演講人：日期:細(xì)胞死亡機(jī)制目錄CONTENTS02.04.05.01.03.06.細(xì)胞死亡概述自噬性細(xì)胞死亡細(xì)胞凋亡機(jī)制鐵死亡特征與機(jī)制程序性壞死途徑其他死亡形式01細(xì)胞死亡概述基本定義與分類細(xì)胞死亡是生命現(xiàn)象不可逆停止及生命的結(jié)束，是正常組織發(fā)生的重要過程。細(xì)胞死亡定義細(xì)胞死亡分類細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞死亡分為程序性死亡、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，其中程序性死亡包括凋亡、自噬和壞死性凋亡等多種類型。是一種由基因決定的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程，涉及一系列分子機(jī)制的激活和調(diào)控，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要意義。生物學(xué)意義與功能維持組織穩(wěn)態(tài)參與免疫反應(yīng)調(diào)控生長發(fā)育促進(jìn)組織修復(fù)與再生通過細(xì)胞程序性死亡，可以清除多余、受損或潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞，從而維持組織穩(wěn)態(tài)和正常生理功能。細(xì)胞程序性死亡在生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，如手指和腳趾的形成、免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育等。細(xì)胞程序性死亡可以作為一種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，通過清除感染細(xì)胞或潛在危險(xiǎn)細(xì)胞來抵御病原體的侵襲。在某些情況下，細(xì)胞程序性死亡還可以促進(jìn)組織修復(fù)與再生，如傷口愈合、組織重塑等。研究歷史與進(jìn)展早期研究早在170年前，人們就觀察到了細(xì)胞死亡現(xiàn)象，但長期被視為細(xì)胞被動(dòng)現(xiàn)象和生物系統(tǒng)的必然歸宿點(diǎn)。研究突破現(xiàn)代進(jìn)展隨著對(duì)蠶和蝌蚪發(fā)育過程中定時(shí)細(xì)胞死亡的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡是一種可調(diào)控的主動(dòng)過程，并受到基因和分子機(jī)制的調(diào)控。近年來，隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的快速發(fā)展，對(duì)細(xì)胞程序性死亡的研究取得了重大突破，包括凋亡、自噬和壞死性凋亡等分子機(jī)制的闡明，以及其在生理和病理過程中的重要作用。12302細(xì)胞凋亡機(jī)制內(nèi)源性線粒體通路線粒體膜通透性改變線粒體外膜通透性增加，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜中的細(xì)胞色素C等凋亡因子釋放到細(xì)胞質(zhì)中。01細(xì)胞色素C與Apaf-1結(jié)合釋放的細(xì)胞色素C與凋亡相關(guān)因子Apaf-1結(jié)合，形成凋亡體。02Caspase級(jí)聯(lián)激活凋亡體進(jìn)一步激活下游的Caspase，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。03Bcl-2家族蛋白的調(diào)控Bcl-2家族蛋白對(duì)線粒體通路具有調(diào)控作用，其中Bax等促凋亡蛋白可促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，而Bcl-2等抗凋亡蛋白則抑制這一過程。04外源性死亡受體通路細(xì)胞表面的死亡受體（如Fas、TNFR等）與相應(yīng)的配體（如FasL、TNF等）結(jié)合。死亡受體與配體結(jié)合配體與受體結(jié)合后，通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（如FADD、TRADD等）將凋亡信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)。最終激活的Caspase作用于細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵底物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)傳遞最終導(dǎo)致Caspase-8的激活，進(jìn)而激活下游的Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Caspase-8激活01020403細(xì)胞凋亡的執(zhí)行Caspase是一類具有半胱氨酸蛋白酶活性的蛋白質(zhì)，它們?cè)诘蛲鲞^程中起著關(guān)鍵作用，包括啟動(dòng)凋亡和執(zhí)行凋亡。Caspase家族IAP家族蛋白是一類抑制凋亡的蛋白質(zhì)，它們通過與Caspase結(jié)合并抑制其活性來阻止細(xì)胞凋亡。IAP家族蛋白Bcl-2家族蛋白在凋亡執(zhí)行階段起著重要的調(diào)控作用，它們通過調(diào)控線粒體膜通透性、細(xì)胞色素C釋放等過程來影響凋亡的進(jìn)程。Bcl-2家族蛋白010302凋亡執(zhí)行階段關(guān)鍵分子鈣離子在凋亡過程中也起著重要作用，它可以激活一些鈣結(jié)合蛋白（如Calpain等），進(jìn)而參與凋亡的執(zhí)行。鈣離子與鈣結(jié)合蛋白0403程序性壞死途徑RIP激酶依賴性調(diào)控RIP激酶的結(jié)構(gòu)與功能RIP激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有調(diào)控細(xì)胞壞死的重要功能，其結(jié)構(gòu)包括N端的激酶結(jié)構(gòu)域和C端的死亡結(jié)構(gòu)域。RIP激酶的激活機(jī)制RIP激酶依賴性調(diào)控的作用在程序性壞死過程中，RIP激酶通過自磷酸化或與其他蛋白相互作用而被激活，進(jìn)而磷酸化下游底物，引發(fā)細(xì)胞壞死。RIP激酶依賴性調(diào)控在程序性壞死中起著關(guān)鍵作用，其異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。