急性間質(zhì)性腎炎診療規(guī)范2023版

急性間質(zhì)性腎炎(acuteinterstitialnephritis,

AIN)是以腎間質(zhì)的急性炎癥和水腫為病理學(xué)特征，伴有急性腎小管功能障礙

的腎損傷。據(jù)報(bào)道，AIN在所有腎活檢的病例中占2%-3%,在

急性腎損傷的活檢病例中占10%~15%。

【病因】

AIN的病因主要包括藥物、感染、自身免疫性疾病和腫瘤。

其中,70%?90%是由藥物引起的(表o

表17-12-1-1急性間質(zhì)性腎炎的常見(jiàn)病因

病因具體內(nèi)容

藥物

抗生素B-內(nèi)酰胺類(lèi)、磺胺類(lèi)、疑唾諾酮類(lèi)、

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抗病毒阿昔洛韋、阿塔扎那維爾、阿巴甘韋

止痛藥NSAIDs、選擇性COX-2抑制劑

胃腸道PPISJh受體拮抗劑、5-氨基水楊酸

抗驚厥苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥

利尿藥氫氯鹿嗪、哄塞米、三甲基甲苯、氯

抗癌藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑、酪氨酸激酶抑制

其他別瞟醇沖草藥

感染

細(xì)菌白喉棒狀桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、葡萄球

菌、鏈球菌、耶爾森菌、布魯氏菌、大

病毒巨細(xì)胞病毒、EB病毒、漢垣病毒、

丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人類(lèi)免

其他鉤端螺旋體、結(jié)核分枝桿菌、支原體、

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免疫性干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼

疾病瘡、IgG4相關(guān)疾病、抗腎小管基底膜腎

惡性腫淋巴增生性疾病、漿細(xì)胞病

注：PPIs.質(zhì)子泵抑制劑。

1.藥物引起AIN的藥物種類(lèi)和數(shù)量不斷增加，但抗生素仍是藥物性腎損最主要的

原因，約1/3的藥物相關(guān)性AIN是由抗生素引起的。多數(shù)情況下抗生素與其他藥物聯(lián)合給

藥，比如氨基糖昔類(lèi)抗生素和非S體抗炎藥(NSAIDs)聯(lián)合，一種藥物的腎毒性會(huì)加重另

一種藥物的毒性作用。此外，大多抗生素主要通過(guò)腎臟排出體外，當(dāng)腎功能不全時(shí)，藥物

的血濃度會(huì)明顯升高。

最常見(jiàn)的青霉素半抗原是青霉素廨睦結(jié)合物，它是一個(gè)打開(kāi)的B-內(nèi)酰胺環(huán)，產(chǎn)生了額

外的竣基，從而可以和蛋白質(zhì)的紙基酸側(cè)鏈和末端共價(jià)結(jié)合。青霉素原型和幾乎所有的半

合成青霉素及其衍生物均可發(fā)生這種反應(yīng)。但頭抱菌素類(lèi)的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，其抗原決定簇

除了P-內(nèi)酰胺環(huán)外，還與其側(cè)鏈的高分子致敏性聚合物有關(guān)。因此，青霉素類(lèi)和頭抱菌素

類(lèi)之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)并不常見(jiàn)。B-內(nèi)酰胺誘導(dǎo)的AIN通常在用藥后10?14天發(fā)生，患

者口「出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸性粒細(xì)胞增多等全身療狀，同時(shí)伴有AKIo實(shí)照室檢

查顯示，約75%的患者有少量蛋白尿、血尿和白細(xì)胞尿。停藥后，腎功能通?？苫謴?fù)，

但部分患者仍持續(xù)進(jìn)展為慢性仔臟病。

與連續(xù)給藥方案相比，利福平誘導(dǎo)的AIN可能更常見(jiàn)于接受間歇給藥方案的患者，且

與劑量相關(guān)。臨床上除AKI之外，另有突然發(fā)熱、胃腸道癥狀和肌痛以及溶血、血小板減

少和轉(zhuǎn)氨酶升高等腎外表現(xiàn)。盡管在患者血液中可檢測(cè)到針對(duì)利福平的循環(huán)抗體，但多數(shù)

情況卜.免疫熒光染色未見(jiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，提示細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在間質(zhì)炎癥

