第二章藥物路線的設(shè)計(jì)和選擇

一、名詞解釋

1.全合成制藥：是指由化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成反應(yīng)和物

理處理過(guò)程制得的藥物?山化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物。

2.半合成制藥：是指由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得

的藥物。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過(guò)生物合成途徑制備。

3.手性制藥：具有手性分子的藥物

4.藥物的工藝路線：具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。

5.倒推法或逆向合成分析(retrosynthesisanalysis)：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其

化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法、逆合成

分析法。

6.類型反應(yīng)法：是指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的思考方

法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成物的通用合成法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)

單元等等。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能基的化合物，常常采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

7.Sandmeyer反應(yīng)：重氮鹽用氯化亞銅或嗅化亞銅處理，得到氯代或澳代芳煌：

CuX

+22

Ar-N2X~Ar-X

X=Cl,Br

8.Mannich反應(yīng)：含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-

活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich堿。

0+0

R--C-CH2R+HCHO+HN(CH3)2一一一-R--C-CH-CH2N(CH3)2

R

Mannich堿

9.“一勺炒”或“一鍋煮”：對(duì)于有些生產(chǎn)工藝路線長(zhǎng)，工序繁雜，占用設(shè)備多的藥物生

產(chǎn)。若?個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下?步反應(yīng)影響不大時(shí)，往往可以將幾步反應(yīng)

合并，在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無(wú)需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燒”或

“一鍋煮二改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動(dòng)力，簡(jiǎn)化了后處理。

10.分子對(duì)稱法：一些藥物或中間體的分子結(jié)構(gòu)具對(duì)稱性，往往可采用一種主要原料經(jīng)縮合

偶聯(lián)法合成，這種方法稱為分子對(duì)稱法。

二、填空

1.藥物生產(chǎn)工藝路線，技術(shù)先進(jìn)性，經(jīng)濟(jì)合理性,

2.剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.“平頂型”、“尖頂型”

4.前頭，后邊

5.最后

6.“平頂型”

7.C-N、C—S、C—0

8.

COOH,異丁基苯。

9.推測(cè)合理的排列順序，著眼于原輔材料、設(shè)備條件

10.已有方法，化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性

11.簡(jiǎn)單分子或已知結(jié)構(gòu)，模擬

12.利用率高、價(jià)廉易得

13.“一勺炒”或“一鍋煮”

14.反應(yīng)進(jìn)程的控制方法、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對(duì)后處理的影響,以及前后各步反應(yīng)對(duì)

溶質(zhì)、pH、副產(chǎn)物等的影響后

15.相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)

三、單項(xiàng)選擇題

1.B2.C3.A4.C5.D

6.A7.A8.B9.B10.C

11.A12.B13.A14.C15.B

四、簡(jiǎn)答題

1.藥物工藝路線的設(shè)計(jì)要求有哪些?

答：（1）合成途徑簡(jiǎn)易;

（2）原材料易得；

（3）中間體易分離;

（4）反應(yīng)條件易控制；

（5）設(shè)備條件不苛求；

（6）“三廢”易治理；

（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)

化；

（8）收率最佳、成本最低。

2.藥物的結(jié)構(gòu)剖析原則有哪些？

答：（1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)剖析包括分清主要部分（主環(huán)）和次要部分（側(cè)鏈），基本骨架

與官能團(tuán)；

（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；

（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；

（4）官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；

（5）若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和整個(gè)工藝路線中的位置等問(wèn)題。

3.藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：

答：（1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。

（2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料

有可靠來(lái)源的技術(shù)路線。

（3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）

（4）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和圖譜（紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等）；

（5）生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生或殘留的雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

（6）穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；

（7）“三廢”治理的試驗(yàn)資料等等。

4.藥物工藝路線設(shè)計(jì)的意義是什么？

藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，研究如何應(yīng)用制

備藥物的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它的意義在于：①有生物活性和醫(yī)療

價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足要求，在許多情況下需要進(jìn)行

人工合成或半合成。②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)

專利和進(jìn)行合成與工藝路線設(shè)計(jì)研究，以便新藥審批獲得新藥證書后，能夠盡快進(jìn)入規(guī)模生

產(chǎn)。③引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或改變藥品質(zhì)量，都需要在

工藝路線上改進(jìn)與革新。因此，藥物的工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇是非常重要的，它將直接關(guān)系

到藥品的質(zhì)量。

5.藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有哪些？

追溯求源法、類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、模擬類推法、文獻(xiàn)歸納法、

6.工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇方法包括哪幾方面？

7.工藝路線的改造途徑有哪些？

選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件;

修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟；

改進(jìn)操作技術(shù)，提高反應(yīng)收率；

新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用。

8.制藥工業(yè)過(guò)程按照毒性大小溶劑分為幾類？選用原則是什么？

根據(jù)有機(jī)溶劑對(duì)人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四種類型進(jìn)行研究：

（1）第一類溶劑及研究原則

第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。因其具有不可接受

的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻(xiàn)或其

他相關(guān)資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時(shí)，建議市新設(shè)計(jì)不使用第一類溶劑的

合成路線，或者進(jìn)行替代研究。

由于有機(jī)溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點(diǎn)，建議替代研究在工藝研究初期即開始進(jìn)

行，這樣，有利于將由于溶劑替換對(duì)后續(xù)的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最

