免疫學(xué)發(fā)展簡史

分三個(gè)時(shí)期:①經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期（公元前400年?18世紀(jì)末）；②免疫學(xué)科建

立時(shí)期（19世紀(jì)~1975年）；③現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（1975年至今）。

一、經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期（公元前400年~18世紀(jì)末）

（一）天花得危害

天花就是一種古老得、世界流行得烈性傳染病，死亡率可高達(dá)25%~40%,我

國民間早有“生了孩與算一半，得了天花才笄全”得說法?；继旎ㄈ罅粝掠?/p>

久得疤痕,但可獲得終身免疫.

16世紀(jì)由于西班牙殖民者侵略，將天花傳播到美洲，墨西哥土著人從16世紀(jì)初

（1518年）得2000?3000萬人到16世紀(jì)末減少到100萬人，阿茨特克帝國消亡.16

世紀(jì)中期之后向南進(jìn)發(fā)，在美洲中部毀滅了瑪雅與印加文明，隨后又毀滅了秘魯.

（二）人痘苗接種

Io人痘苗接種實(shí)踐：

中醫(yī)稱天花為“疽瘡”，據(jù)史書記載人痘苗接種預(yù)防天花得方法就是在公元

前約400年由我們中華民族得祖先建立得.Zinsser微生物學(xué)（1988）:發(fā)明

于中國2000多年之前。

明慶隆年間（1567?1572）;16?17世紀(jì)人痘苗接種預(yù)防天花已在全國普遍

展開。清康熙27年（1688）俄國曾派醫(yī)生到北京學(xué)習(xí)種痘技術(shù)。并經(jīng)絲綢之路東

傳至朝鮮、日本與東南亞國家,西傳至歐亞、北非及北美各國。

1700年傳入英國/Momtagu夫人在英國積極推廣人痘苗接種中起了重要得

作用。

1721?1722年天花在英國爆發(fā)流行期間，英國皇家學(xué)會在國王得特許下，主持

進(jìn)行了用犯人與孤兒做人痘苗接種得試臉，均獲得了成功，試驗(yàn)者無一人死于天

花.在此基礎(chǔ)上,1722年給英國威爾士王子得兩個(gè)女兒（一個(gè)9歲，一個(gè)11歲）也

進(jìn)行了人痘苗接種，也都獲得成功。

2。人痘苗接種意義：有三個(gè)方面：

①能有效預(yù)防天花。

②在接種方法、痘苗得制備與保存建立了一整套完整得科學(xué)方法，為以后疫

苗得發(fā)展提供了豐富得經(jīng)驗(yàn)與借鑒。

清代吳謙所著得■《醫(yī)宗金鑒?幼科種痘心法要旨》（1742年）中介紹了四種

接種法：痘衣法-痘漿法一旱苗法一水苗法。并指出這些方法得優(yōu)劣：“水苗為上，

旱苗次之，痘衣多不應(yīng)驗(yàn)，痘漿太涉殘忍。”

對痘苗保存指出：“若遇熱則氣泄，日久則氣薄，觸污穢則氣不清，藏不潔則氣

不正，此蓄苗之法.”“須貯新磁瓶內(nèi)，上以物密覆之，置之潔凈之所，清涼之處?！?/p>

痘苗有“時(shí)苗”與“熟苗”之分，開始采用得痘痂叫時(shí)苗，經(jīng)人體接種傳代后

制備得叫熟苗.清代朱奕梁編著得《種痘心法》中寫道：“其苗傳種愈久，則藥力

之提拔愈清.人工之選煉愈熟，火毒汰盡，精氣獨(dú)存，所以萬全而無害也。若‘時(shí)苗

'能連種七次，精加選煉，則為‘熟苗'，不可不知?！?/p>

③“以毒攻毒”得思想對防治疾病意義深遠(yuǎn)。

首屆諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者貝林(EmiIvonBehring)深受“以毒攻毒”這

種觀念得影響，開創(chuàng)了抗毒素免疫治療得方法.她說：“中國人遠(yuǎn)在兩千年前即知

'以毒攻毒'得醫(yī)理，這就是合乎現(xiàn)代科學(xué)得一句古訓(xùn)！”

(三)牛痘苗接種

英國鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納(EdwardJenner)1798發(fā)明牛痘苗接種,1804年

傳入中國。牛痘接種預(yù)防天花既安全又有效，就是一劃時(shí)代得發(fā)明。

她于1796年9月17日給一個(gè)8歲男孩得右臂劃痕接種了牛痘，兩天后男

孩感到有些不適,可就是很快就好了。6周后再接種天花患者得痘漿，未發(fā)生天花.