中發(fā)揮主要作用。

非修體抗炎藥(NSAIDs)包括選擇性環(huán)氧合睡-2(C0X-2)抑制劑均可導(dǎo)致AIN,尤其當(dāng)合

并血容量不足、低心排血量或其他原因造成腎臟灌注不足，進(jìn)一步增加AIN的風(fēng)險(xiǎn)。此外，

高齡也是危險(xiǎn)因素。NSAIDs阻斷環(huán)加氯酶(COX),使花生四烯酸轉(zhuǎn)向脂氧合酶的作用途徑，

從而增加了促炎性白三烯或環(huán)氧和徑基類(lèi)花生酸的形成，后者導(dǎo)致免疫損傷。相比抗生素，

NSAIDs相關(guān)的AIN更具隱蔽性，患者較少有發(fā)熱、喑酸性粒細(xì)胞增多和皮疹等臨床表現(xiàn)。

值得注意的是.NSAIDs在引起AIN的同時(shí)，其中3/4的病例可伴隨類(lèi)似微小病變的腎小球病

變，表現(xiàn)為腎病綜合征，這種情況通常見(jiàn)于5()歲以上的患者，大多發(fā)生在用藥后的幾個(gè)

月(平均6個(gè)月)。

自20世紀(jì)90年代初奧美拉哩上市以來(lái)，質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors,PPIs)

的處方數(shù)量一直在增加，與此同時(shí)，至少有100例以上由PPIs導(dǎo)致的AIN被陸續(xù)報(bào)道。從

開(kāi)始用藥到并發(fā)A1N的平均時(shí)間約11周。絕大多數(shù)患者癥狀輕微無(wú)特異性，然而研究發(fā)

現(xiàn)，這些患者有可能在此之后逐漸演變?yōu)镃KD,提示PPIs誘導(dǎo)的AIN可致永久性腎損傷。

別瞟醇誘導(dǎo)的AIN通常伴有皮疹和肝功能不全，有時(shí)可呈現(xiàn)嚴(yán)重的Stevens-Johnson綜

合征。這種過(guò)敏反應(yīng)主要見(jiàn)于人白細(xì)胞抗原B58基因型患者。

近年來(lái)，癌癥免疫療法被廣泛用于多種類(lèi)型癌癥的治療，由此產(chǎn)生了一系列免疫相關(guān)

不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs),其中大多數(shù)是由產(chǎn)生療效的相同的免疫機(jī)

制誘發(fā)的。

正常腎臟足細(xì)胞產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),

與腎小球和腎小管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞上的VEGF受體(VEGFreceptor,VEGFR)結(jié)合，維

持這些細(xì)胞的正常功能和腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性。因此，所有針對(duì)VEGF和VEGFR的抗

血管增生化療藥物都可能導(dǎo)致腎臟損傷，表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率下降以及

較為罕見(jiàn)的血栓性微血管病(TMA)o以表皮生長(zhǎng)因子受體1(epidermalgrowthfactorreceptor

1,EGFR1)為靶點(diǎn)的抗血筲增殖藥如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼圖單杭(panitumuinab)

和厄洛替尼(erloiinib)等對(duì)腎臟的影響主要表現(xiàn)為低鎂血癥，因?yàn)檫h(yuǎn)曲小管中鎂的再吸收

部分依賴(lài)于基底外側(cè)膜上的EGFR活性。

免疫檢杳點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICIs)也可并發(fā)腎臟損害。如維胞毒

性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)拮抗劑伊普利單抗(ipilimumab)可誘發(fā)AIN、足細(xì)胞病和

低鈉血癥，而與程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑(如pembrolizum-ab-、nivolumab-)相關(guān)的

腎損傷主要是AIN?CTLA4拮抗劑引起的腎臟損害通常發(fā)生在用藥早期(2-3個(gè)月)，而

PD-1抑制劑誘發(fā)的腎損傷往往在用藥一段時(shí)間后(3~10個(gè)月)。ICIs并發(fā)的AK1可達(dá)9.

9%-29%,多見(jiàn)于CTLA-4拮抗劑和PD-I抑制劑聯(lián)合用藥者。病理表現(xiàn)與其他藥物誘導(dǎo)的

AIN難以區(qū)分，糖皮質(zhì)激素似乎能有效治療這些藥物引起的irAEs.