低。但替代研究是一項(xiàng)比較復(fù)雜、耗時(shí)的工作，有時(shí)候山于條件、時(shí)間等的限制，替代研究

工作在臨床研究前可能無(wú)法充分進(jìn)行。在嚴(yán)格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進(jìn)入臨床

研究。在臨床研究期間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)試行期間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，仍可進(jìn)一步進(jìn)行替代溶劑的

研究工作。

因?yàn)槿軇┑母淖兛赡軐?dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需

要進(jìn)行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對(duì)比研究，必要時(shí)還需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)對(duì)比確

證，以說(shuō)明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。

如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無(wú)論任何步驟使用，均

需進(jìn)行殘留量檢測(cè)。

（2）第二類溶劑及研究原則

第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性

或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但

和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對(duì)病人潛在的不良影響。

考慮到第二類溶劑對(duì)人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議對(duì)合成過(guò)

程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況，為

最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。

（3）第三類溶劑及研究原則

第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性

溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%,因此建議可僅對(duì)在

終產(chǎn)品精制過(guò)程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。

（4）尚無(wú)足夠毒性資料的溶劑及研究原則

這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)使用，但目前尚無(wú)足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研

發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究。

隨著對(duì)這類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的歸類。

選用原則：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，盡量避免使用第一類溶劑、限制(控制)使用第二

類溶劑。

10.選擇藥物合成工藝路線的一般原則有哪些？

①所選單元反應(yīng)不要干擾結(jié)構(gòu)中已有的取代基，使副反應(yīng)盡可能少，收率盡量高；

②盡量采用匯聚型合成工藝，如果只能采用直線型工藝，盡量把收率高的反應(yīng)步驟放在后面;

③原料應(yīng)價(jià)廉、供應(yīng)充足；

④反應(yīng)條件盡量溫和，操作宜簡(jiǎn)單；

⑤多步反應(yīng)時(shí)最好能實(shí)現(xiàn)“?鍋法”操作；

⑥盡量采用“平頂型”反應(yīng)，使操作彈性增大；

⑦三廢應(yīng)盡量少。

五、合成題

1.試用逆向合成分析法設(shè)計(jì)一條益康唾(Econazole)的合成路線?

Econazole

NONHCI

22cici

(2)合成路線:

O^/CH2cl

2.試根據(jù)逆合成分析和類型反應(yīng)等方法設(shè)計(jì)一條抗菌藥物克霉唾(Clotrimazole)的合成路

線？

克霉唾(Clotrimazole)

3.試用分子對(duì)稱合成法，以哌咤、甲醛、丙酮為原料設(shè)計(jì)鷹爪豆堿的合成路線。

4.以對(duì)硝基苯甲酸合成局麻藥鹽酸普魯卡因的合成路線

NH2

0?HC

COOCH2cH2N[C2H5

c2H5

鹽酸普魯卡因

答:

NONH

NO222

jHOCH2cH2N%；H；0還原0

COOHCOOCH2cH2町:225loOCH2cH?N孕力

C2H5、c2H5

NH2

HQ一0.HCI

COOCH2cH2<<C2H5

c2H5

5.設(shè)計(jì)出以異丁基苯為原料，布洛芬的合成工藝路線。

布洛芬

6.試畫出布洛芬的綠色合成工藝路線

圖2BHC公司合成異布洛芬的流程圖——綠色法

第三章工藝路線的研究與優(yōu)化

一、名詞解釋

1.基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中?步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)。

2.非基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。

3.簡(jiǎn)單反應(yīng)：由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。

4.復(fù)雜反應(yīng)：由兩個(gè)以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。又可分為可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)

反應(yīng)。

5.質(zhì)量作用定律：當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)速度與該瞬間反應(yīng)物濃度的乘積成正比，并且每種

反應(yīng)濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。

6.可逆反應(yīng)：屬于復(fù)雜反應(yīng)，兩個(gè)方向相反的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，其特點(diǎn)為：正反應(yīng)速度隨時(shí)

間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不

再隨時(shí)間而發(fā)生變化。對(duì)于正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適合。

7.平行反應(yīng)(競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng))：平行反應(yīng)又稱競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，屬于復(fù)雜反應(yīng)。即一反應(yīng)系統(tǒng)中

同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余的稱為副反應(yīng)。

8.質(zhì)子性溶劑：質(zhì)子性溶劑含有易取代的氫原子，既可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合

產(chǎn)生溶劑化作用，也可與負(fù)離子的孤電子對(duì)配位，或與中性分子中的氧原子(或氮原子)形成

氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。質(zhì)子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、

多聚磷酸、氫氟酸-氟化睇(HF-SbFs)、氨磺酸-三氟化鑲(FSOaH—SbR)、三氟醋酸(CF3COOH)

以及氨或胺類化合物等。

9.非質(zhì)子性溶劑：非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要靠偶極矩或范德華力的相互作

用而產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑又分為非質(zhì)子極性溶劑和非質(zhì)子非極性溶劑（或惰性溶

劑）。非質(zhì)子性極性溶劑有酸類（乙醛、四氯吠喃、二氧六環(huán)等）、鹵素化合物（氯甲烷、氯仿、

二氯甲烷、四氯化碳等）、酮類（丙酮、甲乙酮等）、含氮燒類（硝基甲烷、硝基苯、毗啜、

乙睛、喳咻）、亞網(wǎng)類（二甲基亞網(wǎng)）、酰胺類（甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基毗咯酮、二甲基乙

