老年癡呆研究進展

1編輯版ppt概述德國學者Alzheimer博士（1864.7￣1915.12）1906年Alzheimer首次報道了一例51歲女性病人，記憶力減退，言語紊亂，藏匿物品，人格改變和定向力障礙，伴有嫉妒和被害妄想。進行性衰退，4年半后死亡。病理檢查有腦萎縮、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑?？死棕Я謱⒈静∶麨锳lzheimer病。2編輯版ppt概述是一種獲得性持續(xù)性記憶障礙綜合征。智能障礙足以影響工作和社會功能。常伴有BPSD。3編輯版ppt概述AD占癡呆總例數(shù)的55%，在美國為老年人第四位死因。在我國到2030年，5個人當中有1個人超過65歲。而癡呆發(fā)病率：60歲1%，85歲40%。4編輯版ppt常見的有關(guān)名詞縮寫MCI（mildcognitiveimpairment）CDR(clinicaldementiaratingscale)AD(Alzheimerdisease)SDAT(SenileDementiaofAlzheimertype)DAT(DementiaoftheAlzheimertype)FAD(familiarAlzheimer’sdisease)NFAD(nonFAD)SAD(sporadicAlzheimer’sdisease)DS(Down’sSyndrome)BPSD（BehavioralandPsychologicalSymptomsofDementia）5編輯版ppt常見的有關(guān)名詞縮寫NFTs(neurofibrillarytangles)SP(senileplaques)APP(amyloidprecursorprotein)APOE(ApolipoproteinE)MID(multi-infarctdementia)VDorVaD(vasculardementia)DAT(dementiaoftheAlzheimertype)SDLT(Seniledementiaoflewybodytype)6編輯版ppt常見的有關(guān)名詞縮寫CAA（cerebalamyloidangiopathy）Aβ（β-amyloid，Aβ，βA4）CATorCHAT（cholineacetyltransferase）ACH（acetycholine）PDD(PrimaryDegenerationDementia)ADAS-cog(ADAssessmentScale-cognitivesubscale)BGP(BehaviouralratingscaleforGeriatricPatients)GDS(GlobalDeteriarationScale)NOSGER(Nurse’sobservationscaleforGeriatricPatients)7編輯版ppt常見的有關(guān)名詞縮寫OBS(OrganicBrainSydrome)SIB(SevereImpairmentBattery)ADL(ActivitiesofDailyLiving)NINCDS-ADRDAWorkgroupofthenationalinstituteofneurologicalandcommunicativedisorderandstrokeandtheAlzheimer’sdiseaseandrelateddisordersassociation.美國國立神經(jīng)病學及語言障礙和卒中研究所-阿爾采默病及其它有關(guān)疾病協(xié)會。8編輯版ppt傳統(tǒng)認識-病因神經(jīng)遞質(zhì)改變金屬毒性作用慢性病毒感染遺傳因素9編輯版ppt傳統(tǒng)認識-病理改變老年斑神經(jīng)元纖維纏結(jié)血管淀粉樣蛋白沉積海馬錐體細胞顆?？张葑冃?0編輯版ppt傳統(tǒng)認識-臨床診斷標準至少在學習、注意力、記憶力、定向力中有兩種能力發(fā)生障礙。至少在認知才能（計算力、抽象觀念、判斷力、綜合能力）中有一種發(fā)生障礙。至少在下列范疇中有一種發(fā)生障礙：工作能力、家庭關(guān)系、社交能力至少有大腦功能障礙的一個指征：CT或MRI顯示大腦萎縮、異常腦電圖。病程在6個月以上能和其它可導致癡呆的疾病鑒別CSF一般正常11編輯版ppt研究進展AD的臨床診斷標準AD的早期診斷-影象學發(fā)展AD的病理改變AD的生化變化AD的遺傳與突變AD的危險因素AD的保護因素AD治療的補償戰(zhàn)略12編輯版pptAD的臨床診斷標準-癡呆綜合征1功能缺陷或‘負性’綜合征（主要癥狀學）（1）個性改變和情緒-運動缺陷（額葉綜合征）（2）形體識知缺陷（頂葉綜合征）（3）精神遲緩和步態(tài)失常（皮層下綜合征）（4）記憶喪失和推理困難（全腦綜合征）2產(chǎn)生的或‘正性’綜合征（伴隨癥狀）（1）精神錯亂（2）抑郁-焦慮13編輯版pptAD的臨床診斷標準NINCDS-ADRDA

