阿爾茨海默病研究進展文獻綜述目錄TOC\o"1-3"\h\u17920阿爾茨海默病研究進展文獻綜述 1132681.1阿爾茨海默病簡介 1101411.2臨床診斷分型及治療 1267251.3發(fā)病機理假說 355881.4已上市治療AD藥物簡介 5127081.5治療AD的藥物新藥研發(fā)情況簡介 822411參考文獻 121.1阿爾茨海默病簡介阿爾茲海默癥（Alzheimer’sdisease，AD），是一種不可逆轉的神經(jīng)退行性疾病，與年齡相關，具有記憶喪失，注意力渙散，情緒波動顯著，日常生活能力下降等特點（賈建平等，2018）。大多數(shù)AD患者首先是從健康狀態(tài)轉變?yōu)檩p度認知障礙，隨著病情的加重，逐步成為中，重度患者，然而AD患者早期癥狀并不明顯，因此早期并不能及時被診斷。據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示：病人在被診斷為AD后將僅有平均6-8年的生存期（Eckert等.，2011）。AD是老年癡呆中發(fā)生率最高的類型之一，最終將導致人失能，己成為世界上第四位死亡原因，目前還沒有藥物能夠徹底治愈AD，如何攻克該疾病是全世界范圍內(nèi)醫(yī)藥界研究的熱點。有證據(jù)表明，2020年我國AD患者約有900萬，而2050年將達到2100萬。由于AD患者無生活自理能力，需要長期全天候家庭照顧或者社會保健服務。2015年我國AD患者年人均年花費已達2萬美元，其中藥物以及診療費用等約32.5%，間接費用（主要是照護費用）占約51.9%。據(jù)估算到2030年，全球對AD患者支出將超過1萬1千億美元，因此任何一個有可能治療AD的新藥研發(fā)都是極其有意義的，如果能夠上市，即便能夠延緩癥狀或者干預早期病變也具有廣闊的市場前景。1.2臨床診斷分型及治療目前AD確切病因及發(fā)病機制仍處于探索階段，缺乏可以逆轉或終止AD進程的有效藥物及有效的治療措施。國內(nèi)提出以預防和治療相結合的方法來應對老年化進程中出現(xiàn)的包括AD在內(nèi)的各種疾病。AD的臨床診斷可參考的診斷標準有：1984年、2011年美國AD協(xié)會制定的兩個診斷標準，以及最新的標準是國際工作組（InternationalWorkingGroup，IWG）在2014年制定的標準即IWG-2診斷標準。目前臨床以冠狀面掃描：內(nèi)側顳葉萎縮視覺評定量表分級為2級或更高、海馬冠狀位序列信號的改變、記憶減退至少6個月，并有進行性加重趨勢；以及通過簡易精神狀態(tài)評價量表、臨床癡呆評定量表、哈金斯基缺血量表、漢密爾頓抑郁量表等一系列評定量表達到一定分值將被診斷為AD。根據(jù)有無家族史可分為家族性AD和散發(fā)性AD兩大類（賈星星等，2015；孫紫彤等，2019）；發(fā)病年齡小于65歲為早發(fā)性AD(earlyonsetAlzheimer’sdisease，EOAD)，發(fā)病年齡大于65歲為晚發(fā)性AD(late-onsetAlzheimer’sdisease，LOAD)，其中LOAD約占AD總人數(shù)的90％以上，為AD中的最常見的類型（中國癡呆與認知障礙寫作組，2018，2020）。目前研究認為早發(fā)性家族性AD是一種常染色體顯性遺傳?。↙iu等.，2019）。早發(fā)性家族性AD與淀粉樣蛋白前體蛋白基因突變和早老素基因突變有關（Cacabelos等.，2020）。LOAD的遺傳因素較為復雜，但載脂蛋白E(ApolipoproteinE，APOE)基因被公認是易感基因。但是APOE基因并不能解釋所有的散發(fā)性AD（中國癡呆與認知障礙寫作組，2018），它只與50%的LOAD相關，并不是充分必要條件（張繼方，2013）。