酰胺、六甲基磷酰胺等）。芳燃類（氯苯、苯、甲苯、二甲苯等）和脂肪燒類（正已烷、庚烷、

環(huán)己烷和各種沸程的石油酸）一般又稱為惰性溶劑。

10.正交設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)是在全面試驗(yàn)點(diǎn)中挑選出最有代表性的點(diǎn)做試驗(yàn)，挑選的點(diǎn)在其范

圍內(nèi)具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點(diǎn)。正交設(shè)計(jì)就是利用已經(jīng)造好了的表格——正

交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交設(shè)計(jì)適用于影響因素較多，水平數(shù)較小

的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

二、填空

1.反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。

2.質(zhì)子，非質(zhì)子，惰性溶劑。

3.物理操作，分離、提取、蒸儲(chǔ)、結(jié)晶、過(guò)濾、以及干燥，反應(yīng)的性質(zhì)

4.原料消失時(shí)，原料斑點(diǎn)兒乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)時(shí)

5.氣相色譜、液相色譜、化學(xué)或物理方法，薄層色譜（TLC）

6.4,Arrhenius定律，有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)，酶或催化劑催化的反應(yīng)，

反常型

7.參考前人工作經(jīng)驗(yàn)，試管，“相似相溶”原理

8.質(zhì)量作用定律

9.用移動(dòng)化學(xué)平衡的方法，價(jià)格便宜、易得反應(yīng)物

10.主反應(yīng)，副反應(yīng)

11.反應(yīng)物的配料比、反應(yīng)時(shí)間，溫度、溶劑、催化劑

12.使反應(yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高

13.溶劑

14.單元反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理

15.類推法

16.88

17.液相反應(yīng)

18.漿式、框式或錨式、推進(jìn)式、渦輪式

l2

19.7'p=-E/Rlnl0'=￡/229.77

20.平分法、黃金分割法、分?jǐn)?shù)法

21.總在試驗(yàn)范圍的中點(diǎn)處安排試驗(yàn)

22.x、=a+0.618（b-a）,x西a+0.382（b-a）

23.“均勻分散”和“整齊可比”

24.L,t,q,n

25.試驗(yàn)中相應(yīng)因子（因素）作用的大小，主要因素，次要因素

26.最佳水平

27.正交表中因子的水平數(shù)，應(yīng)大于

三、單項(xiàng)選擇題

1.A2.B3.B4.A5.A

6.D7.A8.B9.A10.B

11.B12.A.13.B14.D15.B

16.C17.B18.C19.D20.D

21.A22.A23.B24.B(II)25.C(III)

四、簡(jiǎn)答題

1.現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)特點(diǎn)有哪些?

答：（1）反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)能在中性、常溫和常壓下進(jìn)行;

（2）高選擇性（立體、對(duì)映體）；

（3）需要少量催化劑（1%）；

（4）無(wú)“三廢”或少“三廢”等

2.反應(yīng)溶劑的作用有哪些？

答：（1）溶劑具有不活潑性，不能與反應(yīng)物或生成物發(fā)生反應(yīng)。

（2）溶劑是一個(gè)稀釋劑，有利于傳熱和散熱，并使反應(yīng)分子能夠分布均勻、增加分子

間碰撞和接觸的機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。

（3）溶劑直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。

3.用重結(jié)晶法分離提純藥物或中間體時(shí).，對(duì)溶劑的選擇有哪些要求？

答：（1）溶劑必須是惰性的

（2）溶劑的沸點(diǎn)不能高于被重結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn)

（3）被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在室溫時(shí)僅微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)卻相

當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡?？僧媹D表示。

A優(yōu)ft.超川

一C塞常劑

B/哀劑

溫度

（4）雜質(zhì)的溶解度或是很大（待重結(jié)晶物質(zhì)析出時(shí),雜質(zhì)仍留在母液中）或是很?。ù?/p>

重結(jié)晶物質(zhì)溶解在溶劑里，借過(guò)濾除去雜質(zhì)）。

（5）溶劑的揮發(fā)性。低沸點(diǎn)溶劑，可通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸儲(chǔ)回收，且析出結(jié)晶后，有機(jī)溶煤

殘留很容易去除。

（6）容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。

（7）重結(jié)晶溶劑的選擇還需要與產(chǎn)品的晶型相結(jié)合。

答:（1）較常見的化學(xué)反應(yīng)，符合Arrhenius定律（2）有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)（3）酶或

催化劑催化的反應(yīng)（4）反常型。

5.反應(yīng)終點(diǎn)的確定方法有哪些？TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)的原則是什么？

答：（1）反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成：測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的

原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。

（2）在工藝研究中常用薄層色譜（TLC）或紙色譜、氣相色譜或液相色譜等來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。

一般也可用簡(jiǎn)易快速的化學(xué)或物理方法，如測(cè)定其顯色、沉淀、酸堿度、相對(duì)密度、折光率

等手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

（3）實(shí)驗(yàn)室中常采用薄層色譜（TLC）跟蹤檢測(cè)，判斷原料點(diǎn)是否消失或原料點(diǎn)幾乎不再

變化，除了產(chǎn)物和原料外是否有新的雜質(zhì)斑點(diǎn)生成，這些信息可以決定是否終止反應(yīng)。①原

料點(diǎn)消失說(shuō)明原料反應(yīng)完全。②原料點(diǎn)幾乎不再變化，說(shuō)明反應(yīng)達(dá)到平衡。③有新的雜質(zhì)