肯定診斷具有可能的AD臨床癥狀活檢和尸檢的組織學改變14編輯版pptAD的臨床診斷標準NINCDS-ADRDA

可能診斷有臨床檢查證實的癡呆癥狀，并在神經(jīng)心理測驗中有兩個以上認知缺陷，記憶力下降。發(fā)病必須在40-90歲之間，無其它系統(tǒng)性或腦疾病引起的記憶和認知進行性障礙。具有進行性特異性認知功能缺損，如：語言、行為、感知、日常生活能力的下降，家族史和其它正常或非特異性結(jié)果，如：腦脊液、電生理、CT和MRI。精神和行為異常。15編輯版pptAD的臨床診斷標準NINCDS-ADRDA

可疑診斷具有AD的臨床癥狀，但同時存在發(fā)病、表現(xiàn)和病程的變異。有可能影響智力的全身系統(tǒng)性或其它腦疾病。有不能明確原因的單一逐漸進展的認知缺陷。16編輯版pptAD的早期診斷-影象學發(fā)展海馬經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)17編輯版pptAD的病理改變神經(jīng)炎性斑（neuriticplaques）神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles)突觸和神經(jīng)元缺失(lossofsynapsesandneurons)顆粒空泡變性(granulovacuolardegeneration)AMY斑(AMYplaques)淀粉樣血管病(amyloidangiopathy)18編輯版pptAD的病理改變-神經(jīng)炎性斑神經(jīng)炎性斑與老年斑的概念不同，目前為止AD病人3種神經(jīng)炎性斑被大家所認識。彌散斑（diffuseplaques）：沒有淀粉樣中心，周邊有少量A?免疫反應性淀粉樣物質(zhì)?！疅隣睢╞urntout）斑：高密度的淀粉樣蛋白組成核心；急性反應物如：a-抗糜蛋白酶、巨球蛋白存在內(nèi)部或周邊；被激活的小膠質(zhì)細胞可見。典型神經(jīng)炎性斑：19編輯版ppt典型神經(jīng)炎性斑呈球形，直徑50-200μm，有一淀粉蛋白樣核心，被軸突包裹。軸突包含成對的螺旋狀神經(jīng)絲、正常的膠質(zhì)突起和異常的細胞器。內(nèi)部或周邊可見反應性的星形細胞和小膠質(zhì)細胞。20編輯版pptAD的病理改變-神經(jīng)元纖維纏結(jié)纏結(jié)由占據(jù)細胞體或樹突的成對螺旋狀神經(jīng)絲組成，軸突中不存在。成對螺旋狀神經(jīng)絲由初絲（protofiament）組成，這些初絲環(huán)繞成微管并含有異常磷酸化的TAU蛋白。神經(jīng)元纏結(jié)對抗原A-68、蛋白激酶2、蛋白酶連接素1、泛素等和β淀粉樣蛋白發(fā)生免疫反應。21編輯版pptAD的病理改變-神經(jīng)元纖維纏結(jié)神經(jīng)元纖維纏結(jié)在皮層中分布是對稱的，開始于門區(qū)，然后至邊緣系統(tǒng)，最后達新皮層。早期邊緣皮質(zhì)的嚴重受損與神經(jīng)精神癥狀的發(fā)展密切相關(guān)。22編輯版pptAD的病理改變-突觸和神經(jīng)元缺失皮層表淺部的大型神經(jīng)元的丟失在AD病人中恒定存在。神經(jīng)元丟失在年紀輕者比年長者更為嚴重。突觸的改變也是AD病人的重要特點。23編輯版pptAD的病理改變-淀粉樣血管病淀粉樣蛋白主要沉積在腦血管包括軟膜和皮層表面血管和神經(jīng)炎性斑中。CAA伴隨著神經(jīng)炎性斑而大量聚集。CAA所影響的血管周圍有炎性改變。24編輯版pptAD的病理改變-顆?？张葑冃钥张菰阱F體細胞的胞漿中存在，一個胞體含有幾個空泡，每個空泡有一個致密顆粒。顆?？膳c神經(jīng)絲抗體發(fā)生反應。新皮層中可見，但海馬錐體細胞最易受累。25編輯版pptAD的生化變化膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶毒蕈堿和尼古丁膽堿能受體非膽堿能受體和神經(jīng)調(diào)質(zhì)26編輯版pptAD的生化變化-膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT主要來自基底節(jié)前腦中Meynert核，AD病人早期即受到影響，導致Ach下降。CAT在腦中下降5883%，主要集中在額、顳、頂葉，和癡呆的記憶障礙呈正比。AD病人乙酰膽堿脂酶也下降。27編輯版pptAD的生化變化-膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶

