1、第九章口服緩控釋制劑口服緩控釋制劑藥物制劑國(guó)家工程研究中心藥物制劑國(guó)家工程研究中心 包泳初包泳初 2011.9一、概述 緩釋、控釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果的一類(lèi)給藥劑型，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。 按給藥途徑，緩控釋制劑有各種形式，如口服緩控釋制劑、注射緩控釋制劑、植入用緩控釋制劑、皮膚用緩控釋制劑（TTS）等。（一）名詞術(shù)語(yǔ) 緩釋制劑（Sustainedrelease dosage form）：中國(guó)藥典2010年版二部將緩釋制劑定義為：“緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻

2、率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的依從性的制劑?！?控釋制劑（Controlledrelease dosage form）：中國(guó)藥典2010年版將控釋制劑定義為：“控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的依從性的制劑?！?長(zhǎng)效制劑（ Prolongedrelease）及持續(xù)釋放（Extendedrelease）并無(wú)嚴(yán)格區(qū)別，可以互換使用。 腸溶制劑（Enteric coated products）：中國(guó)藥典2010年版將腸溶制劑定義為：“腸溶

3、制劑系指口服藥物在規(guī)定的酸性介質(zhì)中，不釋放或幾乎不釋放，而在緩沖液中大部分或全部釋放的制劑”。腸溶制劑是延遲釋放（Delayedrelease）制劑的一種類(lèi)型。 實(shí)際上，國(guó)內(nèi)外一般文獻(xiàn)中，此類(lèi)詞語(yǔ)沒(méi)有嚴(yán)格統(tǒng)一，往往還與其它一些詞語(yǔ)相串用，如extended release, timed-release, slow-release等等（二）口服緩控釋制劑的特點(diǎn) 口服緩控釋制劑與普通口服制劑相比具有以下特點(diǎn)： 對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。 使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。 可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。 緩控

4、釋制劑雖有上述重要特點(diǎn)，但也存在著一些問(wèn)題如在臨床使用中劑量調(diào)整缺乏靈活性等。（三）適宜制成緩釋制劑的藥物1 藥物半衰期要適中，不能太快也不能太慢2 藥物能在胃腸道均勻吸收3 給藥劑量相對(duì)要小4 應(yīng)具有較大的安全治療窗5 主要用于治療慢性疾病而不是急性疾病三、口服緩控釋制劑的緩釋技術(shù)三、口服緩控釋制劑的緩釋技術(shù) 口服給藥是最常用、最方便的給藥劑型，事實(shí)上口服緩控釋制劑也是目前為止研究最多的給藥系統(tǒng)之一，研究?jī)?nèi)容涉及到與緩控釋系統(tǒng)有關(guān)的生理學(xué)，藥物性質(zhì)及評(píng)價(jià)方法。 （一）控制溶解速度來(lái)控制藥物（一）控制溶解速度來(lái)控制藥物釋放釋放 1.制成溶解度小的鹽或酯： 青霉素鉀（鈉）制成青霉素普魯卡因鹽 2

5、.與高分子化合物生成難溶性鹽 胰島素與魚(yú)精蛋白結(jié)合成魚(yú)精蛋白胰島素 3. 控制粒子大?。?藥物表面積減少，溶出速度減慢，適用于難溶性藥物（二）控制擴(kuò)散過(guò)程控制藥物釋放（二）控制擴(kuò)散過(guò)程控制藥物釋放 貯庫(kù)型 骨架型1.貯庫(kù)型（reservoir devices） 在這類(lèi)系統(tǒng)中，用水不溶性聚合物材料包裹含藥核芯周?chē)尫艜r(shí)，藥物先進(jìn)入聚合物衣膜中，然后擴(kuò)散進(jìn)入周?chē)橘|(zhì)中，如圖表示貯庫(kù)型控釋制劑中藥物的釋放，藥物穿過(guò)聚合物衣膜時(shí)順濃度下降的方向擴(kuò)散。其釋放速度符Ficks第一定律。 難溶性衣膜擴(kuò)散控制藥物釋放2.骨架型裝置 在此類(lèi)釋藥系統(tǒng)中，固態(tài)藥物分散在骨架材料中，藥物的釋放速度取決于藥物在骨架材