以后又繼續(xù)試臉，證實(shí)了牛痘苗接種預(yù)防天花得作用.于1798年公布了她得研

究論文。

1979年10月26日世界衛(wèi)生組織(WTO)宣布“天花已在全世界被消滅”,

牛痘接種預(yù)防天花起到了關(guān)鍵作用。

二、免疫學(xué)科建立時(shí)期(19世紀(jì)?1975年)

這個(gè)時(shí)期免疫學(xué)得研究主要以實(shí)驗(yàn)研究為基礎(chǔ)開展得，就是免疫學(xué)系統(tǒng)形成,

最終成為一門獨(dú)立學(xué)科得階段。這個(gè)時(shí)期主要研究工作與成就有以下幾個(gè)方面。

(-)抗傳染免疫得研究

1.病原菌得發(fā)現(xiàn)

德國細(xì)菌學(xué)家郭霍(RobertKoch)于1881年發(fā)明了瓊脂固體培養(yǎng)基,

徹底解決了分離培養(yǎng)純菌種得這一重大技術(shù)問題，使得19世紀(jì)末20世紀(jì)初成

為細(xì)菌學(xué)研究得黃金時(shí)代，對人致病得絕大多數(shù)細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)，為抗傳染免疫得研究

重定了基礎(chǔ)。

2.減毒疫苗得研究

法國科學(xué)家巴斯德(LouisPasteur)應(yīng)用不同得方法制成了多種減毒活

疫苗，用于動物與人傳類病得預(yù)防，為疫苗得發(fā)展起到了承前啟后得作用：

應(yīng)用陳舊培養(yǎng)物制成了雞霍亂減毒活疫苗(1880);

通過高溫(41℃?43C)培養(yǎng)制備出了炭疽減毒活疫苗(1881);

經(jīng)兔腦內(nèi)連續(xù)傳代制成了狂犬病減毒活疫苗(1884)o

3o抗毒素得發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用

德國學(xué)者貝林(EmilvanBehring)與日本學(xué)者北里(ShibasabLIroKit

asaio)于1890年發(fā)現(xiàn)了白喉與破傷風(fēng)抗毒素。動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)輸抗毒素血清

能保護(hù)其它動物免除相應(yīng)毒素得致病作用。

1891年貝林在德國柏林醫(yī)院用白喉抗毒素成功得治愈了一名患白喉得小

女孩，開創(chuàng)了人工被動免疫療法。

4.血清學(xué)得建立

1896年奧地利學(xué)者格魯伯(MaxGruber)與英國學(xué)者道漢姆(HerbertE

dwardDurham)建立了凝集反應(yīng)；

1897年奧地利學(xué)者克羅斯(RudolfKraus)建立了沉淀反應(yīng)；

1898年比利時(shí)學(xué)者博德特(JulesBordet)建立了補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)；

這些試驗(yàn)隨之在臨床傳染病診斷及檢驗(yàn)中得到應(yīng)用。

(二)抗原、抗體及其相互作用得研究

1.抗原、抗體得發(fā)現(xiàn)

19世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)許多細(xì)菌及蛋白質(zhì)注射動物后，在動物得血清與體液中

出現(xiàn)有針對這些物質(zhì)得反應(yīng)物，從而將這些反應(yīng)物稱為“抗體”，將注射物稱為“抗

原”，并發(fā)現(xiàn)它們之間得反應(yīng)具有特異性。

2.抗原結(jié)構(gòu)及其特異性得研究

奧地利科學(xué)家蘭茲泰納(KarILandsteiner)從1914年開始用半抗

原(芳香族有機(jī)分子)一載體研究了抗原得特異性。

她于1900年發(fā)現(xiàn)了人類ABO血型。

3.抗體結(jié)構(gòu)及其功能得研究

從1907年之后，許多研究人員已開始發(fā)現(xiàn)抗體得活性與血清球蛋白有關(guān)。

1939年Tiselius與Kabat將經(jīng)抗原沉淀去除抗體前后得動物免疫血清，及

沉淀分離出來得抗體經(jīng)電泳鑒定，確定抗體屬于Y-球蛋白。

此后，有人進(jìn)一步證明抗體主要存在于y■球蛋白.

