。

六、鑒別診斷

1.局灶性硬皮?。╨ocalizedscleroderma，LS）：與SSc對應(yīng)的是LS，又稱硬斑?。╩orphea），后者是一種引起皮膚纖維化的非系統(tǒng)性皮膚病變，通常無結(jié)構(gòu)性血管損害和內(nèi)臟累及。LS可分為五種亞型：局限型硬斑病、泛發(fā)性硬斑病、線狀硬斑病、深部硬斑病和混合型硬斑病。

2.其他皮膚纖維化疾?。涸S多疾病臨床上可表現(xiàn)為皮膚變硬和組織纖維化，易與SSc混淆。診斷SSc前需排除成人硬腫病、硬化性黏液水腫、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、腎源性系統(tǒng)性纖維化、硬化萎縮性苔蘚和僵硬皮膚綜合征等SSc類似疾病。

七、治療

SSc是一種高度異質(zhì)的系統(tǒng)性自身免疫病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，暫無根治方法。

（一）綜合治療

SSc患者需戒煙，避免緊張情緒，注意保暖，以減少雷諾現(xiàn)象的發(fā)作。充分保濕，使用抗組胺藥等治療瘙癢，指端潰瘍或皮下鈣化發(fā)生破潰的患者需注意創(chuàng)面防護(hù)，避免繼發(fā)皮膚軟組織感染。嚴(yán)重的毛細(xì)血管擴(kuò)張可行激光治療。合并PAH的女性患者應(yīng)嚴(yán)格避孕，肺部受累出現(xiàn)低氧血癥的患者行氧療。病情穩(wěn)定期的患者可行適度運(yùn)動，對關(guān)節(jié)攣縮和指骨溶解縮短的患者康復(fù)鍛煉尤為重要。均衡營養(yǎng)，優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食，增強(qiáng)抗感染免疫力。

（二）臟器受累相關(guān)治療

1.SSc皮膚病變

（1）推薦甲氨蝶呤用于治療早期彌漫皮膚型SSc的皮膚病變，常用劑量10~20mg/周。嗎替麥考酚酯可用于嚴(yán)重的皮膚受累患者，推薦劑量2~3g/d，亞洲人使用劑量偏小，一般不超過2g/d，根據(jù)患者的耐受性調(diào)整劑量。環(huán)磷酰胺對SSc的皮膚損害有一定療效，但較少用于治療單純皮膚受累的SSc患者。

（2）糖皮質(zhì)激素對延緩皮膚纖維化進(jìn)展效果不顯著。對控制早期炎性癥狀可能有效，臨床上通常用于皮膚病變的早期（腫脹期），以及合并關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎或肌炎的患者。可選擇小至中劑量的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松10~30mg/d，好轉(zhuǎn)后減停。已發(fā)展至皮膚硬化萎縮期的患者，不推薦應(yīng)用。

（3）其他治療：對嚴(yán)重且難治的鈣質(zhì)沉著，可考慮外科手術(shù)。臨床上亦常采用積雪苷、雷公藤、丹參等中醫(yī)藥制劑，中西醫(yī)結(jié)合治療目前在國內(nèi)應(yīng)用廣泛。

2.SSc相關(guān)ILD：SSc相關(guān)ILD患者治療方案的制訂應(yīng)綜合考量多種因素。對亞臨床、穩(wěn)定期或輕癥的SSc相關(guān)ILD患者，可予以非藥物干預(yù)，密切觀察及隨訪，當(dāng)出現(xiàn)呼吸道癥狀加重、肺功能下降或影像學(xué)進(jìn)展時(shí)，可考慮啟動藥物治療。終末期的SSc相關(guān)ILD患者可考慮肺移植。

（1）糖皮質(zhì)激素對肺纖維化無明確效果，對伴有炎癥浸潤者可能有一定作用，但不推薦單獨(dú)使用。嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺是治療SSc相關(guān)ILD的優(yōu)選藥物，嗎替麥考酚酯2~3g/d，亞洲人使用劑量偏小，一般不超過2g/d；環(huán)磷酰胺多采用靜脈沖擊，0.5~1.0g/m2，每月1次，緩解后改為嗎替麥考酚酯（1~2g/d）或硫唑嘌呤（50~100mg/d）維持。對嚴(yán)重或進(jìn)展的SSc相關(guān)ILD，若嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺效果不佳或不耐受，亦可考慮托珠單抗或利妥昔單抗治療。

（2）抗纖維化藥物尼達(dá)尼布可與嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑聯(lián)合作為SSc相關(guān)ILD起始和升級的治療。吡非尼酮已批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化，亦可考慮用于SSc相關(guān)ILD的治療。