ICIs如何觸發(fā)AIN的確切機(jī)制尚不明確。除了免疫險(xiǎn)查點(diǎn)抑制劑可降低對(duì)潛在腎毒性

藥物的耐受閾值外，更重要的可能是ICIs使“自我耐受”機(jī)制喪失，從而觸發(fā)了對(duì)腎臟自

身抗原的免疫反應(yīng)。眾所周知，人類(lèi)攜帶的一些自身反應(yīng)性T細(xì)胞，可逃脫胸腺的陰性

選擇，而處于休眠狀態(tài)，但在應(yīng)用ICIs后被激活。因此，部分腎活檢組織中可見(jiàn)CD4+T

和CD8+T細(xì)胞大最浸潤(rùn)，以及外周血高度活化和增殖的T細(xì)胞以及一系列強(qiáng)烈的促炎細(xì)

胞因子。炎癥中的某些成分如IFN-Y,本可上調(diào)PD-L1表達(dá)，阻止過(guò)度免疫反應(yīng)引起的靶

器官損傷，但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑干擾了這種局部微環(huán)境的調(diào)節(jié)，使組織浸潤(rùn)的T細(xì)胞活

化失控，造成靶器官損傷，

2.感染細(xì)菌是引起感染相關(guān)性A1N最常見(jiàn)的病原微生物。A1N可因病原微生物直接

炎癥反應(yīng)集中在小管上皮周?chē)蛘咧苯忧秩肫渲?即所謂的小管炎)。嚴(yán)重病例可見(jiàn)小管上

皮細(xì)胞變性、壞死、基底膜斷裂，間質(zhì)肉芽腫形成，但血管炎罕見(jiàn)。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增

多，繼之出現(xiàn)纖維化，這種變化早在急性期的第2周即可看到。在p-內(nèi)酰胺相關(guān)的間質(zhì)性

腎炎中，可見(jiàn)IgG和補(bǔ)體線樣沉積于TBM,產(chǎn)生H型超敏反應(yīng)。NSAIDs所致的AIN中，

可伴有微小病變腎病，間質(zhì)亦有炎性滲出與急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎類(lèi)似。間質(zhì)炎癥的嚴(yán)重

程度并不一定與臨床表現(xiàn)相關(guān)，但如有一定程度的間質(zhì)纖維化和小管萎縮，則提示預(yù)后不

佳。

【臨床表現(xiàn)】

患者通常表現(xiàn)為血肌酹、尿素氮的急性或亞急性升高和全身過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。前者主

要表現(xiàn)為乏力、厭食或惡心、嘔吐等非特異性癥狀，多伴有尿檢異常。后者表現(xiàn)為發(fā)熱、

皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸性粒細(xì)胞增多，目前統(tǒng)稱(chēng)為DRESS綜合征(drugrashwitheosinophilia

andsystemicsymptoms.DRESS),可見(jiàn)卜40%以上的藥物相關(guān)性AINo

絕大多數(shù)患者有輕至中度蛋白尿，通常在2g/d以下，鏡下血尿?yàn)橹鳎庋垩蛏僖?jiàn)，

可有無(wú)菌性白細(xì)胞尿。尿液涂片染色如嗜酸性粒細(xì)胞超過(guò)5%,支持急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎

炎。藥物性AIN常為非少尿性急性腎損傷，鈉排泄分?jǐn)?shù)(FENJ〉1。少尿性急性腎損傷多提示

間質(zhì)炎癥病變嚴(yán)重，已引起小管梗阻和尿流阻斷。尿N-乙?？?氨基葡萄糖昔酶(NAG)升高，

提示腎小管上皮細(xì)胞損傷；尿偏微球蛋白、5微球蛋白和維生素A結(jié)合蛋白增高，提示可

能有近端腎小管重吸收功能障礙；尿比重和尿滲透壓降低，提示遠(yuǎn)端腎小管濃縮功能減退“

患者有時(shí)還出現(xiàn)腎性糖尿，甚至Fanconi綜合征(腎性糖尿、氨基酸尿和磷酸鹽尿等)和腎

小管酸中毒(表17-12-1-2)o

表17-12-1-2AIN的一般臨床表現(xiàn)

