1、藥物動力學參數(shù)估計的非線性加權最小一乘法 李進文孫燕陳朝輝曾平【摘要】提出了藥物動力學(PK)參數(shù)估計的非線性加權最小一乘法(L1)。目的函數(shù)意義為使加權絕對殘差和或相對平均絕對誤差(AARE)趨于最校采用的遺傳算法(GA)對目的函數(shù)性質(zhì)幾無要求，易得全局優(yōu)化參數(shù)估計值，且穩(wěn)健性好。應用GA作PK模型參數(shù)估計，效果較佳?！娟P鍵詞】藥物動力學參數(shù)估計穩(wěn)健性權重遺傳算法在目前的文獻14中，藥物動力學(PK)模型擬合時的目的函數(shù)Q一般為：inQ=i2i(i=1,2,3,n)(1)作者認為，以式(1)為目的函數(shù)，由于其固有的缺陷，無法統(tǒng)一i。因此，我們所用的目的函數(shù)(見式2)，意義明確，權重統(tǒng)一，而且

2、用基于atlab的遺傳算法(GA)6，7作參數(shù)估計，對目的函數(shù)的性質(zhì)幾無要求，穩(wěn)健性更強，易得全局優(yōu)化的參數(shù)估計值，從而解決了式(2)的計算問題。1原理與方法定義目的函數(shù)J為：J(j，t)=(i|i|)=(1i|i|)in(i=1,2,3,n,n為觀察點數(shù))(2)式(2)中，i及i含義：i為權重，因不能得到“最優(yōu)權重，故只能尋求“較優(yōu)權重。原那么是：對大的|i|，應予小的權重；對小的|i|，應予大的權重。假設i=1，那么式(2)為最小絕對殘差和即最小一乘(L1)，該法未對|i|加權，實際上把各|i|的重要性同等對待，不盡合理；假設i=|i|，那么式(2)為最小殘差平方和即普通最小二乘(LS)，

3、實際上是對大的|i|，予大的權重，對小的|i|，予小的權重，這顯然更不合理。結(jié)合藥物動力學及體內(nèi)藥物測定的特點，一般地，藥物濃度高時，|i|大；藥物濃度低時，|i|校假定數(shù)據(jù)的誤差|i|與數(shù)據(jù)的大小i根本成比例變化，故取i=1i較為合理。i為觀測值與似合值之差即殘差：i=i-F(j,t)(j=1,2,3,p,p為獨立參數(shù)個數(shù))(3)從權重的角度理解式(2)，|i|為誤差(殘差)i的絕對值，對于大的誤差，應給予小的權重；對于小的誤差，應給予大的權重。這樣|i|的權重為1i是恰當?shù)?。故?2)可視為使加權絕對殘差和趨于最小(加權最小一乘L1)。F(j,t)為一非線性函數(shù)，因此式(2)為非線性L1。

4、根據(jù)最優(yōu)化原理，求得使J(j,t)趨于最小值時的j的估計值，即為欲求PK參數(shù)估計值。但對式(2)編程計算是困難的，應用基于atlab的遺傳算法(GA)可較易解決所面臨的問題。GA在解決優(yōu)化問題時，具有許多優(yōu)點如全局搜索與尋優(yōu)、穩(wěn)健性好、不受優(yōu)化函數(shù)連續(xù)可微的約束、不依賴于梯度信息、不要求優(yōu)化函數(shù)導數(shù)必須存在、對目的函數(shù)的性質(zhì)幾無要求、搜索具有探究性或啟發(fā)性等。因此，這里采用GA搜索目的函數(shù)式(2)的參數(shù)j的最優(yōu)化估計值。方法如下：在P4計算機及atlab7.0平臺上，首先根據(jù)式(2)或(3)，編制適應度函數(shù)即目的函數(shù)，然后利用遺傳算法與直接搜索工具箱有關函數(shù)，設定適當運算參數(shù)值及PK參數(shù)的大致

5、初始范圍。一般數(shù)分鐘內(nèi)即可得到目的函數(shù)近似最小值及j估計值。2結(jié)果2.1實例由表1可見，以式(2)為目的函數(shù)，擬合后相對平均絕對誤差最小，說明本法預測精度高。2.2數(shù)值模擬試驗由表2可見，在只有一個異常點(1.5)為+20%誤差時，本法擬合精度最高，參數(shù)估計值與設定真值最為接近，說明本法有較強的穩(wěn)健性和可靠性。其他數(shù)值模擬試驗亦證明了這一點。3討論由上述分析及結(jié)果可知，本研究提出的PK參數(shù)估計的非線性L1或最小AARE法，具有3個特點：首先，解決了PK參數(shù)估計時的權重選擇問題，即把權重i統(tǒng)一為1i；其次，本法在估計PK參數(shù)時LS或加權LS更具穩(wěn)健性；最后，目的函數(shù)或評價函數(shù)尚具有更確切涵義即使殘差i的相對平均絕對誤差或加權絕對殘差和趨于最校對式(2)作參數(shù)估計時，由于涉及絕對值運算，而GA對目的函數(shù)性質(zhì)無要求且全局