王瓊等（2019）ADDINNE.Ref.{B8839708-9242-4EC0-8E5D-0926C04F40CC}總結了判定患者為癡呆的臨床表現(xiàn)，且進一步劃分為輕度、中度和重度癡呆，可通過認知篩查表、神經(jīng)影像學、圖像掃描技術的運用，比如核磁共振圖像，彌散張良成像等技術以及大腦腦脊液的蛋白組學生物標準物研究等輔助手段幫助檢測。AD可被診斷為臨床前階段、輕度認知障礙期及癡呆期。張小林等（2021）對比了中國與英國指南的異同點，兩國指南在推薦用藥的選擇上無明顯差別，但是中國指南更偏向藥物臨床療效，英國指南還從經(jīng)濟性方面加以推薦。臨床治療上根據(jù)患者具體情況，總體來看以聯(lián)合用藥為主，通常使用膽堿酯酶抑制劑（Cholinesteraseinhibitors，AchEI）、與N-甲基-D-天冬門氨酸（NmethylDaspartate，NMDA）受體拮抗劑或其他改善腦代謝腦損傷的藥物一起聯(lián)合使用。NMDA類藥物如美金剛耐受性較好，且不易發(fā)生不良反應。AchEI與NMDA聯(lián)用治療效果較好。吳凡等（2021）調(diào)查了在2016-2018年之間北上廣三個城市的57家醫(yī)院AD患者的用藥情況，發(fā)現(xiàn)AD患者呈現(xiàn)年輕化趨勢，用藥金額逐年上升。患者用藥處方中一線抗AD藥物多哌奈齊和美金剛使用率常年位居前列，精神癥狀治療藥物也被廣泛應用，同時一線藥物聯(lián)用處方呈現(xiàn)快速增長。陳業(yè)鵬等（2020）發(fā)現(xiàn)此聯(lián)用治療方案對于AD伴精神行為癥狀患者仍有較好療效。1.3發(fā)病機理假說AD的主要病理表現(xiàn)為腦體積和腦重量的減少，以顳葉和海馬萎縮最為明顯。其組織病理學特征為:淀粉樣蛋白β-蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結，神經(jīng)元細胞質(zhì)和膠質(zhì)細胞增殖（姚錢等，2019）。基因方面的研究不能完全解釋AD的發(fā)病機制，學術界提出了多種病因假說，具體如下：1.3.1Aβ聚集假說該假說認為AD的發(fā)病原因就是淀粉樣前體蛋白的基因突變，該基因翻譯的蛋白質(zhì)被兩種分泌酶水解得到β淀粉樣蛋白（β-amyloid,Aβ）。Aβ單體的生成和清除失衡致使大腦內(nèi)部萎縮，神經(jīng)細胞的結構和功能也產(chǎn)生損傷，出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑（董斌，2020）ADDINNE.Ref.{6F7B5BF5-76A3-4C18-9C67-750E349D084D}，引起細胞表面的多種信號通路異常，破壞神經(jīng)元膜，從而導致突觸功能障礙甚至細胞凋亡。這一機理可以解釋家族性AD的出現(xiàn)。Aβ可能在許多方面發(fā)揮毒性作用，導致突觸和神經(jīng)元的退化。重要的是Aβ對線粒體有毒性作用：Aβ誘導的線粒體功能障礙可能是由一氧化氮(NO)產(chǎn)生增加和線粒體呼吸鏈復合體減少介導的細胞內(nèi)ATP水平的降低最終導致細胞死亡，加速神經(jīng)元的死亡。該假說目前尚未有藥物支持。1.3.2Tau蛋白異常假說Tau蛋白與微管蛋白構成微管并保持其穩(wěn)定。微管參與形成神經(jīng)細胞骨架，從而發(fā)揮生理活性（王其瓊等，2020）。AD患者腦中Tau蛋白過度磷酸化，聚集形成神經(jīng)纖維纏結，后果就是大量神經(jīng)元丟失和死亡，導致正常生理功能喪失。Tau蛋白也會導致代謝損傷和氧化應激。Tau蛋白和Aβ可協(xié)同加重導致神經(jīng)細胞死亡。