藥物過(guò)敏史或近期有感染和應(yīng)用抗生素的病史

突然發(fā)熱持續(xù)數(shù)天或數(shù)周

不同程度的高血壓

血肌酹上升伴鈉排泄分?jǐn)?shù)(FENa)>1；沒(méi)有預(yù)期的急性腎小管壞死或腎小球腎炎

腎臟大小正?；蛘咴龃?/p>

血尿伴有輕中度蛋白尿(V2.Og/d)

尿中有白細(xì)胞或者白細(xì)胞管型，主要是嗜酸性粒細(xì)胞

【診斷】

任何不明原因的急性療損傷均要考慮AIN的可能。根據(jù)病史、上述臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室

檢查，一般不難作出臨床診斷，但腎活檢才是診斷AIN的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，并非所有患

者都必須腎活檢。對(duì)停用引起AIN的藥物或疑似藥物言仍病情進(jìn)行性加重者、鑒別診斷

困難的以及病情嚴(yán)重可能須類(lèi)固醉治療的病例，應(yīng)施行腎活檢。

研究發(fā)現(xiàn).Hansel染色比Wright染色對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的檢測(cè)更加敏感，但是尿中嗜酸性

粒細(xì)胞的存在并不能絕對(duì)地診斷或者排除AIN,膀胱炎、前列腺炎和腎盂腎炎等病變也可

以有尿嗜酸性粒細(xì)胞出現(xiàn)。

B超等影像學(xué)檢查可見(jiàn)腎臟體積大小正?；蛘呗杂性龃?，對(duì)AIN的診斷價(jià)值不大。

【治療與預(yù)后】

AIN的治療取決于潛在病因。感染相關(guān)性AIN須積極抗感染治療,如與惡性腫瘤相關(guān)，

則應(yīng)抗腫瘤治療。在治療自身免疫性疾病的同時(shí)，也可改善與此相關(guān)的AIN。

對(duì)藥物性AIN而言，最重要的是早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥。換藥時(shí)，應(yīng)注意換成不同類(lèi)別

的藥，而不是同一種藥物的不同衍生物。停藥或換藥后，先觀察一段時(shí)間(3~5天)，若腎

功能沒(méi)有改善，可考慮使用類(lèi)固醇激素。由于缺乏足夠的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，類(lèi)固醇在

AIN治療中的作用還不肯定。然而，一些個(gè)例報(bào)道和回碩性調(diào)查表明，類(lèi)固醇治療后72

小時(shí)內(nèi)，可有臨床癥狀改善，甚至腎功能恢復(fù)。潑尼松用量為lmg/(kg?d),口服2~3周，

隨后3?4周逐漸減量。若2?3周仍未好轉(zhuǎn)，尤其是腎活檢呈現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積、伴有循環(huán)

抗TBM抗體或有補(bǔ)體下降者，可加用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺2mg/(kg?d),共4周，

般不超過(guò)6周。血漿置換僅用于對(duì)激素和環(huán)抱素?zé)o效的抗TBM抗體引起的AIN。

癌癥免疫治療的整個(gè)療程都應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。無(wú)論是抗血管增殖還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑

ICIs引起的腎損傷，皮質(zhì)類(lèi)固醇都有一定的療效(表17/2-l-3)o

AKI超過(guò)3周者，長(zhǎng)期預(yù)后不佳。年齡越大，預(yù)后越差。此外，致病因素、病程長(zhǎng)短、

間質(zhì)炎癥的嚴(yán)重性和纖維化程度以及治療是否及時(shí)、適宜均影響A1N療效和預(yù)后。

推薦閱讀

SKORECKIK,CHERTOWG,MARSDENP,etal.BrennerandRector'sthekidneyIMJ.

10thed.Philadelphia：Elsevier,2016.

表17-12-1-3關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)引起的腎臟免疫相關(guān)不良事件(irAEs)的治療建議

級(jí)別CTCAE8描述處理意見(jiàn)

血肌用上升＞0.3mg/dl；或在基礎(chǔ)值上增加1.5-

繼續(xù)應(yīng)用但同時(shí)排查可能的原因,并密切隨訪

IICIs,

2.Omg/dl

?停用ICIs

2血肌而在基礎(chǔ)值上增加2~3mgM1

血肌靜降至WI級(jí)時(shí)，恢第用藥”

?根據(jù)事件發(fā)生的時(shí)間和對(duì)治療的反應(yīng)來(lái)做決定

?應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醉。

血肌用在基礎(chǔ)值上相加＞或＞；