6、料中的擴(kuò)散速度而不是固體藥物的溶解速度。Higuchi給出了描述這類(lèi)多孔道骨架系統(tǒng)中藥物釋放的模型。 分為不溶性骨架型 蠟質(zhì)骨架型 親水凝膠骨架型 混合材料骨架型藥物釋放的模型 = DT（2ACs）Cst 1/2 式中，單位面積藥物的釋放量，mg/cm2；D藥物在釋放介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，cm2/s；骨架材料孔隙率；T骨架的曲折因子（Tortuosity of the matrix）；Cs藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，mg/cm3；A藥物在片劑骨架中單位體積的藥量，mg/cm3。假設(shè)： 藥物釋放期內(nèi)藥物釋放保持穩(wěn)態(tài)；ACs，即總有剩余的溶質(zhì)存在；充分的漏槽條件；藥物顆粒遠(yuǎn)小于制劑的體積；擴(kuò)散系數(shù)保持恒

7、定；藥物和骨架材料無(wú)相互作用。 實(shí)際的數(shù)據(jù)處理時(shí)上式通?？珊?jiǎn)化為下式： = K t1/2 （三）擴(kuò)散過(guò)程和溶解過(guò)程同時(shí)控（三）擴(kuò)散過(guò)程和溶解過(guò)程同時(shí)控制藥物釋放制藥物釋放這類(lèi)系統(tǒng)的典型特征為藥核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解為核芯中藥物的擴(kuò)散提供通道；藥物從這類(lèi)緩釋系統(tǒng)中的釋放可用以下式來(lái)描述： 釋放速度dm / dt = AD（C1C2）/ L 式中，A表面積；D擴(kuò)散系數(shù)；L擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度；C1藥核中已溶解的藥物的濃度；C2釋放介質(zhì)中藥物的濃度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制藥物釋放的關(guān)鍵部分，這種系統(tǒng)對(duì)KCl可提供零級(jí)釋放，同時(shí)可減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激。

8、部分膜控的藥物釋放示意圖 （四）離子交換樹(shù)脂型緩控釋制劑（四）離子交換樹(shù)脂型緩控釋制劑（Ion-exchange resins） 離子交換技術(shù)一直被用于分析領(lǐng)域和蛋白質(zhì)技術(shù)，但它應(yīng)用于藥物控制釋放系統(tǒng)卻頗具吸引力，因?yàn)槔碚撋?，含有藥物的離子交換樹(shù)脂其藥物釋放僅與環(huán)境中的離子有關(guān)，而與其它因素?zé)o關(guān)，如酶、pH值等。這類(lèi)系統(tǒng)中藥物的釋放需要有一定濃度的離子存在，故對(duì)皮下和肌肉注射這種方法較為適合。因?yàn)檫@些部位的離子濃度是恒定的。胃腸道中的離子濃度受食物、飲水量等其它內(nèi)容物的影響，故相對(duì)恒定性較差，但口服系統(tǒng)仍然可用這種技術(shù)控制藥物釋放。 交換及擴(kuò)散過(guò)程可用下式表示：只有解離型藥物適用于制成離子樹(shù)脂

9、離子交換樹(shù)脂交換容量少，劑量大的藥物不適用（五）滲透泵型控釋制劑（五）滲透泵型控釋制劑 此類(lèi)釋藥體系以滲透壓為釋藥動(dòng)力，可產(chǎn)生恒速釋藥，這類(lèi)系統(tǒng)的制造系通過(guò)將含有藥物或藥物與滲透壓活性鹽類(lèi)混合物的核心用半透性材料包衣，其釋藥小孔可采用激光打孔來(lái)獲得 在滲透泵型制劑中，包衣材料所形成的包衣膜為剛性膜而非溶脹性，藥物不能穿透膜，但胃腸中液體（水）可穿透。原始的單元滲透泵示意圖 雙層滲透泵片的結(jié)構(gòu)及（雙層滲透泵片的結(jié)構(gòu)及（PPOPPPOP）釋藥過(guò)程圖解）釋藥過(guò)程圖解藥物的釋放速度 藥物的釋放速度 dM/dt= (AK / h)(一P) Cs=K Cs A面積cm2；K膜的穿透系數(shù)cm/s；h膜厚度m