123炎癥小體激活機(jī)制炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，由感受器、接頭蛋白和效應(yīng)蛋白等組成，能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的危險(xiǎn)信號(hào)并激活炎癥反應(yīng)。炎癥小體的組成與結(jié)構(gòu)在程序性壞死過程中，細(xì)胞內(nèi)的某些分子或離子濃度發(fā)生變化，這些變化被炎癥小體感知并觸發(fā)其激活，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞壞死。炎癥小體的激活過程炎癥小體激活機(jī)制是程序性壞死過程中重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其異常激活與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。炎癥小體激活機(jī)制的意義程序性壞死與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如缺血性損傷、神經(jīng)退行性疾病等，在這些疾病中，程序性壞死扮演著重要角色。病理生理學(xué)作用程序性壞死與疾病的關(guān)系程序性壞死在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、清除受損細(xì)胞等方面具有一定的生理功能，有助于機(jī)體的正常生長發(fā)育和代謝。程序性壞死的生理功能針對(duì)程序性壞死的調(diào)控機(jī)制，可以開發(fā)相應(yīng)的治療策略，如通過抑制RIP激酶活性、調(diào)節(jié)炎癥小體激活等方式來干預(yù)程序性壞死過程，從而達(dá)到治療疾病的目的。程序性壞死的調(diào)控與治療04自噬性細(xì)胞死亡自噬體形成過程降解產(chǎn)物再利用降解產(chǎn)物如氨基酸、脂肪酸等被細(xì)胞再利用或排出細(xì)胞外。03自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，進(jìn)行受損細(xì)胞器或蛋白質(zhì)的降解。02自噬體溶酶體融合自噬體形成細(xì)胞內(nèi)的雙層膜結(jié)構(gòu)包裹受損細(xì)胞器或蛋白質(zhì)形成自噬體。01mTOR激酶是自噬性細(xì)胞死亡的重要調(diào)節(jié)因子，其活性受到營養(yǎng)、能量和生長因子等多種信號(hào)的調(diào)控。mTOR信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)mTOR激酶活性mTOR激酶通過磷酸化ULK1/2復(fù)合物來抑制自噬體的形成。mTOR對(duì)ULK1/2復(fù)合物的調(diào)控mTOR激酶有兩種復(fù)合物形式，mTORC1和mTORC2，它們分別參與自噬性細(xì)胞死亡的不同信號(hào)通路。mTORC1和mTORC2復(fù)合物自噬與凋亡互作關(guān)系自噬和凋亡是兩種重要的細(xì)胞死亡方式，它們之間存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。自噬與凋亡的相互作用自噬可以通過降解受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)來維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，從而抑制凋亡的發(fā)生；同時(shí)，自噬也可以作為凋亡的替代方式，通過降解細(xì)胞器來引發(fā)細(xì)胞死亡。自噬對(duì)凋亡的調(diào)控凋亡相關(guān)基因和蛋白可以調(diào)控自噬的過程，如凋亡抑制蛋白Bcl-2可以抑制自噬的發(fā)生；同時(shí)，凋亡也可以作為自噬的觸發(fā)機(jī)制，當(dāng)細(xì)胞受到某些刺激時(shí)，凋亡途徑的激活可以引發(fā)自噬性細(xì)胞死亡。凋亡對(duì)自噬的調(diào)控05鐵死亡特征與機(jī)制脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)機(jī)制01脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在二價(jià)鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜的破壞和細(xì)胞死亡。02氧化應(yīng)激與鐵死亡鐵死亡過程中伴隨著氧化應(yīng)激的升高，氧化應(yīng)激可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，加速細(xì)胞死亡。谷胱甘肽代謝調(diào)控谷胱甘肽是一種重要的抗氧化劑，能夠清除細(xì)胞內(nèi)的自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。谷胱甘肽系統(tǒng)的作用在鐵死亡過程中，谷胱甘肽代謝受到調(diào)控，導(dǎo)致谷胱甘肽水平下降，從而減弱了對(duì)脂質(zhì)過氧化的抑制作用，促進(jìn)了鐵死亡的發(fā)生。谷胱甘肽代謝與鐵死亡0102鐵代謝基因的表達(dá)調(diào)控鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵水平升高，從而增加鐵死亡的風(fēng)險(xiǎn)。鐵代謝基因與鐵死亡的關(guān)系一些鐵代謝基因如GPX4等，在鐵死亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其表達(dá)水平或活性的改變會(huì)直接影響鐵死亡的敏感性。鐵代謝關(guān)鍵基因作用06其他死亡形式細(xì)胞焦亡分子特征焦亡過程中，caspase-1、caspase-4/5/11等炎性半胱天冬氨酸酶被激活，切割gasderminD蛋白，形成N端片段。炎性半胱天冬氨酸酶GasderminD蛋白炎性因子釋放gasderminD是焦亡的關(guān)鍵分子，其N端片段在細(xì)胞膜上形成多聚體孔道，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞內(nèi)容物釋放。細(xì)胞焦亡過程中，IL-1β、IL-18等炎性因子通過細(xì)胞膜孔道釋放到細(xì)胞外，激活炎癥反應(yīng)。壞死性凋亡交叉通路凋亡與焦亡的關(guān)聯(lián)細(xì)胞凋亡和焦亡之間存在交叉通路，凋亡相關(guān)分子如caspase-8、caspase-3等可以參與焦亡過程。凋亡向焦亡轉(zhuǎn)化在某些情況下，凋亡可以轉(zhuǎn)化為焦亡，表現(xiàn)為細(xì)胞焦亡的形態(tài)特征和炎性因子釋放。焦亡向凋亡轉(zhuǎn)化焦亡過程中，如果凋亡抑制因子或凋亡相