斑點(diǎn)，說(shuō)明有新的副反應(yīng)發(fā)生或產(chǎn)物發(fā)生分解。在藥物合成研究中，常發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進(jìn)行到一定

程度后，微量原料很難反應(yīng)完全，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，則會(huì)出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)的現(xiàn)象。

試驗(yàn)中一般在原料消失時(shí)或原料斑點(diǎn)幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)時(shí)停止反應(yīng)，進(jìn)行

后處理。

6.在進(jìn)行工藝路線的優(yōu)化過(guò)程中，如何確定反應(yīng)的配料比？

合適的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以減少后處理負(fù)擔(dān)。選擇合適配料比

首先要分析要進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)的類型和可能存在的副反應(yīng)，然后，根據(jù)不同的化學(xué)反應(yīng)類型

的特征進(jìn)行考慮。一般可根據(jù)以下幾方面來(lái)進(jìn)行綜合考慮。

（D凡屬可逆反應(yīng)，可采用增加反應(yīng)物之一的濃度，通常是將價(jià)格較低或易得的原料的

投料量較理論值多加5%~20%不等，個(gè)別甚至達(dá)二三倍以匕或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生

成物之一以提高反應(yīng)速度利增加產(chǎn)物的收率。

（2）當(dāng)反應(yīng)生成物的產(chǎn)量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比、最合

適的配料比應(yīng)符合收率較高和單耗較低的要求。

（3）若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。

（4）當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，可利用這一差異，通過(guò)增加某一反應(yīng)物的

用量，增強(qiáng)主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。

（5）為了防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)），有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到?定

程度停止。

7.在進(jìn)行工藝路線的優(yōu)化過(guò)程中，如何確定物料的加料次序？

某些化學(xué)反應(yīng)要求物料按一定的先后次序加入，否則會(huì)加劇副反應(yīng)，降低收率；有些

物料在加料時(shí)可一次投入，也有些則要分批慢慢加入。

對(duì)一些熱效應(yīng)較小、無(wú)特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮蟆Ｔ谶@種情況

下，應(yīng)從加料便利、攪拌要求或設(shè)備腐蝕等方面來(lái)考慮，采用比較適宜的加料次序。

對(duì)一些熱效應(yīng)較大同時(shí)也可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序則成為?個(gè)不容忽視的問(wèn)

題，因?yàn)樗苯佑绊懼章实母叩汀?/p>

所以必須針對(duì)引起副反應(yīng)的原因而采取適當(dāng)?shù)目刂品椒?，必須從使反?yīng)操作控制較為容

易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高等方面綜合考慮，來(lái)確定適宜的加料次序。

8.簡(jiǎn)述正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的基本步驟？

答：正交設(shè)計(jì)就是利用已經(jīng)造好了的表格——正交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種

方法。

正交表用表示。上表示正交設(shè)計(jì)，t表示水平數(shù)，q表示因子數(shù)，〃表示試驗(yàn)次

數(shù)。因子數(shù)一一般用A,B,C等表示，水平數(shù)一般用1,2,3等表示。

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法一般有以下五個(gè)步驟：（1）找出制表因子，確定水平數(shù)；（2）選取適合的

正交表；（3）制定試驗(yàn)方案；（4）進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果；（5）試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析。

9.反應(yīng)溶劑對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響有哪些?

反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。

10.影響藥物合成工藝的反應(yīng)條件和影響因素有哪些？

配料比與反應(yīng)物濃度、溶劑、催化、能量的供給、反應(yīng)時(shí)間及反

應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)。

五、計(jì)算題

根據(jù)反應(yīng)活化能可以選擇較適宜的溫度，其基本關(guān)系式是：

.=-￡/RlnlO12=￡7229.77

12

1.TP=-81500/8.3141nl0=354.70K(81.55℃)

2.1=-165000/8.3141nl012=718K(444.9℃)

因此，氯苯水解反應(yīng)需在高壓下進(jìn)行，一般水解反應(yīng)在350~600℃下反應(yīng)。

12

3.Tv=-96000/8.3141nl0-=417.81K(144.6℃)

4.表3-5平分法試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)點(diǎn)(。+%)/2試驗(yàn)結(jié)果下次試驗(yàn)范圍(a,b)%

12.7水解，堿多了1-2.7

21.85結(jié)果良好，可加大堿量1.85?2.7

32.28結(jié)果仍良好停止

5.表3-6黃金分割法試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)號(hào)加堿量/kg熬制時(shí)間/h游離松香/%下次試驗(yàn)范圍/kg

19+0.618(13-9)=11.55.520.1

29+0.382(13-9)=10.56.518.810.5-13去掉(3M)

310.5+0.618(13-10.5)=126皂化10.5?12去掉3,b)

410.5+0.382(12-10.5)=11619停止

6.(1)Kn、R的計(jì)算

表3-11正交試驗(yàn)方案及結(jié)果

溫度(℃)時(shí)間(min)堿量(%)轉(zhuǎn)化率(％)