該假說目前尚未有藥物支持。1.3.3膽堿能假說這是學術界最早出現(xiàn)的假說，該假說認為神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的減少是引發(fā)AD的根源，目前已有多種藥品上市使用，但臨床療效并不顯著，因此該假說目前仍存在較大爭議。1.3.4代謝障礙與血管損傷早期檢測神經(jīng)血管功能對AD具有潛在作用。大腦的重量只占人體的2%-3%，但需要持續(xù)且快速地供血。血管損傷造成皮質(zhì)微循環(huán)損害，進而導致低灌注、神經(jīng)血管單位功能障礙、氧化應激及炎癥，從而引發(fā)血管內(nèi)皮損傷、血腦屏障破裂、脫髓鞘、腦梗死和腦萎縮等疾病，進而引發(fā)AD的發(fā)生。而造成血管損傷的原因一般是由于高血壓和代謝類疾病。王其瓊等（2020）發(fā)現(xiàn)糖尿病與AD之間存在潛在聯(lián)系，被確診為2型糖尿病的患者中，有70%的人同時存在認知障礙，其中有一部分逐漸發(fā)展為癡呆。糖尿病還可增加輕度認知功能障礙的患病風險，且可使其轉化為癡呆的風險增加1.5~3倍，糖尿病前期狀態(tài)也會增加AD的發(fā)病風險。此外，糖尿病相關并發(fā)癥（例如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變）也會增加患癡呆的風險。流行病學研究證實中年期血清總膽固醇水平高于6.5mmol/L，AD發(fā)病風險將提高2.8倍。此類假說支持了改善腦血管微循環(huán)（活血化瘀類中藥等如銀杏葉提取物）、代謝類（他汀類、抗高血壓等）等藥物的臨床試驗和臨床使用。1.3.5炎癥假說中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種膠質(zhì)細胞的炎癥反應對AD的發(fā)展起重要作用（Bagyinszky等.，2017）。小膠質(zhì)細胞在AD患者中的活性高于對照組(McGeer等.，1988)。AD患者老年斑附近聚集的小膠質(zhì)細胞的濃度通常是正常個體的2-5倍。由小膠質(zhì)細胞和組織相容性復合物表達的炎癥因子也會引起炎癥（McGeer等.，2010）。在AD患者中，Aβ可以與小膠質(zhì)細胞結合，破壞細胞，釋放炎癥誘導因子引起免疫應答，并增加TNF-α水平，還可以增加炎性細胞因子，這些都增加AD患者大腦的損傷（Michaud等.，2013）。1.3.6氧化應激與線粒體氧化應激被定義為“前氧化劑和抗氧化劑的不平衡，伴隨著氧化還原回路的破壞和大分子損傷?！保↗ones，2006）氧化應激主要是由活性氧(ROS)等引起。在AD中，神經(jīng)元的氧化損傷明顯增加，線粒體數(shù)量減少(Hirai等.，2001)，有證據(jù)表明ROS的產(chǎn)生是由于線粒體損傷而增加的（Uttara等.，2009）。Swerdlow等(2001)指出線粒體功能可能影響APP的表達和加工以及Aβ的積累。線粒體功能障礙可以部分解釋衰老和AD的表觀遺傳失調(diào)。Wilkins等（2014a，2016b）發(fā)現(xiàn)草酰乙酸促進神經(jīng)細胞的能量代謝。草酰乙酸還能激活大腦中的線粒體生物合成，減少炎癥，刺激神經(jīng)生長。目前以該假說為基礎的藥品如草酰乙酸等尚處于臨床階段。1.3.7鈣穩(wěn)態(tài)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶可觸發(fā)星形膠質(zhì)細胞的炎癥反應（Norris等，2005）。