1959年英國得Porter用木瓜蛋白酶水解法獲得了具有抗體活性得片段與可

結(jié)晶得片段；

1961年美國得Edelman用化學(xué)還原法證明抗體就是由四條肽鏈經(jīng)二硫鍵

連接組成得，其中兩條鏈長兩條鏈短。

1962年P(guān)orter提出了抗體分子(IgG)結(jié)構(gòu)模式圖。

1964年WT0專門委員會將抗體命名為Ig(immunoglobuIin).

從20世紀(jì)60年代后半期到70年代前半期對Ig分子進(jìn)行了氨基酸序列分析，揭

示出坨分子肽鏈存在有可變區(qū)、超變區(qū)與穩(wěn)定區(qū).提出了同源功能區(qū)得概,念。這

些研究從分子水平闡明了抗體得結(jié)構(gòu)與功能之間潺關(guān)系.

此外,Marrack(l934,1938)在假設(shè)抗原就是多價(jià)與抗體至少兩價(jià)得基礎(chǔ)上，提出

了“格子"(lattice)學(xué)說，合理地解釋了體外抗原抗體反應(yīng)作用機(jī)制及反應(yīng)現(xiàn)

象。

(三)對免疫應(yīng)答復(fù)雜性得認(rèn)識

1.超敏反應(yīng)

Jenner(1798)發(fā)現(xiàn)第二次接種牛痘苗得人，在接種得皮膚部位可出現(xiàn)超

敏反應(yīng)現(xiàn)象。

1890年Koch在結(jié)核桿菌感染得豚鼠得研究中發(fā)現(xiàn)了遲發(fā)型超敏反應(yīng)現(xiàn)象,

并以她得名字命名為Koch現(xiàn)象。

1902年由Richet與Portier用海葵浸液給狗靜脈注射，對速發(fā)型超敏反應(yīng)

現(xiàn)象作了詳細(xì)得研究。當(dāng)相隔數(shù)周第二次注射相同劑量得?？汉?，狗出現(xiàn)了

急性休克死亡現(xiàn)象，稱之為無保護(hù)作用(anaphylaxis)。

Otto(1907)證實(shí)將速發(fā)型超敏反應(yīng)動物得血清給正常動物注射,能轉(zhuǎn)移

超敏反應(yīng)性。

1921年P(guān)rausnilz與Kiistner將引起速發(fā)理超敏反應(yīng)得抗體稱為反應(yīng)素(re

agin)o

Zinsser(1925)首先提出了速發(fā)型與遲發(fā)型超敏反應(yīng)得兩型概,念。

Chase與Landsleiner(1942)對Koch現(xiàn)象進(jìn)行了深入研究，用致敏

豚鼠血清給正常動物注射之后做結(jié)核菌素試臉，沒有出現(xiàn)反應(yīng)，當(dāng)轉(zhuǎn)輸淋巴細(xì)胞

后，結(jié)核菌素反應(yīng)出現(xiàn)陽性。由此證實(shí)了兩型得區(qū)別，逐步形成了現(xiàn)代細(xì)胞免疫

得概念。

1958年Medawar證實(shí)移植排斥反應(yīng)得機(jī)制與遲發(fā)型超敏反應(yīng)類似.

1963年GeII與Coombs根據(jù)反應(yīng)機(jī)制及臨床表現(xiàn)提出了超敏反應(yīng)得四

型分型方法.

1966年石板(Ishizaka)首先從豚草超敏患者血清中分離出了IgE,從而揭

示了反應(yīng)素得本質(zhì)。

2.自身免疫病

Donath與Landsteiner(1904)首先從陣發(fā)性寒冷血紅蛋白尿患者中發(fā)現(xiàn)

了抗自身紅細(xì)胞抗體.

Domeshek(l938)再次發(fā)現(xiàn)自身溶血性貧血時(shí)提出自身免疫現(xiàn)象可能極

為普遍.