腦區(qū)CAT

（%）腦區(qū)CAT

（%）

中腦額葉皮層5883黑質(zhì)78眶部額葉皮層80尾狀核66上部顳葉皮層6190丘腦正常下部頂葉皮層7090中腦正?？蹘Щ?8橋腦正常海馬90小腦正常杏仁核87枕葉正常28編輯版pptAD的生化變化-毒蕈堿和尼古丁膽堿能受體毒蕈堿受體共有五種類型。M1受體主要集中在腦皮層和海馬，AD病人M1受體相對保留但功能降低。M2受體主要集中在腦干和基底節(jié)，M2受體數(shù)量明顯減低。尼古丁膽堿能受體。29編輯版pptAD的生化變化-非膽堿能受體和神經(jīng)調(diào)質(zhì)

五羥色胺

5070%GABA50%生長抑素4060%去甲腎上腺素3070%五羥色胺、谷氨酸和生長抑素受體AD病人也減少30編輯版ppt

AD的遺傳與突變-突變與易感基因

基因型細胞內(nèi)效應

唐氏綜合征

APP和A?增加突變?nèi)旧w14A?增加染色體1A?增加遺傳染色體19增加A?聚集危險染色體12載脂蛋白受體介導的AE效應因素染色體6調(diào)控炎性反應染色體17APP合成過程31編輯版pptAD的遺傳與突變-ApoE基因ApoE基因位于19號染色體上，基因定位于19q13.2。ApoE是一種與膽固醇轉(zhuǎn)運有關(guān)的血漿蛋白質(zhì)，大小為34KD，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由星形細胞合成并分泌，腦中含有大量ApoEmRNA，僅次于肝臟，當神經(jīng)細胞受損時，APOE合成隨之增高。Strittmetter研究證實AD患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)APOE與Aβ可高度地結(jié)合，因而推測ApoE參與調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的形成。32編輯版pptAD的遺傳與突變-ApoE基因體內(nèi)ApoE的特殊成分主要取決于ApoE的三個等位基因的存在與否，即ApoE多態(tài)性由其等位基因ε2、ε3、ε4決定。這些等位基因可形成6種表型，即純合體E2/2、E3/3、E4/4和雜合體E3/2、E4/2、E4/3。33編輯版pptAD的遺傳與突變-ApoE基因遲發(fā)FAD，散發(fā)AD與ApoE基因研究提示：ApoE基因與遲發(fā)FAD，散發(fā)AD有極其顯著的聯(lián)系。Ε4頻率與對照組比較有極顯著性增高。Corder指出，80%遲發(fā)FAD和64%的散發(fā)AD中至少有一個ε4。34編輯版pptAD的遺傳與突變-ApoE基因AD的發(fā)病年齡及患者的生存期與ApoE基因有密切聯(lián)系。Corder在42個遲發(fā)FAD中發(fā)現(xiàn)，隨ε4數(shù)目增加，AD的發(fā)病風險從20%增至90%。發(fā)病年齡無ε4：84.3+1.3歲，一個ε4：75.5+1.0歲，兩個ε4：68.4+1.2歲。Poirier研究也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果，E4/4、E4/3、E3/3平均發(fā)病年齡分別為：70.4歲、74.5歲和77.6歲。同樣對患者生存期限研究表明生存期隨ε4的增加而縮短，分別為：不含ε4：84.8+1.3年、含一個ε4：78.8+0.8年、含兩個ε4：74.1+1.4年。35編輯版pptAD的危險因素

肯定

可能（probable）

可疑（possible）年齡FAD家族成員ApoE基因Ε4等位基因頭部外傷史曾患甲狀腺患高齡產(chǎn)婦子女抑郁文盲或文化程低糖尿病重大精神創(chuàng)傷飲水中鋁飲酒手工勞動36編輯版pptAD的危險因素-抑郁

抑郁是癡呆病人的常見伴發(fā)癥狀。抑郁常常是癡呆的先行表現(xiàn)。抑郁癥和癡呆綜合征應注意鑒別。37編輯版pptAD的危險因素-糖尿病糖尿病人較與年齡匹配的非糖尿病人顯示中等程度的認知功能損害。Sinclair等的研究表明糖尿病人出現(xiàn)癡呆明顯增加，并出現(xiàn)較為嚴重的認知損害和較高程度的生活依賴，這些關(guān)系的分子學基礎不是很清楚，但以下幾點是肯定的：糖尿病小鼠腦內(nèi)TAU蛋白過度磷酸化。糖尿病小鼠腦內(nèi)有關(guān)TAU蛋白磷酸化和脫磷酸化的兩組酶均明顯降低。糖尿病小鼠腦組織代謝紊亂、蛋白合成明顯降低。38編輯版pptAD的保護因素ApoE基因-Ε2等位基因脫脂并發(fā)生變性的ApoE2不和A?起反應。ApoE2可能防止神經(jīng)元纖維纏結(jié)。ApoE2具有抗氧化功能。ApoE