2型糖尿病漏診1例報(bào)告

克綜合征（ks）是最常見的性染色體異常染色體，發(fā)病率為1.660。1手術(shù)調(diào)查及結(jié)果患者，男，30歲，農(nóng)民，單身，以“糖尿病2年，腳底潰爛6個(gè)月”之主訴入院。病史:2年前因雙腳無(wú)明顯誘因起水皰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后，診斷為“糖尿病”，給予口服用藥治療，未堅(jiān)持服用，血糖控制不佳，6個(gè)月前左腳腳底水皰形成，創(chuàng)面逐漸潰爛增大，行降血糖、抗感染治療，血糖控制良好，但左足底創(chuàng)面未見明顯好轉(zhuǎn)。為求進(jìn)一步治療來(lái)我院，門診以“左足底慢性潰瘍，糖尿病”收住我院燒傷整形美容科。查體(圖1):身高180cm，上部量86cm，下部量94cm，體重73kg,T:36.5℃，P:76次·min入院后完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，監(jiān)測(cè)血糖，未見明顯手術(shù)禁忌后，在腰麻下行左足底清創(chuàng)、皮瓣轉(zhuǎn)移、植皮修復(fù)術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后常規(guī)換藥，左足底植皮區(qū)皮片成活良好，40余天后出院，囑其繼續(xù)糖尿病飲食，定期監(jiān)測(cè)血糖，左足避免負(fù)重。3年后，該患者以“糖尿病5年，右足底潰爛3周”之主訴入住我院內(nèi)分泌科。病史同上，查體:患者神志清、反應(yīng)遲鈍、語(yǔ)言表達(dá)不清。T:36.4℃，P:80次·min家系調(diào)查:患者父親因兒時(shí)外傷造成下肢殘疾，其母表型正常，雙親非近親婚配，妹妹體健，28歲，已婚，育有2女，表型正常。患者否認(rèn)糖尿病、肥胖及其他遺傳病史。在獲得患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書的前提下，抽取患者及其母親、妹妹的外周血，并采集患者口腔黏膜細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)處理。2各前用于的前源擴(kuò)展保護(hù)對(duì)采集的患者及其母親、妹妹外周血樣本進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)及G顯帶染色體核型分析(400條帶水平)，計(jì)數(shù)201個(gè)細(xì)胞，患者核型為mos47,XXY[4]/48,XXXY[195]/49,XXXXY[2](圖2)?；颊吣赣H及其妹妹均為46,XX。另外，用收獲到的患者外周血和口腔黏膜中期分裂相細(xì)胞與性染色體X(綠)和Y(紅)探針(CEPX/Y)進(jìn)行熒光原位雜交，結(jié)果顯示:患者外周血淋巴細(xì)胞及口腔黏膜細(xì)胞中均存在XXY/XXXY/XXXXY3種性染色體核型(圖3)，然而，計(jì)數(shù)所有細(xì)胞核型，其在兩種細(xì)胞中所占比例不同。外周血淋巴細(xì)胞中XXY[20]/XXXY[180]/XXXXY[5],XXY占9.76%(20/205),XXXY占87.80%(180/205),XXXXY占2.44%(5/205);口腔黏膜細(xì)胞中XXY[7]/XXXY[162]/XXXXY[3],XXY,XXXYandXXXXY分別占4.07%(7/172)、94.19%(162/172)和1.73%(3/172)。3糖尿病ks患者的臨床表現(xiàn)KS也被稱為先天性睪丸發(fā)育不良、小睪丸綜合征和先天性精小管發(fā)育不全綜合征。1942年，Klinefelter首次從臨床的視角描述了該綜合征，從而人們將其命名為KS。通常在660個(gè)新出生的嬰兒中就有一個(gè)KS，而在不育男性中增加至3%～4%，在無(wú)精癥的男性中增加至10%～12%通常KS患者在兒童期并沒有明顯的特征。而在青春期階段，他們會(huì)表現(xiàn)出睪丸發(fā)育不全、四肢修長(zhǎng)、長(zhǎng)骨異常生長(zhǎng)而引起的身高突出等表型。