自Coons(l942)建立熒光抗體檢測技術(shù)后，自身抗體可引起人類疾病被逐漸

認(rèn)識。

3.免疫耐受

1945年Owen發(fā)現(xiàn)天然免疫研受現(xiàn)象：一對異卵雙生小牛得體內(nèi)存在有兩

種不同血型得紅細(xì)胞，互不排斥。這就是一個(gè)十分重要得發(fā)現(xiàn)，向人們提出了在胚

胎期接受異體抗原為什么不發(fā)生免疫應(yīng)答而產(chǎn)生免疫耐受這樣一個(gè)在免疫學(xué)上

十分重大得問題。

針對這一現(xiàn)象，澳大利亞學(xué)者Bumet與Finner(1949)從生物學(xué)角度推

測，自身識別并不就是遺傳決定得，而就是在動物沐胚胎階段由免疫系統(tǒng)學(xué)會得。

在免疫系統(tǒng)成熟之前接受外來抗原刺激將會導(dǎo)致成年機(jī)體出現(xiàn)免疫耐受。

根據(jù)這一假說，英國學(xué)者M(jìn)edawar及其同事(1953)將同種異型脾細(xì)胞注

入小鼠胚胎，待其出生長大之后接受供體品系小鼠得移植皮膚，不發(fā)生排斥，從

而證實(shí)了得Burnet推測。

自此，免疫學(xué)得研究方向開始發(fā)生根本轉(zhuǎn)變，人們開始注意研究免疫生物學(xué)問

題了,標(biāo)志著免疫學(xué)得發(fā)展開始走向成熟階段。

(四)免疫學(xué)理論得成熟

1.體液與細(xì)胞免疫學(xué)派得統(tǒng)一

俄國得動物學(xué)家Metehnikoff(1884)在發(fā)現(xiàn)與研究白細(xì)胞吞噬現(xiàn)象得基

礎(chǔ)上，提出了以吞噬細(xì)胞為中心得細(xì)胞免疫學(xué)說。

19世紀(jì)80年代抗體、補(bǔ)體與抗毒素得發(fā)現(xiàn)，以德國學(xué)者Ehrlich為代表提

出了體液免疫學(xué)說。

1903年Wright與DougIas發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體能促進(jìn)白細(xì)胞得吞噬作用。

Neufeld與Rimpau(l904,1905)證明抗體也能增強(qiáng)白細(xì)胞得吞噬作用。

Lurie(1942)證明來自免疫動物得巨噬細(xì)胞，在無抗體存在得情況下，吞噬

與殺滅結(jié)核桿菌得能力高于正常巨噬細(xì)胞。

2.抗體產(chǎn)生理論得成熟

EhrIich首先(1898,1900)提出了抗體產(chǎn)生得側(cè)鏈(side—chain)學(xué)說.她

也就是受體學(xué)說得首創(chuàng)者。

1930年生物化學(xué)家Haurowitz等提出了模板學(xué)說或指令學(xué)說，認(rèn)為細(xì)胞以

抗原為模板產(chǎn)生相應(yīng)抗體.

1955年丹麥科學(xué)家Jerne提出了自然選擇(naturalseIsction)學(xué)說。

認(rèn)為動物體有預(yù)先存在著少量具有各種特異性得抗體，抗原進(jìn)入機(jī)體選擇相應(yīng)得

抗體結(jié)合,形成復(fù)合物，再轉(zhuǎn)移到抗體形成細(xì)胞上刺激產(chǎn)生特異性抗體。

Burnet于1957年系統(tǒng)提出了克隆選擇(cIonalselection)學(xué)說°其

主要要點(diǎn)就是：

①體內(nèi)存在有識別各種抗原得小淋巴細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞表面得抗原受體只具

單一特異性.抗原受體(抗體)得多樣性由某些隨機(jī)遺傳過程產(chǎn)生得.