試驗(yàn)號(hào)

ABC

18090531

280120654

380150738

48590653

585120749

685150542

79090757

890120562

990150664

Ki414745-

-

K2485557

K3614848-

R20812-

（2）試驗(yàn)結(jié)果分析極差火的大小可用來(lái)衡量試驗(yàn)中相應(yīng)因子（因素）作用的大小。因

子水平數(shù)完全一樣時(shí)，〃大的因素為主要因素，彳小的因素為次要因素。因此主要因素為A（溫

度）。

（3）最佳工藝條件的確定4、4、房中數(shù)據(jù)最大者對(duì)應(yīng)的水平為最佳水平，即轉(zhuǎn)化率最高。

因此最佳水平組合是ABC2,即最佳工藝條件為反應(yīng)溫度90℃,反應(yīng)時(shí)間120niin,用堿量

6%。

第四章催化反應(yīng)

一、名詞解釋

1.催化劑：某?種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)

性質(zhì)并無(wú)變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑（catalyst）。

2.催化反應(yīng)：有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng)。當(dāng)催化劑的作用是加快反應(yīng)速率時(shí)，稱

為正催化作用；減慢反應(yīng)速率時(shí)稱為負(fù)催化作用。在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速

反應(yīng)的作用，稱為自動(dòng)催化作用。

3.催化劑的活性：催化劑的活性又叫催化能力，是反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小。

在工業(yè)上，常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位比表面積）的催化劑在指定條件下催化生成的

產(chǎn)品量來(lái)表示（又叫催化劑的負(fù)荷）。

4.催化劑的選擇性：催化劑對(duì)復(fù)雜反應(yīng)（平行或串聯(lián)反應(yīng)）有選擇地發(fā)生催化作用的性能,

稱為催化劑的選擇性。

5.助催化劑（或促進(jìn)劑）：在催化劑的制備過(guò)程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)（一般少

于催化劑用量的10%）,雖然這種物質(zhì)本身對(duì)反應(yīng)的催化活性很小或無(wú)催化作用，卻能顯

著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。助催化劑所起到的加速反

應(yīng)等作用稱為助催化作用。

6.催化劑中毒：在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大

降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。

7.阻化現(xiàn)象：在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，僅使其活性在某一方而

受到抑制，但經(jīng)過(guò)活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。

8.Rosenmund反應(yīng)：被硫毒化后活性降低的把，可以還原酰鹵基使之停留在醛基形式的階

段，即Rosenmund反應(yīng)。

9.Lindler催化劑：將耙附著在碳酸鈣（或硫酸糊）上，加少量的醋酸鉛和喳琳使之部分中

毒，所得的催化劑即為L(zhǎng)indler催化劑?？梢允箍烊嫉难趸Ａ粼谙┤茧A段，具有較好的選

擇性還原能力。

10.相轉(zhuǎn)移催化劑：相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進(jìn)行反應(yīng)。它實(shí)質(zhì)上是促

使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。常用的

相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鹽類、冠醛類及非環(huán)多醒類等三大類。

11.酶（生物催化劑）：酶是生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱

為生物催化劑。

12.固定化酶：固定化酣又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含醐細(xì)胞固定在某種載體匕

成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。

13.自動(dòng)催化作用：在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動(dòng)催化作

用。

14：載體（擔(dān)體）

把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性

炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高

催化劑活性、節(jié)約用量，同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)

而影響其使用壽命。

二、填空

1.正催化、負(fù)催化、自動(dòng)催化作用

2.均相催化反應(yīng)和非均相催化反應(yīng)

3.活性、選擇性、穩(wěn)定性、價(jià)格

4.產(chǎn)率、轉(zhuǎn)化率

5.毒化、選擇性催化作用。

6.加氫催化劑、酸堿催化劑、相轉(zhuǎn)移催化劑

7.^鹽類、冠醛類、非環(huán)多醛類

8.催化效率高、專一性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、酶的催化活性受到調(diào)節(jié)和控

制、酶的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)

9.吸附法、載體偶聯(lián)法、交聯(lián)法、包埋法。

10.底物專一性、pH-活性曲線和最適pH、動(dòng)力學(xué)常數(shù)

s

12.使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量,

同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫卜發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽命。

13.lg*=lg*H-pH

14.lgA=lg?u+pH-14

三、單項(xiàng)選擇題

1.C2,D3.B4,B5.D6.C7.D

8.A9.C10.A11.D12.A13.B14.A

15.B16.D17.A18.A19.C20.C21.A

四、簡(jiǎn)答題

1.何為催化劑？表征催化劑的性能指標(biāo)有哪些？作為工.業(yè)催化劑的選擇原則是什么？

答：能顯著改變反應(yīng)速率，而本身的質(zhì)量及化學(xué)性質(zhì)在反應(yīng)前后保持不變的物質(zhì)稱為催化

劑（catalyst）。

表征催化劑的性能指標(biāo)主要有（1）催化劑的活性；（2）催化劑的選擇性；（3）穩(wěn)定性;