此外，鈣穩(wěn)態(tài)與學習和記憶密切相關，有實驗表明在AD中激活的T細胞信號的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶參與驅動Aβ介導的認知衰退（Abdul等，2009）。該假說目前臨床對應藥物為美金剛。除上述較為主流的假說外，還有金屬離子假說，淋巴系統(tǒng)假說等，以及有研究表明病毒或微生物感染可能觸發(fā)淀粉樣改變，太極拳等健身活動可對認知起正向作用，未來將有更多相關細節(jié)被科學界揭露。1.4已上市治療AD藥物簡介目前臨床治療AD還沒有效果顯著的根治方法。大多數(shù)藥物只是有延緩和改善病情的作用。臨床應用的品種可分為兩大類，一類是說明書中明確適應癥為AD的藥物，以口服藥物為主，隨療程改變服用劑量和次數(shù)，不能治愈或阻止惡化且僅能作用6-12個月；另一大類則是說明書并未明確可治療老年癡呆，但由于其功能主治抗炎、抗氧化、促進血液循環(huán)的藥物，也被應用于治療AD。代表藥物有神經(jīng)節(jié)苷脂、銀杏葉制劑（舒血寧注射劑）、依康寧等，多為注射劑，這些藥物在一定程度上改善一些癥狀，然而沒有令人信服的證據(jù)表明這些藥物可以有效控制疾病發(fā)展、改善認知缺損等，同時治療費用很高。1.4.1膽堿能藥物臨床上可分為乙酰膽堿受體激動劑（氯貝膽堿）、ChEIs和乙酰膽堿調(diào)節(jié)釋放劑等。由于有劑量依賴關系，許多藥物著重于增加乙酰膽堿的濃度，因此此類藥物使用較高濃度時，易發(fā)生不良反應。激動劑可引起流涎流汗、皮膚灼熱潮紅等，禁用于支氣管哮喘、甲狀腺功能亢進、冠狀動脈缺血和消化性潰瘍等患者。ChEIs可以增加突觸間隙乙酰膽堿含量，也是本類別中數(shù)量最多的一類，還可以改善患者精神癥狀。中重度AD患者可增加用量。代表藥物有多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石衫堿甲（來源于中藥）。不良反應以消化道反應為主以及眩暈等。解恒革（2017）發(fā)現(xiàn)AchEI治療效果不與使用劑量呈正相關，且隨著用藥劑量升高，不良反應的發(fā)生率也會增加。若停用AchEI應逐漸減量，且密切監(jiān)測身體變化三個月，若出現(xiàn)明顯反應，應繼續(xù)用藥。鞏曉英等（2016）以200名AD患者為研究對象，對照組和觀察組分別采用加蘭他敏和多奈哌齊治療三個月，治療前后兩組智力水平、生活質(zhì)量水平、定向力及語言力均無明顯變化，但記憶力、注意力以及回憶力有明顯改善，但治療組效果更好。張金枝等（2021）ADDINNE.Ref.{1F8B0297-D5AE-4480-9CF8-A23ECC4E4CFC}以中，重度AD患者為對象，給予多奈哌齊與美金剛聯(lián)合治療，通過蒙特利爾認知評估量等表格評估患者療效和不良反應發(fā)生情況，評分結果顯示：研究組療效優(yōu)于單使用多奈哌齊的對照組，不良反應少，安全性好。呂佳新（2021）使用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合吡拉西坦片治療92位癡呆患者，結果表明：聯(lián)合治療組效果明顯優(yōu)于對照組，藥效發(fā)揮時間短，有效率高，值得臨床推廣。張文（2020）ADDINNE.Ref.{28E69D72-6254-4663-9F93-39B68608E5C8}采用新型合成衍生物奧拉西坦藥物治療100位腦出血后認知功能障礙的老人，通過療效判定，研究組效果高于對照組，效果確切，且減少不良反應。1.4.2N-甲基-D-天冬門氨酸（NmethylDaspartate，NMDA）受體拮抗劑鹽酸美金剛臨床常用品種之一。除可改善認知功能外，特點是選擇性改善如語言、記憶、視覺空間能力等關鍵認知領域障礙。不良反應多見惡心、眩暈、腹瀉。