②抗原進(jìn)入機(jī)體選擇結(jié)合具有相應(yīng)受體得細(xì)胞，使之活化、克隆擴(kuò)增與分化

或成熟，產(chǎn)生抗體。

③應(yīng)答期間發(fā)生抗體基因體突變,高親與力體突變細(xì)胞經(jīng)抗原選擇使抗體親

合力逐漸成熟。

④抗體形成得記憶應(yīng)答就是由于再次進(jìn)入機(jī)體得相同抗原，與更多數(shù)量帶有

相應(yīng)抗原受體得細(xì)胞相互作用得結(jié)果。

⑤不成熟動物得淋巴細(xì)胞接觸自身抗原，相應(yīng)細(xì)胞被清除，形成免疫耐受。

⑥自身免疫反應(yīng)細(xì)胞清除得某些失敗，可導(dǎo)致“禁忌細(xì)胞系"(forbiddencl

oncs:受抑得自身反應(yīng)得細(xì)胞系被稱為禁忌細(xì)胞系)得產(chǎn)生，“禁忌細(xì)胞系”復(fù)活

或突變，可與自身抗原起反應(yīng)，引起自身免疫病。

Burnet得學(xué)說不僅發(fā)展了EhrIich得側(cè)建學(xué)說，而且修正了Jeme得

自然選擇學(xué)說。不僅闡明了抗體產(chǎn)生得生物學(xué)機(jī)制，而且對許多重要得免疫生物

學(xué)現(xiàn)象，如抗原識另爪抗原受體得多樣性)、免疫應(yīng)答得特異性、免疫記憶、抗體

親合力成熟、自身研受、自身免疫等一系列問題都給與了解釋。以后得事實(shí)證明

這個(gè)學(xué)說就是正確得，從而奠定了現(xiàn)代免疫學(xué)得理論基礎(chǔ)，推動了免疫學(xué)得全面

發(fā)展.

Jerne(1974)提出了免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(immunenelworktheory)，強(qiáng)調(diào)免

疫系統(tǒng)各細(xì)胞克隆之間存在著相互聯(lián)系、相互制約得網(wǎng)絡(luò)關(guān)系.

(五)免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)與研究進(jìn)展

1898年P(guān)feiffer與Marx就認(rèn)為抗體主要就是由脾臟、淋巴腺與骨髓產(chǎn)

生得。

1948年Fagraeus證明抗體就是抗原刺激后，由淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞產(chǎn)生

得。

從Burnet提出克隆選擇學(xué)說到上一世紀(jì)70年代,就是免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)與研究,

免疫學(xué)系統(tǒng)形成,最終成為獨(dú)立學(xué)科得極重要得發(fā)展階段。

1。中樞免疫器官及其功能得發(fā)現(xiàn)與研究

1956年Gliek發(fā)現(xiàn)切除雛雞得腔上囊，導(dǎo)致初次與再次抗體應(yīng)答嚴(yán)重受損，

而細(xì)胞免疫應(yīng)答不受影響，提出腔上囊就是抗體產(chǎn)生細(xì)胞得中心，并將這類;林巴

細(xì)胞稱為B(bursa得第一個(gè)字母)細(xì)胞。

1961年Miller等發(fā)現(xiàn)小鼠新生期切除胸腺，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答，而且抗

體得產(chǎn)生亦嚴(yán)重受損，她們把這類淋巴細(xì)胞稱為T(thymus得第一個(gè)字母)細(xì)胞。

發(fā)現(xiàn)切除雛雞腔上囊，不僅漿細(xì)胞嚴(yán)重缺少(Warner與Szenberg,1962);

而且所有外周淋巴組織缺乏生發(fā)中心(Cooper,1969)。切除新生小鼠或大鼠得胸

腺,脾與淋巴結(jié)得T細(xì)胞區(qū)消失(Cleveland,1968)。

1968年Miller與Mitche11證實(shí)骨髓與腔上囊功能相當(dāng)，產(chǎn)生B細(xì)胞。

2.免疫應(yīng)答機(jī)制得研究

1966年Claman用亞致死量X線照射小鼠，再用同系小鼠得骨髓與胸腺細(xì)

胞重建，然后用綿羊紅細(xì)胞(SRBC)免疫，證明抗體得產(chǎn)生需要T、B細(xì)胞得協(xié)作。

1968年Mosier與Coppieson體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)臉發(fā)現(xiàn)，對SRBC抗體得產(chǎn)生

不僅需要脾臟中T、B細(xì)胞，還需要巨噬細(xì)胞得參與。因巨噬細(xì)胞對X線照射相

對不敏感,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不能消除其作用，故Claman得實(shí)驗(yàn)中存在有巨噬細(xì)胞。

1970年Mitchson發(fā)現(xiàn)小鼠對半抗原一蛋白載體應(yīng)答得脾細(xì)胞中，一類淋

巴細(xì)胞識別半抗原決定簇，另一類淋巴細(xì)胞識別載體決定簇,兩類細(xì)胞必須協(xié)同

作用才能產(chǎn)生抗體.同隼，Miller證實(shí)T細(xì)胞識另1載體決定簇，雖不產(chǎn)生抗體，但

能協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

1974年Zinkernagel與Doherly證實(shí)小鼠效應(yīng)Tc細(xì)胞殺傷病毒感染得

靶細(xì)胞，不僅需要特異性識別抗原，而且同時(shí)需要識別MHCI類分子，當(dāng)靶細(xì)胞

上得MHCI類分子與自身一致或部分相同時(shí)才能殺傷靶細(xì)胞。

隨后證實(shí)Th細(xì)胞與B細(xì)胞(Katzd等,1975)、巨噬細(xì)胞(Farr等,1977)

間得相互作用也受MHC限制，但均受MHCII類分子得限制。

這些發(fā)現(xiàn)基本闡明了T細(xì)胞與B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在免疫應(yīng)答中得相互作用機(jī)

制及它們得相關(guān)作用.

