指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入第日指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入第i在1997年7月16日ICH指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議上進(jìn)入ICH進(jìn) 2 4.2檢測(cè)潛在致癌性的試驗(yàn)方法 34.2.1長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)動(dòng)物種屬的選擇 3 34.2.3選擇短期或中期致癌性試驗(yàn)的考慮 4 4 4 5 5 5 5 6 7 7 7 7 8 91但其中有一些現(xiàn)在被認(rèn)為與人風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)關(guān)或相關(guān)性極小。在本要進(jìn)行此類評(píng)價(jià)的藥物避免常規(guī)化地進(jìn)行兩個(gè)嚙齒類動(dòng)物致癌性否會(huì)導(dǎo)致人體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)相關(guān)的致癌性信息明顯丟失，已在六項(xiàng)人2長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)中得到的與藥物治療作用不相關(guān)的陽(yáng)性結(jié)果，試驗(yàn)和其他適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)研究所得到的全部數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)和判只有在獲得某些關(guān)鍵信息后，才能制定用于檢測(cè)藥物潛在致?lián)裥浴┝?反應(yīng)關(guān)系ICHS1C）和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果。如示受試物具有免疫抑制作用、激素活性或其他被認(rèn)為對(duì)人體是一種危險(xiǎn)因素的活性，那么這種信息就應(yīng)在進(jìn)一步評(píng)價(jià)潛在致癌性34.2檢測(cè)潛在致癌性的試驗(yàn)方法上述前言所列信息會(huì)影響方法選擇，選擇方法時(shí)應(yīng)具有靈活基本方案包括一項(xiàng)長(zhǎng)期嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)，加另一項(xiàng)在4.2.1長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)動(dòng)物種屬的選擇(b)第二種嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)仍認(rèn)為是可以接受的44.2.3選擇短期或中期致癌性試驗(yàn)的考慮方法時(shí)已獲得的藥物信息，如與人體比較的藥效動(dòng)力學(xué)和暴露量以及其他相關(guān)信息。方法選擇理由應(yīng)包括對(duì)該藥物所選方法的優(yōu)機(jī)制研究常有助于解釋一項(xiàng)致癌性試驗(yàn)中的腫瘤發(fā)現(xiàn)，并客觀判斷這些發(fā)現(xiàn)與人體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)性。機(jī)制研究的必要性及其設(shè)計(jì)取決于受試物的特性和/或致癌性試驗(yàn)的特定結(jié)果。在這些可通過(guò)形態(tài)學(xué)、組織化學(xué)或功能指標(biāo)檢測(cè)相關(guān)組織在細(xì)胞水5對(duì)于在遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)中結(jié)果為陰性、而在致癌性試驗(yàn)中有反應(yīng)但無(wú)明確表觀遺傳機(jī)制證據(jù)的化合物，可在合適的模型中進(jìn)行附加的遺傳毒性試驗(yàn)。附加試驗(yàn)可包括改變代謝活化條件的體外試驗(yàn)或在誘導(dǎo)腫瘤的靶器官中檢測(cè)遺傳毒性損傷的體內(nèi)改良試驗(yàn)方案有助于闡明受試物的致癌作用方式。此種試驗(yàn)方案可能包括采用多組受試動(dòng)物探索研究中斷給藥的結(jié)果或給藥系、給藥途徑和給藥方案、藥理或治療活性、開發(fā)和/或注6a.雖然單純依據(jù)小鼠腫瘤就對(duì)一種藥物采取監(jiān)管措施的實(shí)例生腫瘤的化合物數(shù)量約是“僅在小鼠”中發(fā)生腫瘤的化合物的兩高。小鼠肝臟對(duì)非遺傳毒性化合物的高敏感性曾是許多專題討論會(huì)的主題?，F(xiàn)在已得出結(jié)論，這些腫瘤并不總與人致癌性風(fēng)險(xiǎn)相非遺傳毒性化合物在嚙齒類動(dòng)物中的致癌活性，具有高度的年來(lái)的機(jī)制研究使人們可以將嚙齒類動(dòng)物模型的特有反應(yīng)與可能和人相關(guān)的反應(yīng)區(qū)分開。研究進(jìn)展往往與對(duì)種屬和組織特異性了解的增加有關(guān)。例如，受體介導(dǎo)致癌性的重要性正進(jìn)一步得到認(rèn)鼠似乎都沒有特別的優(yōu)勢(shì)。然而，人們現(xiàn)在大量關(guān)注藥代7了在一種以上動(dòng)物中檢測(cè)潛在致癌性，長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)中常選用考慮，小鼠或另一種嚙齒類動(dòng)物可能更適合用于長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)對(duì)于藥物在嚙齒類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的致癌作用證據(jù)，應(yīng)根據(jù)腫瘤發(fā)生率和潛伏期、嚙齒類動(dòng)物模型與人體藥代動(dòng)力學(xué)比較以及其他輔助研究或機(jī)制研究數(shù)據(jù)（這些數(shù)據(jù)可為評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)的作用81.在化合物篩選階段，體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)如細(xì)胞轉(zhuǎn)2.如果一項(xiàng)短期或長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)以及其他數(shù)據(jù)提示一種藥物明確對(duì)人有致癌性傷害，第二項(xiàng)致癌些試驗(yàn)應(yīng)作為對(duì)長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)的補(bǔ)充并提供長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)不癌調(diào)控因子）的啟動(dòng)-促進(jìn)模型，首先給予啟動(dòng)劑，再(b)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，包括p53+/-缺失模型、TgAC模型、9機(jī)制相似的化合物已知信息所引起的致癌性擔(dān)憂？這些擔(dān)憂可能的體內(nèi)方法測(cè)試人用藥物的潛在致癌性之前，評(píng)價(jià)該方法對(duì)