美金剛聯(lián)合多奈哌齊可抑制中重度AD患者前額葉區(qū)的腦血流量下降，尤其利于改善患者的精神行為癥狀，故而獲得2015年歐洲EFNS-ENS/EAN指南推薦?；矢缝希?019）以102名AD患者為研究對象，對照組采用美金剛治療，觀察組采用美金剛與卡巴拉汀聯(lián)用治療24周，結果發(fā)現(xiàn)兩組認知功能和日常生活能力都有提高，但觀察組效果更顯著，證明美金剛聯(lián)合卡巴拉汀聯(lián)用治療AD療效更好。馮麗等（2021）ADDINNE.Ref.{33037EF8-1C81-43A9-99C7-AB04798039F3}以122例AD伴癡呆的精神行為癥狀（BPSD）患者為研究對象，對照組采用美金剛，觀察組聯(lián)合腦電磁治療12周，發(fā)現(xiàn)兩組簡易精神狀態(tài)檢查、日常生活活動、AD病理行為癥狀都明顯改善，但觀察組效果更好，證明美金剛聯(lián)合電磁治療療效更好。陳永衡等（2020）聯(lián)合鹽酸美金剛片與吡拉西坦片，多巴絲肼治療50例血管性癡呆患者，通過蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，腦血流動力學與氧化指標等發(fā)現(xiàn)，鹽酸美金剛片對于改善腦部血流動力學與認知功能和炎癥因子水平有明顯作用。1.4.3促代謝藥代表藥物有吡拉西坦。不良反應有皮膚輕微蕁麻疹、口干、嘔吐等；靜脈注射可導致靜脈損傷。1.4.4抗氧化劑單胺氧化酶抑制劑如司來吉蘭有明顯的神經(jīng)保護功能。這類藥物與其他藥物共服將出現(xiàn)嚴重的相互作用，如與嗎氯貝胺同時服用，會輕度增加高血壓反應；與哌替啶間相互作用可能致命；與氟西汀、舍曲林及帕羅西汀同時服用會引發(fā)包括昏迷在內(nèi)的嚴重不良反應；此外，司來吉蘭不能與含酪胺食品（如發(fā)酵食品及飲料等）同服，因其也會導致血壓升高。1.4.5改善腦血液循環(huán)的藥物鈣拮抗劑尼莫地平、氟桂利嗪、己酮可可堿等經(jīng)常在臨床被用作改善病人的腦血液循環(huán)被認為有利于AD治療，很多活血化瘀類的中藥尤其是注射劑也被廣泛接受。1.4.6中藥中藥及天然藥物以其多靶點調(diào)控、多種作用機制的特點，在治療AD方面有很大潛力，已上市的品種有銀杏葉提取物，有抗Aβ沉積的烏靈菌粉，石杉堿甲，抗氧化應激作用的黑逍遙散，抗炎作用的姜黃素和青蒿琥酯和其他藥物，以及調(diào)節(jié)腸道菌群引起轟動的甘露特納膠囊（971）等。劉進等（2021）ADDINNE.Ref.{32E392B3-4A90-427D-B850-30E347C4BBDB}對大鼠建立血管性認知功能障礙模型，使用不同劑量的銀杏葉提取物進行藥物治療，通過Morris水迷宮,腦組織神經(jīng)標志物檢測指標得出：銀杏葉提取物能夠改善，延緩和逆轉認知功能障礙。余莉等（2018）李琳等（2020）80例血管性癡呆患者使用常規(guī)治療加金納多注射液（銀杏提取液），一個療程后通過認知功能評分值和日常生活能力評分值等效果認定標準進行效果評估，結果患者自理能力，注意力和記憶力有所改善，聯(lián)合用藥縮短了患者住院時間，具有較好的安全性。于潔（2020）以86例AD患者為研究對象，對照組采用美金剛，觀察組聯(lián)合石杉堿甲治療兩個月，發(fā)現(xiàn)兩組精神狀態(tài)、日常生活能力都明顯提高，但觀察組效果更好，證明美金剛聯(lián)合石杉堿甲能夠改善AD患者負性情緒，增強日常生活能力。2019年，國家1類新藥甘露特納膠囊（GV-971）被批準，GV-971吸收好，可通過重塑腸道菌群，減輕大腦炎癥而發(fā)揮抗AD作用。這個藥物的上市填補了全球這一領域17年來無新藥上市的空白，也引發(fā)了很多外界質(zhì)疑ADDINNE.Ref.