（4）價(jià)格

工業(yè)上選擇催化劑要從活性、選擇性、穩(wěn)定性及價(jià)格幾個(gè)方面統(tǒng)籌考慮，并不是活性

越高越好，一般是：選擇性〉穩(wěn)定性〉活性〉價(jià)格

2.什么叫毒化劑和抑制劑？有何區(qū)別？

答：在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完

全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，

有些催化劑對(duì)于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。

在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，如果僅使其活性在某一方而受到抑

制，但經(jīng)過(guò)活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使

催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。

毒化劑和抑制劑之間并無(wú)嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因

而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。

3.何為相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑所需具備那幾個(gè)條件？

答：相轉(zhuǎn)移催化劑是使反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進(jìn)行反應(yīng)，它實(shí)質(zhì)上是促使一個(gè)可溶

于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于

非極性溶劑中具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等

相轉(zhuǎn)移催化劑需具備的條件是：

（1）相轉(zhuǎn)移催化劑必須具有正離子部分，以便同負(fù)離子結(jié)合形成活性有機(jī)離子對(duì)或能

與反應(yīng)物形成絡(luò)離子；

（2）必須具有足夠多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機(jī)離子對(duì)轉(zhuǎn)入有機(jī)相，但碳原

子數(shù)目不能太多，否則，不能轉(zhuǎn)入無(wú)機(jī)相。碳原子數(shù)目一般為12~20之間；

（3）相轉(zhuǎn)移催化劑中的親油基的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡量小，一般為直鏈：

（4）在反應(yīng)條件下，化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定且易回收。

4.相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)有何優(yōu)點(diǎn)？

答：相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與其他類型的反應(yīng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

（1）避免使用無(wú)水的或極性非質(zhì)子溶劑

（2）縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了反應(yīng)溫度

（3）使有些原來(lái)不能進(jìn)行的反應(yīng)，成為可能

（4）改變了產(chǎn)品的比例和選擇性

（5）處理簡(jiǎn)單

（6）環(huán)境條件好

5.什么叫酶？酶催化反應(yīng)具有哪些優(yōu)缺點(diǎn)？

答：酶是生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑

（biologicalcatalyst）,酶具有一般催化劑的特性，即在一定條件下僅能影響化學(xué)反應(yīng)速率，而

不改變化學(xué)反應(yīng)的平衡點(diǎn)，并在反應(yīng)前后數(shù)量和性質(zhì)不發(fā)生變化。

優(yōu)點(diǎn)：①酶催化反應(yīng)一般是在常溫、常壓、中性pH范圍等條件下進(jìn)行的，因此效率較

高且節(jié)省能量；②由于酶催化反應(yīng)的專一性，因此無(wú)（或很少）副產(chǎn)物生成，有利于分離和

提純；另外，利用酶的立體異構(gòu)轉(zhuǎn)移性，即只與某一種異構(gòu)體或某一種構(gòu)象底物發(fā)生作用，

這是一般化學(xué)催化劑無(wú)法比擬的；③與微生物發(fā)酵法相比，其反應(yīng)物簡(jiǎn)單.反應(yīng)最適條件易

于確定；④利用酶的專一性，可高效率分析天然物質(zhì)和生物體成分，且不必對(duì)檢體進(jìn)行分離

處理。

缺點(diǎn)：①由于在較溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，所以易發(fā)生雜菌污染；②酶的價(jià)格較高，

精制過(guò)程工作量大，有必要開發(fā)低成本的精制技術(shù)；⑦僅限于一步或二步簡(jiǎn)單的反應(yīng)，與微

生物發(fā)酵相比，在經(jīng)濟(jì)上尚不理想；④從目前看，只能作用于限定的化合物。當(dāng)然隨著酶工

程的不斷發(fā)展，其適用的底物范圍將不斷擴(kuò)大；⑤由于酶是蛋白質(zhì)，所以其催化作用條件有

一定限制，特別是當(dāng)催化體系中含有抑制劑（或失活劑）時(shí)，將大大減弱酶的催化活力。另外,

采用固定化技術(shù)，雖然有助于增加酶的穩(wěn)定性，但酶終究還會(huì)失活。當(dāng)?shù)孜餅楦叻肿踊衔?/p>

時(shí).，固定化酶并非一定是優(yōu)良的生物催化劑。

6.什么叫固定化酶？其特點(diǎn)有哪些？

答：固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不

溶于水但仍具有能活性的酶衍生物。

其特點(diǎn)：（1）固定化酶一般都有較高的穩(wěn)定性和較長(zhǎng)的有效壽命,

（2）酶固定化增加其耐熱性

（3）固定化還可增加酶對(duì)變性劑、抑制劑的抵抗力，減輕蛋白酶的破壞作用,

延長(zhǎng)酶的操作和保存有效期。

7.影響催化劑活性的因素有哪些？

（1）溫度

溫度對(duì)催化劑的活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性很小，反應(yīng)速度很慢，隨著

溫度升高，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有其活

性溫度范圍、溫度過(guò)高，易使催化劑燒結(jié)而破壞其活性，最適宜的溫度要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。

（2）助催化劑（或促進(jìn)劑）

在催化劑的制備過(guò)程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)（一般少于催化劑用量的

10%）,雖然這種物質(zhì)本身對(duì)反應(yīng)的催化活性很小或無(wú)催化作用，卻能顯著提高催化劑的活

性、穩(wěn)定性或選擇性。這種物質(zhì)稱為助催化劑，

（3）載體（擔(dān)體）

把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性

炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高

催化劑活性、節(jié)約用量，同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)