3。標(biāo)記技術(shù)得發(fā)展

免疫熒光技術(shù)(Coons等/941.1942);

放射免疫技術(shù)(YaIow與Berson,1959);

酶免疫技術(shù)(Avrameas與UriI,Nakane與Pierce,1966);

金免疫技術(shù)(Faulkh與Taylor,1971)。

這些免疫標(biāo)記技術(shù)具有高度得特異性與敏感性，可作定性、定量與定位測定，

已被廣泛用于臨床疾病得診斷與檢測以及免疫學(xué)研究.

1971年第一次國際免疫學(xué)會議一致同意將免疫學(xué)與微生物學(xué)分開，獨(dú)立成

為一門學(xué)科。

§1-3現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期

現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期就是從1975年K6h1er與Mi1stein建立單克隆抗體（monoclo

nalanlibody）技術(shù)開始得。與之同時(shí)，分子生物學(xué)技術(shù)也有了前所未有得進(jìn)展,

應(yīng)用這些技術(shù)及其它實(shí)驗(yàn)技術(shù)可以從基因、分子、細(xì)胞、整體水平對免疫學(xué)問題

進(jìn)行不同層次得系統(tǒng)研究,極大地推動了免疫學(xué)得發(fā)展，也促進(jìn)了醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)

得進(jìn)步，使免疫學(xué)得學(xué)科地位越顯重要，已成為生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)中得領(lǐng)頭學(xué)科之

一0

一、推動現(xiàn)代免疫學(xué)發(fā)展得生物學(xué)技術(shù)

免疫學(xué)就是一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)，通過實(shí)驗(yàn)觀測免疫現(xiàn)象、揭示發(fā)生機(jī)制及規(guī)律，免疫學(xué)

得深入研究依賴于現(xiàn)代生物科學(xué)技術(shù)得發(fā)展.

（一）單克隆抗體技術(shù)

應(yīng)用這一技術(shù)生產(chǎn)得單克隆抗體，為免疫學(xué)程研究與臨床應(yīng)用提供了強(qiáng)有力

得工具。

單克隆抗體在免疫學(xué)研究中最有意義得應(yīng)用之一就是用于鑒定免疫細(xì)胞膜

表面大分子，如分化抗原、組織相容性抗原、受體分子等。這就是過去研究可望

不可及得事情。在臨床被廣泛用于疾病得診斷與治療。

（二）分子生物學(xué)技術(shù)

1974?1976年基因工程技術(shù)或稱DNA重組技術(shù)、分子克隆技術(shù)問世。它

得基本原理就是將目得基因與載體（如質(zhì)粒、噬菌體）連接，克隆化后再導(dǎo)入到

受體細(xì)胞（如大腸桿菌、酵母菌與哺乳動物細(xì)胞）中，讓目得基因表達(dá)相應(yīng)蛋白產(chǎn)

物。

1980年Gordon等用顯微注射法給小鼠胚胎注射克隆化單純皰疹病毒胸背

激酶得DNA,實(shí)現(xiàn)了動物得遺傳轉(zhuǎn)化,建立了轉(zhuǎn)基因技術(shù)。

轉(zhuǎn)基因技術(shù)就是將目得基因?qū)胧芫阎?，再植入到假孕小鼠得輸卵管?nèi)，

或體外發(fā)育至桑植期，再植入其子宮內(nèi)。發(fā)育出生得動物體內(nèi)得部分細(xì)胞得染色

體，將攜帶有整合得目得基囚，經(jīng)近交繁殖，可培育出純系得轉(zhuǎn)基囚動物。

1987年Thomas等建立了基因打靶或稱基因剔除（geneknockoul）技術(shù)。

基因打靶技術(shù)利用基因同源重組得原理，將某一有缺陷得靶基因?qū)塍w外培養(yǎng)得

胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcell,ES）中,它會定向她與細(xì)胞內(nèi)同源性DNA序列