10、；P靜壓力差（Hydrostatic pressure）MPa；滲透壓差MPa； Cs為片芯藥物飽和濃度 理論上這種給藥系統(tǒng)中藥物的釋放速度為零級(jí)，直至滲透壓物質(zhì)濃度低于其飽和濃度。四、口服緩控釋材料四、口服緩控釋材料（一）緩控釋包衣材料 醋酸纖維素（Cellulose acetate，CA） 乙基纖維素（Ethycellulose，EC） 聚丙烯酸樹(shù)脂（Polycrylic acid） Eudragit L100-55，L100，S100 Eudragit RL100，RS100 Eudragit NE30D （二）骨架型材料 不溶性骨架材料：EC、丙烯酸樹(shù)脂 蠟質(zhì)骨架材料：硬脂酸、十八醇、

11、巴西棕櫚蠟等 親水凝膠骨架材料：MC，HPMC，PEO，HEC，甲殼素及其衍生物，海藻酸類(lèi)等五、口服緩控釋制劑的體外釋放五、口服緩控釋制劑的體外釋放度評(píng)價(jià)度評(píng)價(jià) 根據(jù)前述口服緩控釋制劑的概念及有關(guān)目的，在研制開(kāi)發(fā)緩控釋制劑時(shí)，首先對(duì)制劑的體外釋藥情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，其目的是采用體外實(shí)驗(yàn)估計(jì)體內(nèi)釋藥及吸收情況。 1.溶劑的選擇 首選水、0.1mol/L的鹽酸溶液和不同pH值的緩沖鹽等水性介質(zhì)為溶出介質(zhì)。 藥物為水難溶性，則首先采用水性介質(zhì)中加入用適量表面活性劑，以滿(mǎn)足藥物在介質(zhì)中的溶解度至少大于3倍于樣品全溶出時(shí)介質(zhì)中藥物的濃度(漏槽條件)，但已不建議使用有機(jī)溶劑。2.溶劑pH值對(duì)釋放度的影響 在緩控

12、釋制劑的研制和生產(chǎn)過(guò)程中必須考慮不同 pH值條件下釋放度的變化，因?yàn)槿梭w整個(gè)胃腸道系統(tǒng)pH值的復(fù)雜多變性，故對(duì)一種緩釋產(chǎn)品或兩種緩釋產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放行為的評(píng)價(jià)時(shí),需采用三種以上不同pH值介質(zhì)，常選用的pH介質(zhì)為pH1.0、pH4.5、pH6.0和pH7.4。某些緩控釋產(chǎn)品在單一的pH值介質(zhì)中可能具有相同的釋放曲線，但卻在體內(nèi)表現(xiàn)出完全不同的血藥濃度水平。 3.取樣時(shí)間及頻率 中國(guó)藥典2010年版對(duì)口服緩控釋制劑的體外釋放度進(jìn)行測(cè)定時(shí)取樣點(diǎn)規(guī)定為不少于 3個(gè)點(diǎn)，建議將緩控釋制劑取樣點(diǎn)建議為第一點(diǎn)設(shè)在0.5-2hr，用于考察藥物突釋?zhuān)诙c(diǎn)為中間取樣點(diǎn)（50%），用于確定釋藥特性，最后取樣點(diǎn)（80

13、%），用于考察釋藥是否完全。六、口服緩控釋制劑的體內(nèi)過(guò)程六、口服緩控釋制劑的體內(nèi)過(guò)程評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 緩控釋制劑最終需要得到體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證，是否能在體內(nèi)達(dá)到預(yù)想的血藥濃度水平，并維持恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間。對(duì)口服緩控釋制劑的體內(nèi)并與普通制劑（immediate release dosage forms）進(jìn)行比較，以確認(rèn)緩控釋制劑的優(yōu)越性。 單次給藥：比較吸收速度和程度，確認(rèn)緩釋制劑的藥動(dòng)學(xué)特征 多次給藥：達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的吸收速度和程度、穩(wěn)態(tài)血濃及其波動(dòng)情況 七、體內(nèi)外相關(guān)性（七、體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC） 系指由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)系指由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如（如