{F9DA8765-EF4F-415D-BBF5-18824A9FCF33}。張立愔等（2021）整理歸納了微生物對AD的影響和作用機制，發(fā)現(xiàn)腸道微生物以多種方式影響大腦，因此合理飲食有助于延緩AD的發(fā)生。朱華等（2021）將處理后的人糞便對無菌小鼠進行灌胃，通過建立了AD人源腸道菌群小鼠模型來模擬人的腸道環(huán)境，為臨床研究早期輕度認知障礙的患者提供了有效工具。1.5治療AD的藥物新藥研發(fā)情況簡介1.5.1臨床研究階段的抗AD藥物A抗淀粉樣蛋白沉積β淀粉樣蛋白沉積作為熱點假說，多年來一直是國內(nèi)外各大藥企及實驗室治療AD的研究重點，但遺憾的是該方向并沒有實質(zhì)性突破，目前尚未有針對該機制的有效藥物上市。免疫治療抗Aβ淀粉樣蛋白抗體目前被認為是AD不可或缺的研究工具和潛在藥物，也是各大藥企及實驗室基于β淀粉樣蛋白沉積假說治療AD的主要方向。Gantenerumab（GAN）是一種全人單克隆抗體，可結合Aβ和通過吞噬作用清除Aβ斑塊。GAN劑量高達1200mg可在2年后顯著去除淀粉樣蛋白-β斑塊。治療2年后，51%的患者淀粉樣蛋白水平與稀疏至無神經(jīng)炎淀粉樣蛋白-β斑塊一致。淀粉樣蛋白的減少與其他安慰劑對照研究中觀察到的相似，這些研究提示了潛在的臨床益處（Ostrowitzki等.，2017；Klein等.，2019）。BAN2401可選擇性結合Aβ原纖維，已進入早期AD的臨床2b期研究預計于2024年結束（Logovinsky等.，2016）。Aducanumab一種人單克隆抗體，可進入大腦選擇性靶向聚集Aβ減少可溶性和不可溶性Aβ（Sevigny等.，2016）。渤健（Biogen）與合作伙伴衛(wèi)材兩家公司在2020年向美國食品和藥物管理局（FDA）遞交了上市申請，稱該藥物III期臨床試驗數(shù)據(jù)高劑量組呈現(xiàn)積極意義，但在2021年3月遭到FDA延期審評。CAD106被設計用來刺激Aβ特異性抗體反應，同時避免T細胞自身免疫反應，已完成I期臨床并證明具有良好的安全性，2b期研究也印證了反復給藥耐受性良好。CAD106可能是治療AD的一種有價值的選擇（Farlow.等.，2015；Vandenberghe等.，2016）。人源化單克隆抗體solanezumab旨在選擇性結合可溶性Aβ促進大腦將其清除，是醫(yī)藥界巨頭禮來公司開發(fā)的，但結果顯示每4周給藥400mg對輕度AD患者的認知功能下降沒有顯著影響，因為未達到研究主要終點而以失敗告終（Honig等.，2018）。非免疫治療抑制β位點淀粉樣前體蛋白切割酶1(BACE-1)是治療AD的一個有吸引力的靶點。吸引了很多藥企進行強效BACE-1抑制劑的開發(fā)，其中許多已被推進到臨床試驗的后期。但靶向BACE-1的候選先導藥物的高失敗率使得各大實驗室及公司紛紛尋找新的治療靶點。許多到了晚期的領先候選藥物臨床試驗,如MK8931azd-3293,jnj-54861911、E2609,CNP520，無不以遺憾告終（Moussa-Pacha等.，2020）。verubecestat治療AD輕中度癡呆患者的試驗以失敗告終，該藥物沒有改善前期AD患者的癡呆評分，個別指標與安慰劑組相比，試驗組患者的認知和日常功能更差（Egan等.，2018）。這與研究過程中的不良事件密切相關，雖然不良事件增加的機制尚不清楚，但研究者認為可能與BACE抑制有關，應在未來的BACE1抑制劑臨床開發(fā)項目中加以考慮（Egan.等.，2019）。Lanabecestat是BACE-1的腦可透性抑制劑，被開發(fā)用于通過減緩疾病進展來修改AD的臨床病程。