尼達(dá)尼布是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷血小板源性生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體和轉(zhuǎn)化生長因子受體等介導(dǎo)的信號通路，從而發(fā)揮抗纖維化作用。目前已獲我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于SSc相關(guān)ILD的治療。常用劑量為每次100~150mg，每日2次，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)和肝功能異常（通常可逆）。

吡非尼酮是一種含改良苯基吡啶的口服小分子活性藥物，目前認(rèn)為主要通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子等相關(guān)信號抑制了成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，同時(shí)還可能發(fā)揮抗炎和抗氧化作用。推薦初始劑量為200mg/次，每日3次，耐受后可酌情遞增劑量至300~600mg/次，每日3次，穩(wěn)定期的維持劑量亦可考慮100~200mg/次，每日3次。密切監(jiān)測不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀、光過敏、肝功能異常等。

3.SSc心臟受累：目前關(guān)于治療SSc心臟受累的循證依據(jù)有限。若診斷為心肌纖維化，可考慮系統(tǒng)性使用免疫抑制劑，目前僅有應(yīng)用嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺和托珠單抗治療的病例報(bào)告，注意環(huán)磷酰胺潛在的心臟毒性（呈劑量依賴性），需謹(jǐn)慎使用。一旦進(jìn)展至心力衰竭，建議予以積極的抗心力衰竭治療，必要時(shí)可植入心臟起搏器或心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。

4.SSc胃腸道疾?。和扑]使用質(zhì)子泵抑制劑和組胺H2受體拮抗劑治療胃食管反流?？墒褂么傥竸恿λ幬锔纳芐Sc相關(guān)胃腸動力失調(diào)的癥狀。嚴(yán)重體重減輕或腸內(nèi)營養(yǎng)效果不佳者可考慮行腸外營養(yǎng)?？墒褂弥篂a藥（如洛哌丁胺）或?yàn)a藥分別對癥治療患者的腹瀉和便秘。

5.SSc血管病變：

（1）雷諾現(xiàn)象：應(yīng)注意保暖，避免情緒波動、吸煙等誘發(fā)因素。當(dāng)雷諾現(xiàn)象較嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作影響患者生活時(shí)，鈣離子拮抗劑可作為一線治療用藥，臨床上常用硝苯地平10mg/次，每日3次，其他劑型亦可以采用，藥物不良反應(yīng)有低血壓、頭暈、頭痛和外周水腫，亦考慮使用血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，如氯沙坦50mg/次，每日1次。效果不佳者可采用5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）抑制劑（西地那非、他達(dá)那非），推薦的起始劑量為西地那非20mg/次，每日3次；他達(dá)那非10~20mg/次，每日1次；不可與硝酸鹽類藥物合用，有心血管疾病者慎用。靜脈注射前列環(huán)素類似物可作為二線藥物用于嚴(yán)重的雷諾患者。氟西汀適用于不能耐受血管活性藥物者，起始劑量為20mg/次，每日1次。

（2）指端潰瘍：應(yīng)在局部對癥處理的同時(shí)，積極進(jìn)行系統(tǒng)性治療?？蛇x擇的藥物包括PDE-5抑制劑、前列腺素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑（Endothelinreceptorantagonist，ERA）類藥物波生坦。西地那非可顯著改善指端潰瘍，推薦劑量20mg/次，每日3次。波生坦可預(yù)防指端潰瘍的發(fā)作，推薦劑量為62.5~125mg/次，每日2次，波生坦的主要不良反應(yīng)是肝功能異常、水腫和貧血。必要時(shí)予以鎮(zhèn)痛對癥治療，出現(xiàn)傷口感染時(shí)應(yīng)酌情予抗感染藥物、清創(chuàng)措施。對病情嚴(yán)重、頑固者，可考慮手指（手掌）交感神經(jīng)切除術(shù)。

（3）SSc相關(guān)PAH：ERA（波生坦、安利生坦和馬昔騰坦）、PDE-5抑制劑（西地那非、他達(dá)那非）及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑（利奧西呱）均可用于治療SSc相關(guān)PAH，前列環(huán)素類似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列素）及前列環(huán)素受體（IP受體）激動劑司來帕格可考慮用于治療嚴(yán)重的SSc相關(guān)PAH。對重癥患者，必要時(shí)可考慮聯(lián)合治療方案，如ERA聯(lián)合PDE-5抑制劑或利奧西呱，司來帕格聯(lián)合PDE-5抑制劑或ERA，但利奧西呱不能與PDE-5抑制劑聯(lián)用。此外，可選用利尿劑及氧療等對