1、重癥患者感染治療中抗菌藥物的加量與減量摘要臨床醫(yī)師在治療重癥感染患者時常面臨許多難題，其中最主要的即為如何實施恰當(dāng)?shù)某跏伎咕幬镏委煼桨?。重癥感染患者往往存在休克、高心排量、低蛋白血癥和肝腎功能障礙等表現(xiàn)，導(dǎo)致藥物分布容積增加，抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)受到影響，因此單一給藥方案并不適用于所有患者，本文就可能影響重癥感染患者藥代動力學(xué)參數(shù)變化的因素及相應(yīng)的抗菌藥物劑量調(diào)整作一綜述。臨床醫(yī)師在治療重癥感染患者時常面臨許多難題，其中最重要的難題即為如何實施恰當(dāng)?shù)某跏伎咕幬镏委煼桨?，包括病原菌的覆蓋、給藥時間、藥物劑量以及給藥途徑等。然而，重癥感染患者往往存在休克、高心排量狀態(tài)、肝腎功能障礙、

2、分布容積(Volume distribution, Vd)增加，體外多器官功能支持等均可影響重癥感染患者的抗菌藥物藥代動力學(xué)(Pharmacokinetic，PK)參數(shù)，導(dǎo)致抗感染治療失敗或藥物不良反應(yīng)增加等不良后果。Roberts等對236例應(yīng)用內(nèi)酰胺類抗生素的重癥患者進行血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，其中74.2%患者需要調(diào)整抗生素劑量，50.4%患者第一次藥物濃度監(jiān)測后需要增加劑量，提示對于重癥感染患者，抗菌藥物使用劑量因人而異，單一給藥方案并不適用于所有患者，因此分析可能影響重癥感染患者藥代動力學(xué)參數(shù)變化的因素，并進行相應(yīng)的加量與減量是優(yōu)化抗菌藥物治療的重要環(huán)節(jié)。1重癥患者感染對抗菌藥物PK參數(shù)的

3、影響因素1.1循環(huán)系統(tǒng)對于重癥感染患者而言，發(fā)生的全身炎癥反應(yīng)綜合征可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及毛細(xì)血管滲漏，從而造成體液向第三間隙分布而發(fā)生感染性休克，臨床醫(yī)師因此常給予大量液體進行復(fù)蘇，間質(zhì)中的液體量顯著增加，因此水溶性抗菌藥物的Vd往往增加，例如氨基糖苷類、內(nèi)酰胺類、糖肽類以及惡唑烷酮類的Vd可增加一倍；相反，脂溶性抗菌藥物的Vd增加并不明顯。重癥感染患者常發(fā)生低蛋白血癥(血漿白蛋白濃度130 mL/min)的發(fā)生可能受感染以及治療措施(如液體復(fù)蘇、血管活性藥物應(yīng)用)兩方面的共同影響，由于炎癥反應(yīng)早期高心排量增加臟器血流，腎臟灌注的增加可造成經(jīng)腎臟清除的藥物濾過及清除增加，導(dǎo)致抗菌藥物濃度不達(dá)

4、標(biāo)，因此對于這些以高腎臟清除率為表現(xiàn)的腎功能異?；颊呖赡苄枰黾铀幬飫┝?。高腎臟清除率?？砂l(fā)生于血肌酐正常的重癥患者，常見于年齡1L/kg)、脂溶性或高蛋白結(jié)合率(80%)藥物，其溶度受腎臟替代治療影響較小。接受CRRT治療的重癥感染患者進行抗菌藥物個體化給藥時非常困難，10%50%的重癥患者往往無法達(dá)到目標(biāo)治療濃度。臨床上可以借鑒CRRT治療劑量和患者殘余腎功能(患者的肌酐清除率)來粗略估計經(jīng)腎臟代謝的藥物總體清除率，再通過查閱相關(guān)資料(文獻、藥品說明書等)來初步?jīng)Q定給藥劑量，理論上殘余腎功能和CRRT治療劑量均不影響藥物的負(fù)荷劑量。1.3呼吸系統(tǒng)肺炎是重癥患者感染最常見的并發(fā)癥，可顯著增加

5、重癥患者(尤其是機械通氣患者)的病死率。此外，病理生理變化對抗菌藥物穿透力的改變使得對機械通氣患者進行抗菌藥物優(yōu)化治療時更具挑戰(zhàn)性。上皮襯液被認(rèn)為是最可能測量的細(xì)胞外液，因此上皮襯液中抗菌藥物濃度決定抗感染治療效果。抗菌藥物經(jīng)全身給藥后首先到達(dá)肺泡毛細(xì)血管屏障，再到達(dá)上皮襯液，整個過程受生化、抗菌藥物PK參數(shù)以及患者因素影響。脂溶性藥物(如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、惡唑烷酮類)的上皮襯液藥物濃度與血漿濃度比值1，而水溶性藥物則通常無法達(dá)到如此高的濃度。盡管抗菌藥物的血藥濃度達(dá)標(biāo)，但并不意味著上皮襯液濃度達(dá)到有效濃度(尤其是在藥物敏感性下降時)。因此有學(xué)者建議，使用水溶性抗菌藥物治療醫(yī)院獲得性肺炎