在接受lanabestat治療的患者中，精神病不良事件、體重減輕和頭發(fā)顏色變化的發(fā)生率高于安慰劑組，但沒有減緩認知或功能衰退（Wessels等.，2020）。CNP520可減少大鼠和狗的腦和腦脊液(CSF)Aβ，以及應用程序轉基因小鼠的Aβ斑塊沉積。動物毒理學研究證明CNP520有足夠的安全性，沒有毛發(fā)脫色、視網(wǎng)膜變性、肝臟毒性或心血管效應的跡象。在≥60歲的健康成人中，CNP520具有安全的和良好的耐受性，并導致腦脊液中穩(wěn)健的和劑量依賴的Aβ減少（NeumannU等.，2018）。但是該項目已經(jīng)全面終止，原因或許與CNP520的潛在風險有關（Moussa-PachaNM等.，2020）。B抗Tau蛋白治療藥物多年來，在AD的治療領域，人們長期將目光放在抗Aβ治療藥物上。但大量的相關研究被叫停，使得科學家們將重點轉向了抗Tau蛋白治療藥物，是繼抗Aβ治療藥物之后，最為研究者們重視的方向。免疫治療AADvac1（Novak等.，2018；Novak等.，2016）是一種對抗Tau病理的主動免疫療法，而Tau抗原表位是免疫治療的潛在靶點。該疫苗可產(chǎn)生針對Tau微管結合區(qū)構象表位的抗體，目的是防止Tau聚集和病理擴散，并促進Tau清除。AADvac1的1期研究表明了使用AADvac1可減少患者的神經(jīng)纖維病變和腦內(nèi)不溶性Tau蛋白，并改善其有害表型，AADvac1治療被證明是非常安全的，注射部位反應是唯一與治療相關的不良事件。AADvac1目前正在進行AD的2期研究，以及非流利性原發(fā)性進行性失語癥(一種具有高Tau病理成分的神經(jīng)退行性疾病)的1期研究。人源化抗Tau抗體(ABBV-8E12)（West等.，2017）被開發(fā)用以阻止或減緩Tau蛋白病理進展，該抗體的一期臨床試驗已經(jīng)完成。該研究測試了30例進展性核上性麻痹(PSP)患者的單劑量給藥ABBV-8E12，劑量范圍為2.5至50mg/kg。研究表明ABBV-8E12安全性較好，安慰劑組和給藥組之間臨床相關的不良事件數(shù)量或嚴重程度的趨勢相當。藥代動力學模型顯示，該抗體具有血漿半衰期和腦脊液血漿比例與其他人源抗體一致，沒有跡象表明對ABBV-8E12具有免疫原性。AD疫苗接種是在藥物開發(fā)停滯20年后最后的治療選擇之一。大約140個針對Aβ沉積的免疫抗體和25個針對Tau的免疫抗體已被報道，但沒有任何一個AD疫苗獲得FDA的批準。最近的發(fā)現(xiàn):三種靶向細胞外Tau的單克隆抗體正處于臨床開發(fā)階段。ABBV-8E12和BIIB092在一期研究中是安全的，但兩項二期研究最近都發(fā)布了無效分析。UCB0107最近報告了(摘要形式)一期安全結果，二期研究正在考慮中（Vaswani等.，2020）。預防AD的疫苗在技術上是可行的,然而現(xiàn)有的技術還不足夠成熟。根據(jù)AD患者的遺傳、表觀遺傳和藥物遺傳學背景，即使采用精細的實驗方案，成功的疫苗也最多可用于20-30%的明確病例（Cacabelos等.，2019）。非免疫療法在一項隨機臨床試驗中，研究者對一種微管穩(wěn)定劑TPI-287(abeotaxane)在AD及4-repeatTauopathies(4ＲT)患者中測試該藥劑對進展性核上性麻痹(PSP)和基底皮質(zhì)綜合征(CBS)中的安全性、耐受性和藥理學特征，但在AD患者中出現(xiàn)了類過敏反應。同時也能夠揭示藥物在不同Tau蛋白病綜合征中的不同治療效果，是Tau蛋白治療早期臨床發(fā)展的一種有價值的方法（Tsai等.，2020）。氯化甲基硫銨(LMTM)是一種穩(wěn)定的還原型甲基硫銨，可作為Tau蛋白聚集的選擇性抑制劑，氯化甲基硫銨此前已顯示出作為單一療法的潛在療效，胃腸道和尿路反應是大劑量最常見的不良反應，也是常見停藥原因（Gauthier等，2016）。