重組、整合,從而達(dá)到目得基因得失活。再將此種ES細(xì)胞注入早期小鼠胚泡內(nèi)，

植入子宮,最終獲得不表達(dá)目得基因得小鼠。

1985年MuiIin建立了PCR（polymerasechainreaction）技術(shù),它就是

一種模擬天然DNA復(fù)制過程，體外擴(kuò)增目得DNA］或RNA）片段得新技術(shù),又稱為

無細(xì)胞分子克隆技術(shù)?？捎糜谀康肈NA或RNA片段得檢測及基因重組片段、

探針與引物得制作，也可用于DNA測序、基因定位與多態(tài)性分析及基因組文庫

得構(gòu)建。該技術(shù)在免疫學(xué)研究與檢測中也被廣泛應(yīng)用。

近年發(fā)展起來得生物芯片技術(shù)就是一項(xiàng)高效率、高通量得生物樣品得檢測技

術(shù)，就是大規(guī)模獲取生物信息得重要手段，為人類基因組學(xué)從理論研究向?qū)嵱醚芯?/p>

過渡以及生命科學(xué)從分子水平研究向細(xì)胞乃至整體水平研究得回歸架起了一座

橋梁.

（三）其它生物技術(shù)

1.各種試驗(yàn)動物模型得建立

2。各種細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)得建立與應(yīng)用

3.各種免疫生化分析技術(shù)

二、現(xiàn)代免疫學(xué)研究得發(fā)展

（一）適應(yīng)性免疫研究進(jìn)展

10抗原受體多樣性產(chǎn)生機(jī)制得研究

1978年日本學(xué)者利根川進(jìn)（SusumuTonegawa）應(yīng)用基因重組技術(shù),

發(fā)現(xiàn)抗體多樣性產(chǎn)生機(jī)制:就是由免疫球蛋白基因片段重排及連接多樣性引起

得。

1984年M、M、Davis與T、W、Mark實(shí)驗(yàn)室分別克隆出小鼠與人TCR得

編碼基因，證明與免疫球蛋白基因結(jié)構(gòu)相似，亦經(jīng)基因片段重排及連接產(chǎn)生TCR

多樣性。

2oT細(xì)胞亞群得得研究

根據(jù)對TCR肽鏈結(jié)構(gòu)得分析發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞分為aBT細(xì)胞與YST細(xì)胞兩個(gè)

群體.

1980年Reinherz與Schilossman根據(jù)分化標(biāo)志與功能將人得T細(xì)胞分為

CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞兩個(gè)亞群。

1986年Mosmann與Coffman根據(jù)分泌細(xì)胞因子及介導(dǎo)免疫功能得不同,

又將小鼠CD4*T細(xì)胞分為Th1與Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群。

1991年Romagnani等發(fā)現(xiàn)人體中也存在Th1與Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群,

近年來發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)Tc細(xì)胞存在有Tc1與Tc2細(xì)胞亞群，它們分泌細(xì)胞因

子得類型分別與Th1與Th2細(xì)胞相似（Sad等，1995）,繼后發(fā)現(xiàn)人體中也

存在Tel與Tc2細(xì)胞亞群（Halverson,1997）?

目前，對Th3細(xì)胞亞群、CD25+CD4T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群與Tri亞群得研究也就

是令人矚目。

3o對T、B細(xì)胞分化發(fā)育得研究

通過細(xì)胞發(fā)育分化過程得研究，對自身免疫耐受得形成機(jī)制有了較全面得認(rèn)

識。這就是對Burnet克隆選擇學(xué)說得發(fā)展，此外發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞還存在胸腺外發(fā)育

途徑，尚待深入探討。

4o對抗原加工、提呈機(jī)制得研究

進(jìn)入20世紀(jì)90年代，對抗原加工處理提呈機(jī)制得研究就是基礎(chǔ)免疫學(xué)研究

得熱點(diǎn)之一，并取得了巨大進(jìn)展.

此外，研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞單有抗原刺激不足以使其活化、增殖、分化，還須有

APC提供得輔助刺激信號與細(xì)胞因子得作用才能轉(zhuǎn)化成效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮免疫作

用。

近年發(fā)現(xiàn)存在于APC與某些細(xì)胞表面得CD1分子可將非蛋白類抗原提呈

給T細(xì)胞與NKT細(xì)胞,使之發(fā)生應(yīng)答，也就是目前研究得熱點(diǎn)之一。

(二)天然免疫研究進(jìn)展

近10年來人們對天然免疫得研究也越來越深入，對天然免疫在機(jī)體防御、自

身免疫功能穩(wěn)定及調(diào)節(jié)方面作用機(jī)制得認(rèn)識更加深刻，尤其就是對天然免疫細(xì)