而影響其使用壽命。

（4）毒化劑和抑制劑

在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全

喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。如僅使其活性在某一方而受到抑制，

但經(jīng)過(guò)活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑

對(duì)于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。有些毒化是由反應(yīng)物中

含有的雜質(zhì)［如此咤、硫、磷、神、硫化氫、礎(chǔ)化氫（AsHJ、磷化氫及一些含氧化合物（如

一氧化碳、二氧化碳、水等）］造成的。有些毒化是由反應(yīng)中生成物或分解物造成的。使催

化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑

之間并無(wú)嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化

作用，

第五章中試放大和生產(chǎn)工藝規(guī)程

一、名詞解釋

1.中試放大：中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)

化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)

工藝的一致性。中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，

及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及

物質(zhì)量和消耗等。

2.放大系數(shù)：在放大過(guò)程中，放大后的試驗(yàn)（或生產(chǎn)）規(guī)模與放大前規(guī)模之比稱為放大系

數(shù)。比較的基準(zhǔn)可以是每小時(shí)投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等等。

3.放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識(shí)放大規(guī)律之前，由于過(guò)程規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象稱

為“放大現(xiàn)象一般來(lái)說(shuō)，放大效應(yīng)多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降、

造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。

4.冷模試驗(yàn)：使用水、空氣、砂等情性物料代替實(shí)際化學(xué)品在各種實(shí)物模型或工業(yè)裝置上

進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)稱為冷模試驗(yàn)。

5.返混：具有不同停留時(shí)間（不同時(shí)刻進(jìn)入反應(yīng)器）物料的混合稱為返混。

6.物料衡算：

工藝設(shè)計(jì)中，物料衡算是在工藝流程確定后進(jìn)行的。目的是根據(jù)原料與產(chǎn)品之間的定量轉(zhuǎn)

化關(guān)系，計(jì)算原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、產(chǎn)品和副產(chǎn)品的產(chǎn)量，生產(chǎn)過(guò)程中各階段的消

耗量以及組成，進(jìn)而為熱量衡算、其他工藝計(jì)算及設(shè)備計(jì)算打基礎(chǔ)。

物料衡算是以質(zhì)量守恒定律為基礎(chǔ)對(duì)物料平衡進(jìn)行計(jì)算。物料平衡是指“在單位時(shí)間內(nèi)

進(jìn)入系統(tǒng)（體系）的全部物料質(zhì)量必定等于離開該系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量再加上損失掉的和積

累起來(lái)的物科質(zhì)量

二、填空

1.實(shí)驗(yàn)室研究、小量試制、中試放大、工業(yè)化生產(chǎn)

2.原輔材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn)、反應(yīng)條件的極限實(shí)驗(yàn)、設(shè)備材質(zhì)和腐蝕試驗(yàn)

3.逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大、相似模擬放大、數(shù)學(xué)模擬放大、化學(xué)反應(yīng)工程理論指導(dǎo)放大

4.驗(yàn)證、復(fù)審和完善

5.1）選擇較成熟的工藝路線2）用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑、3）原料和溶劑的回收套用

4）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生

6.3到5批

7.50~100倍

8.2-10kg

9.小試驗(yàn)、中試放大和大型生產(chǎn)；最佳工藝

10.物理，化學(xué)反應(yīng)

11.逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)

12.“空間混合”，“時(shí)間混合”

13.搪瓷玻璃，不銹鋼

14.玻璃鋼，鐵質(zhì)，鋁質(zhì)

15.強(qiáng)氧化劑

16.收率=轉(zhuǎn)化率*選擇性，Y=X3

17.質(zhì)量守恒定律

三、單項(xiàng)選擇題

1.A2.D3.B4.C5.A

6.B7.C8.B9.A10.C

四、簡(jiǎn)答題

1、中試放大的目的是什么？

答：中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝（又稱小試驗(yàn)）所研究確定的反應(yīng)條

件與反應(yīng)后處理的方法，以及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間的布置等,

為正式生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)、以及物質(zhì)量和消耗等。同時(shí)，也為臨床試驗(yàn)和其它深入的藥理研

究提供一定數(shù)量的藥品。

2、中試放大的研究?jī)?nèi)容主要有哪些？

答：中試放大（中間試驗(yàn)）是對(duì)已確定的工藝路線的實(shí)踐審查。不僅要考查產(chǎn)品質(zhì)量，經(jīng)濟(jì)

效益，而且要考察工人勞動(dòng)強(qiáng)度。中試放大階段對(duì)車間布置、車間面積、安全生產(chǎn)、設(shè)備投

資、生產(chǎn)成本等也必須進(jìn)行審慎的分析比較，最后審定工藝操作方法、工序的劃分和安排等。

中試放大的研究?jī)?nèi)容有：

（1）生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審

（2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇

（3）攪拌器型式與攪拌速度的考查

（4）反應(yīng)條件的進(jìn)?步研究

（5）工藝流程與操作方法的確定

（6）原輔材料和中間體的質(zhì)量監(jiān)控

（7）安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的研究

（8）消耗定額、原料成本、操作工時(shí)與生產(chǎn)周期的計(jì)算

3.在中試工藝放大中針對(duì)工藝條件的考察，必須注意和解決哪些問(wèn)題？

答：（1）原輔材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn)

（2）反應(yīng)條件的極限試驗(yàn)