在一項為期18個月的III期臨床試驗中，LMTM作為單藥治療輕度AD,結果支持單藥有效，但仍需要進一步的適當隨機試驗來驗證這一假設（Wilcock等.，2018）。糖原合酶激酶3抑制劑(GSK-3)在II期試驗中未產(chǎn)生預期臨床效益。研究者考慮到非線性的劑量反應，特別是在輕度AD患者中，進一步的劑量研究在疾病早期階段和更長的持續(xù)時間是有必要的，以檢查GSK-3在AD患者中的抑制作用（Lovestone等.，2015）,但就目前已公布的研究中尚未達到該藥物的主要終點（Medina等.，2018）。Tideglusib(NP031112,NP-12)是一種口服GSK-3β抑制劑，可降低Tau磷酸化、神經(jīng)元損失和膠質(zhì)細胞增生，并逆轉轉基因小鼠的空間記憶缺陷。酪氨酸激酶能夠磷酸化樹突n端結構域的Tau蛋白，同時在淀粉樣蛋白信號通路中發(fā)揮作用（Lovestone等.，2015）。低劑量雙甲基亞硫脲(hydromethesulphonate)(LMTM)是一種基于抑制Tau聚集的治療AD的藥物。Wilcock等（2018）ADDINNE.Ref.{95A02A61-2444-49A6-BABE-395F191BEF97}將800名輕度AD患者隨機分為兩組，用藥劑量為4mg和100mg，一天兩次，持續(xù)18個月。結果證明，LMTM作為單藥治療輕度AD患者可能有效，但還需要進一步驗證。C其他治療藥物除了上述研究用于主要治療AD的相關治療藥物意外，還有很多研究人員利用已上市或者非靶向治AD的藥物，這或許AD的研究及治療帶來了新的思路及發(fā)展?？寡姿幬锎傺装Y細胞因子TNF-α是造成AD的炎癥中的一個關鍵分子，在相關的I期和IIa期臨床試驗表明，TNF-α抑制劑可能減緩AD患者的認知能力下降并改善日?；顒樱―ecourt等.，2017）。有研究者采用雙樣本孟德爾隨機化設計來檢驗血液TNF表達、血清TNF-α水平和類風濕性關節(jié)炎患者（rheumatoidarthritis，RA）與AD風險之間的因果關系。結果并不支持TNF表達、血清TNF-α水平和RA與AD風險之間的因果關系（Andrews等.，2019）。調(diào)節(jié)糖代謝藥物在一項調(diào)查二甲雙胍是否能改變糖尿病與AD發(fā)病的關系的對照研究中，研究者以所有居住在芬蘭社區(qū)的人為研究對象，主要觀察指標累積二甲雙胍暴露量是通過10-16年的報銷劑量來確定的。通過條件logistic回歸計算調(diào)整優(yōu)勢比來估計相關性，并對潛在混雜因素進行調(diào)整。結果發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者長期大劑量服用二甲雙胍與較低的AD發(fā)病風險相關（Sluggett等.，2020）。但二甲雙胍能否對AD有一定的治療效果，還需要進一步的研究與證明。綜上，針對單一靶點的藥品研發(fā)耗資巨大但目前看來前路漫漫不甚明朗，但各大藥物研究巨頭依然沒有放棄抗AD藥物的深度研究，隨著對AD的研究進一步深入，終將會有令患者獲益的藥品出現(xiàn)。參考文獻埃布艾里·阿維森納.艾力卡農(nóng)非提比（醫(yī)典）[M].烏魯木齊：新疆人民衛(wèi)生出版社出版.2010.艾克木穆罕默德·胡賽音·艾拉維.買赫孜努里艾迪維也上冊[M].烏魯木齊：新疆人民衛(wèi)生出版社出版.2012.白杰,帕爾哈提·克里木,鄔利婭·伊明,等.草棉花提取物聚I和聚II對ADP和膠原誘導的大鼠血小板聚集功能的影響[J].新疆醫(yī)科大學學報,2005,28(3):209-212.巴吐爾·買買提明,程路峰,閆冬,等.草棉花