胞識別自我與非我機(jī)制得研究取得了重大突破。

lo模式識別得研究進(jìn)展

單核吞噬細(xì)胞等具有吞噬功能,但就是它們?nèi)绾翁烊蛔R別病原體及衰老死

亡、變性得細(xì)胞，長期以來卻知之甚少。近年來對單核吞噬細(xì)胞識別病原體與凋

亡細(xì)胞模式識別受體(pa11ernrecognitionreceptor,PRR)得研究取

得了令人矚目得進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)它們通過識別病原體與凋亡細(xì)胞特有得共同成分，發(fā)揮

吞噬、清除作用，這種不可替代得獨(dú)特功能在免疫應(yīng)答中起著極重要得作用。

2oNK細(xì)胞得研究

NK細(xì)胞于20世紀(jì)70年代初被發(fā)現(xiàn)得不同于T、B細(xì)胞得另一類淋巴細(xì)

胞，具有天然殺傷靶細(xì)胞得作用，但如何識別靶細(xì)胞得機(jī)制一直不了解。

1990年Ljunggren與Kiirre發(fā)現(xiàn)正常表達(dá)MHCI類分子得細(xì)胞，不能

被NK細(xì)胞殺傷，而丟失或降低表達(dá)MHCI類分子得病毒感染得細(xì)胞或轉(zhuǎn)化得

腫瘤細(xì)胞則變得敏感。此后對NK細(xì)胞受體得研究進(jìn)入嶄新階段。隨后發(fā)現(xiàn)NK

細(xì)胞主要依靠兩類受體家族識別靶細(xì)胞,調(diào)節(jié)天然殺傷作用，一類就是C一型凝

集素樣受體超家族(C-typelectin-Iikerecepiorsuperfamily),另一類就是

免疫球蛋白超家族(immunoglobuIinsuperfamily,IgSF).近年確定編碼

它們得基因組合分別定位于人得第12號(12p13)與第19號染色體(19ql3.4)

上,并分別命名為NK細(xì)胞復(fù)合體(naturaIkillerplex,NKC)與白細(xì)胞受體

復(fù)合體(leukocytereceplorpIex,LRC)o這兩個(gè)超家族受體,有得通過識別

靶細(xì)胞上得相應(yīng)配體對殺靶有抑制作用，稱為抑制性受體(ihibitoryreceptor),

有得通過識別配體對■殺靶有活化作用,稱為活化受體(aclivalingrecaplor)3對

它們得深入研究必將對NK細(xì)胞天然殺靶得識別機(jī)制更加了解.

3.NKT等細(xì)胞得研究

NKT細(xì)胞既表達(dá)T細(xì)胞得TCR又表達(dá)NK細(xì)胞得一些標(biāo)志,就是一類屬天

然免疫得淋巴細(xì)胞。最早由Ritz等(1985)發(fā)現(xiàn)人體NK細(xì)胞有得表達(dá)y8TCR0

近年來對它在免疫當(dāng)中得作用研究也比較深入。

此外，對Y5T細(xì)胞得研究也引人注目。

4。對細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制得研究

也就是目前免疫學(xué)研究得熱點(diǎn)。

對粘膜免疫系統(tǒng)得研究也備受重視.

(三)免疫分子研究進(jìn)展

有人把20世紀(jì)8()年代稱為分子免疫學(xué)時(shí)代，這個(gè)時(shí)期得分子免疫學(xué)得到

飛速發(fā)展，取得了巨大成就。

1oCD抗原得研究進(jìn)展

從1982年至2000年已先后舉行過七次人類白細(xì)胞分化抗原得國際協(xié)作組

會議。第一次會議確定得人CD(clusterofifferenliation)抗原序弓就是

CD1-15,到最后一次會議得命名已達(dá)CD1~247.促進(jìn)了對免疫細(xì)胞分化發(fā)育、

相互作用、遷徙及生物學(xué)功能得研究。

2.細(xì)胞因子得研究進(jìn)展

自1979年獲得第一種細(xì)胞因子干擾素cDNA克隆以來，白細(xì)胞介素、集落

刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子等都已建立了cDNA克隆。

對細(xì)胞因子及其受體得基因分析、分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能以及它們相互作用、

信號傳導(dǎo)機(jī)制得研究已成為免疫學(xué)研究得熱門課題.細(xì)胞因子就是細(xì)胞間信息傳

遞得載體，這些研究也將會