（3）設(shè)備材質(zhì)的耐腐蝕性實(shí)驗(yàn)

（4）原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量分析方法研究

（5）反應(yīng)后處理的方法研究。

4,中試放大的重要性及意義是什么？

答：中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投產(chǎn)前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實(shí)踐。它不但為原料

藥的生產(chǎn)報(bào)批/新藥審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了堅(jiān)實(shí)

的基礎(chǔ)。中試放大是鏈接實(shí)驗(yàn)室小試與工業(yè)化大生產(chǎn)的橋梁。

5.物料衡算的作用有哪些？

答：根據(jù)所需要設(shè)計(jì)項(xiàng)目的年產(chǎn)量，通過(guò)對(duì)全過(guò)程或者單元操作的物料衡算，可以得到單耗

（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需要消耗原料的量，kg）、副產(chǎn)品量、輸出過(guò)程中物料損耗量以及“三廢”

生成量等，使設(shè)計(jì)山定性轉(zhuǎn)向定量。

物料衡算是車間工藝設(shè)計(jì)中最先完成的一個(gè)計(jì)算項(xiàng)目，其結(jié)果是后續(xù)熱量衡算、設(shè)備工

藝設(shè)計(jì)與選型、確定原材料消耗量定額、進(jìn)行管路設(shè)計(jì)等各種設(shè)計(jì)內(nèi)容的依據(jù)。

五、計(jì)算題

1.解

n_70

X=X1OO%=89.2%

25.0

24.0

YxlOO%=83.1%

25.0x212/188

Y

^=—xl00%=93.1%

X

2.解:

y=化創(chuàng)/匕

=83.1%x91.0%x86.0%x76.5%x78.0%x78.0%x91.0%=27.54%

3.解:

混酸配制過(guò)程可在攪拌釜中進(jìn)行。以攪拌釜

為衡算范圍.繪制混酸配制過(guò)程的物料衡算示意

GHiSOi混酸配制

攪拌釜

圖，如圖1所示。圖中G“s。為92.5%的硫酸用量，GHNO苧化混酸1000kg

GM為98%的硝酸用量，G廢為含69%硫酸的廢G廢

酸用量。圖1混酸配制過(guò)程物料衡算示意

圖

圖中共有4股物料，3個(gè)未知數(shù).需列出3個(gè)獨(dú)立方程。對(duì)HNO3進(jìn)行物料衡算得

0.98GWA,O!=0.46X1000(a)

對(duì)H2s04進(jìn)行物料衡算得

0.925G"笛+0.69G.,1t=0.46x1000(b)

對(duì)H20進(jìn)行物料衡算得

0.02G〃NQ+S075G〃,SO4+0.31G廢=0.08x1000(c)

聯(lián)解(a)、(b)和(c)得

GHN03=469.4kgG/sq=399.5kgG度=131.1kg

根據(jù)物料衡算結(jié)果，可編制混酸配制過(guò)程的物料平衡表，如表1所示。

表1混酸配制過(guò)程的物料平衡表

物料名工業(yè)品量質(zhì)量組成物料名工業(yè)品量質(zhì)量組成

稱/kg/%稱/kg/%

HNO398

硝酸469.4

H2O2

輸輸H2s。446

H2SO492.5硝化混

入硫酸399.5出1000HNO346

H2O7.5酸

H2O8

H2SO469

廢酸131.1

H2O31

總計(jì)1000總計(jì)1000

4.解:

以連續(xù)精儲(chǔ)塔為衡算范圍.繪出物料衡算示意圖，

如圖2所示。圖中F為混合液的進(jìn)料流量，D為塔頂儲(chǔ)

出液的流量，W為塔底釜液的流量，x為苯的摩爾分?jǐn)?shù)。

圖2中共有3股物料，3個(gè)未知數(shù)，需列出3

個(gè)獨(dú)立的方程。對(duì)全塔進(jìn)行總物料衡算得

200=D+W(a)

對(duì)苯進(jìn)行物料衡算得

圖2苯和甲苯混合液精儲(chǔ)

過(guò)程物料衡算示意圖

200X0.4=DXD+0.011V(b)

由塔頂儲(chǔ)出液中苯的回收率得

DXD

=0.985(c)

200x0.4

聯(lián)解方程式a)、(b)和(c)得

l

D-SQkmol-h~',W-120kmol-h~,xD-0.985

根據(jù)物料衡算結(jié)果，可編制苯和甲苯精儲(chǔ)過(guò)程的物料平衡表，如表2所示。

表2苯和甲苯精儲(chǔ)過(guò)程的物料平衡表

物料名工業(yè)品量質(zhì)量組成物料名工業(yè)品量質(zhì)量組成

稱/kg/%稱/kg/%

苯：98.5

輸苯和甲輸儲(chǔ)出液80

苯：40甲苯：1.5

入苯200出

甲苯：60苯：1

混合液釜液120

甲苯：99

總計(jì)200總計(jì)200

5.解:

則甲苯的轉(zhuǎn)換率為

1000-20

X.x100%=98%

1000

對(duì)甲苯磺酸的轉(zhuǎn)換率為

1460x92

Yx100%=78.1%

1000x172

對(duì)甲苯磺酸的選擇性為

1460x92

x100%=79.7%

<P=(1000-20)x172

6.解：

Y}=83.6%,，=90%,73=88.5%,匕=48.