6、重癥患者應(yīng)增加給藥劑量。此外，通過改變給藥方式(如持續(xù)輸注內(nèi)酰胺類抗生素或霧化給藥)可能提高抗菌藥物在上皮襯液中的濃度。1.4肝臟功能嚴(yán)重感染或感染性休克患者常發(fā)生肝功能障礙，進而減少對藥物的代謝及清除，目前對于肝功能障礙的重癥患者感染，如何調(diào)整抗菌藥物劑量尚缺乏較多研究支持及指導(dǎo)。2細(xì)菌對藥物敏感性下降對抗菌藥物劑量的影響抗菌藥物對細(xì)菌的MIC可顯著影響給藥策略，MIC可決定性影響抗菌藥物PK/PD的關(guān)系，特別是重癥患者感染中，藥物對病原菌的MIC通常更高，這意味著若抗菌藥物要達(dá)到有效的治療濃度，需要根據(jù)藥物的PK/PD特點，增加給藥劑量。例如，應(yīng)用萬古霉素治療醫(yī)院獲得性肺炎，如果萬古霉素對

7、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)MIC為0.5 mg/L，保證其有效治療的曲線下面積僅需達(dá)到200 mgL1h1，谷濃度可達(dá)到10 mg/L；然而，如果萬古霉素對MRSA的MIC為2 mg/L，曲線下面積就需要達(dá)到800 mgL1h1，與此同時谷濃度需達(dá)到2025 mg/L，從而顯著增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，臨床上選擇抗菌藥物時，需要避免選用對細(xì)菌敏感性下降的抗菌藥物導(dǎo)致的治療失敗及增加的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險。3重癥感染患者如何調(diào)整抗菌藥物劑量3.1哪些患者需要調(diào)整劑量如前所述，并非所有患者均需調(diào)整抗菌藥物給藥方案。對于普通感染患者、不存在低蛋白血癥以及肝腎功能改變，未接受體外臟器功能

8、支持治療患者及感染細(xì)菌對抗菌藥物敏感性高的患者并不需要調(diào)整藥物常規(guī)劑量。然而，對于重癥感染或感染性休克、高心排量、存在明顯體液分布異常、低蛋白血癥、合并肝腎功能改變或進行體外臟器功能支持治療、對抗菌藥物敏感性下降的患者需要考慮調(diào)整藥物劑量。對于高心排量患者，由于藥物清除率增加，血漿濃度下降，因此需要增加給藥劑量；對于液體分布顯著改變的患者，如第三間隙液體明顯增加、低蛋白血癥等，藥物Vd明顯增加，從而需要增加給藥劑量；對于腎功能或肝功能障礙患者，可能存在藥物清除率下降，Vd增加，此時血漿濃度受二者共同作用的影響，可能需要增加或降低給藥劑量；對于進行CRRT、體外膜肺氧合(ECMO)患者，雖然Vd

9、顯著增加、但清除率可能下降，因此如何調(diào)整藥物劑量并不明確。另外，對于存在腎臟功能亢進和高腎臟清除率患者，藥物清除率增加可使藥物血漿濃度下降，需要增加給藥劑量。3.2如何調(diào)整給藥劑量？抗菌藥物的給藥劑量包括負(fù)荷劑量與維持劑量兩部分。負(fù)荷劑量常等于Vd與目標(biāo)血藥濃度乘積，因此，Vd是決定負(fù)荷劑量的關(guān)鍵因素。當(dāng)存在液體分布異常、低蛋白血癥、進行ECMO、CRRT等患者可能存在Vd增加，通常需要增加抗菌藥物的負(fù)荷劑量。水溶性抗菌藥物，由于受Vd變化影響大，往往需要增加負(fù)荷劑量，而脂溶性抗菌藥物則通常不需要改變負(fù)荷劑量。維持劑量與藥物清除率有關(guān)，即總體清除率(包括腎臟清除率與非腎臟清除率)與目標(biāo)血藥濃度乘積。當(dāng)患者存在肝、腎功能變化或接受CRRT、ECMO等治療時，常需調(diào)整抗菌藥物的維持劑量。此外，對于Vd增加，由于給藥后血藥濃度峰值下降，通常需要增加濃度依賴型抗菌藥物的單次給藥劑量，而時間依賴型抗菌藥物的維持劑量不需要增加。對于濃度依賴型抗菌藥物，可通過增加單次給藥劑量以達(dá)到治療目標(biāo)；而時間依賴型抗菌藥物，則可通過增加給藥次數(shù)、延長輸注時間來達(dá)到抗菌藥物治療優(yōu)化的目的。對于難以明確劑量如何調(diào)整的情況，則需借助現(xiàn)有文獻，監(jiān)測血藥濃度以達(dá)到恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煼桨傅哪康?。綜上所述，重癥感染患者由于個體差異大，影響抗菌藥物PK參數(shù)的因素很多，因此臨床需要關(guān)注抗菌藥物治療策略是否