14、tmax、Cmax或或AUC），與同一制劑的物理化學(xué)），與同一制劑的物理化學(xué)(如如體外釋放行為體外釋放行為)之間建立合理的定量關(guān)系。它反映整個(gè)釋之間建立合理的定量關(guān)系。它反映整個(gè)釋放曲線與體內(nèi)藥時(shí)曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相放曲線與體內(nèi)藥時(shí)曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性時(shí)，才能通過(guò)體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況。關(guān)性時(shí)，才能通過(guò)體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況。 目的：依據(jù)目的：依據(jù)IVIVC模型輔助建立緩釋制劑釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模型輔助建立緩釋制劑釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)依據(jù)IVIVC模型用于某些處方和生產(chǎn)工藝變更后的模型用于某些處方和生產(chǎn)工藝變更后的生物等效性的豁免生物等效性的豁免（一）整個(gè)相關(guān)（

15、一）整個(gè)相關(guān)（二）參數(shù)相關(guān)（二）參數(shù)相關(guān)（三）單點(diǎn)相關(guān)（三）單點(diǎn)相關(guān)（一）整個(gè)相關(guān)（一）整個(gè)相關(guān) 這種相關(guān)是指整個(gè)體外溶出、釋放時(shí)間過(guò)程和整個(gè)體內(nèi)時(shí)間過(guò)程之間存在相關(guān)關(guān)系，整個(gè)體外釋放曲線和整個(gè)體內(nèi)吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系，這是最高水平的相關(guān)關(guān)系。 如：a：累積釋放量（%）對(duì)血藥濃度 b：累積釋放量（%）對(duì)累積吸收量 當(dāng)緩釋制劑體外溶出或釋放速率和試驗(yàn)條件無(wú)關(guān)時(shí)(pH值、表面活性劑、滲透壓、攪拌等)，可能存 在 這 種 相 關(guān) 關(guān) 系 。 體 內(nèi) 吸 收 曲 線 可 通 過(guò)Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。（二）參數(shù)相關(guān)（二）參數(shù)相關(guān) 這種相關(guān)是指體外釋放時(shí)間過(guò)程和體

16、內(nèi)時(shí)間過(guò)程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系，這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計(jì)矩分析原理，可以將體外平均釋放時(shí)間和體內(nèi)平均滯留時(shí)間或體內(nèi)平均釋放時(shí)間進(jìn)行比較。 如：a：體外平均釋放時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均釋放時(shí)間 b：體外平均釋放時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均滯留時(shí)間 c：體外釋放速度常數(shù)對(duì)體內(nèi)吸收速度常數(shù) 注意：僅靠此相關(guān)性不能預(yù)測(cè)實(shí)際的體內(nèi)血藥濃度曲線，因?yàn)椴煌难帩舛惹€可能有相同的平均滯留時(shí)間。（三）單點(diǎn)相關(guān)（三）單點(diǎn)相關(guān) 指某一釋放時(shí)間點(diǎn)和某一藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相關(guān) 1.某一特定時(shí)間點(diǎn)體外釋放量和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC、Cmax、Tmax）之間有相關(guān)性。 2. 體外釋放某一百分?jǐn)?shù)量所需時(shí)間(Tx%)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。

17、3. 體外釋放參數(shù)(如一級(jí)溶出速度常數(shù)Kd、零級(jí)釋放速度常數(shù)K0和平均釋放時(shí)間MDT)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。 只能說(shuō)明部分相關(guān)，不能完全反映藥時(shí)曲線，該曲線特征對(duì)判斷緩釋產(chǎn)品性能非常重要。案例分析鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（EFFEXOR XR） 處方組成： 鹽酸文拉法辛 主藥 微晶纖維素 填充劑 EC 緩釋包衣材料 HPMC 致孔劑工藝：將鹽酸文拉法辛、微晶纖維素混合，加水制軟材，經(jīng)擠出滾圓，干燥后制成微丸；在流化床中包上EC緩釋衣層，灌裝膠囊即得。藥動(dòng)學(xué)比較： Tmax Cmax 緩釋 普通 緩釋 普通文拉法辛 5.5hr 2hr 150 ng/mL 225 ng/mL O-去甲文拉法辛 9hr 3hr 260 ng/mL 290 ng/mL 格列齊特緩釋片（