部分患者會(huì)伴隨智力障礙和神經(jīng)精神紊亂。青春期后，由于缺乏雄激素而導(dǎo)致部分男性化缺陷，如男子女性型乳房、不育等。本文患者表型具有KS的基本特征，根據(jù)患者母親描述，患者7歲時(shí)由于反應(yīng)能力差及語(yǔ)言發(fā)育嚴(yán)重滯后而輟學(xué)，之后在人際交往方面顯得很無(wú)力，性格孤僻。除上述典型表型外，近年來(lái)，KS的表型得到了一定的擴(kuò)展，出現(xiàn)了代謝綜合征、2型糖尿病和機(jī)體組成的不利改變(如體內(nèi)脂肪的堆積、肌肉含量降低、胰島素敏感度降低、肌肉強(qiáng)度和氧氣消耗能力改變)。研究發(fā)現(xiàn)，KS患者骨質(zhì)減少和(或)骨質(zhì)疏松癥的表型占42.5%本研究中，通過(guò)經(jīng)典的細(xì)胞遺傳學(xué)分析手段，患者被診斷為非典型的47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY型KS。其中以48,XXXY核型為主，在不同的標(biāo)本、方法中，分別占到97.01%、89.80%和94.19%。性染色體的五體型和四體型在男性中的發(fā)生率為1∶8000～1∶100000KS可通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌指標(biāo)和染色體核型分析來(lái)診斷。染色體檢查，如核型分析或熒光原位雜交技術(shù)被用于該綜合征的最終確診。典型的KS，可根據(jù)患者睪丸小而硬、男性乳房發(fā)育、智力發(fā)育障礙、第二性征發(fā)育不全等臨床表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室檢查作出診斷。KS患者發(fā)生糖尿病的概率明顯升高，但發(fā)生率報(bào)道不一。另外，兩者的具體聯(lián)系及發(fā)生機(jī)制尚不明確。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的有關(guān)KS合并糖尿病的報(bào)道，大部分是典型KS47,XXY與糖尿病發(fā)生的表型描述，缺乏相關(guān)機(jī)制的研究。國(guó)外研究認(rèn)為2型糖尿病(T2DM)等復(fù)雜性狀的遺傳基礎(chǔ)與額外X染色體上的單個(gè)基因的關(guān)系較小，更多的與表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的細(xì)微變化有關(guān)。和正常人群相比，KS患者的糖尿病有一些獨(dú)特性，主要表現(xiàn)為:(1)KS患者糖尿病的發(fā)病年齡較早，在30歲左右;(2)體重指數(shù)(BMI)比沒有KS的T2DM患者低;(3)即便達(dá)到代謝控制，胰島素治療似乎也沒有太大的效果目前，KS仍然缺乏特異性的治療措施。臨床上主要是應(yīng)用睪酮替代療法(TRT)，以促進(jìn)該類患者的第二性征發(fā)育、增強(qiáng)性欲、改善骨質(zhì)疏松和心理狀態(tài)，但這無(wú)助于生育力的提高。11～12歲為KS的最佳治療年齡。為使患者預(yù)后良好，應(yīng)及時(shí)診斷和治療。但事實(shí)上，其診斷率只有25%左右，且診斷時(shí)的平均年齡在30歲左右。如本文患者33歲時(shí)才因糖尿病足最終被診斷為mos47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY綜合征，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)，降低了激素替代治療效果。對(duì)于TRT目前尚存爭(zhēng)議。一些研究小組報(bào)道，TRT對(duì)于治療T2DM患者的胰島素抵抗和血脂異常是有益的多數(shù)克氏綜合征患者一生都沒有被診斷出來(lái)。結(jié)合本文罕見型KS伴糖尿病患者的診療過(guò)程，分析其漏診原因主要有:(1)青春期前的KS男性沒有顯示出嚴(yán)重的體格特征，即存在青春期表型隱匿性的特點(diǎn);(2)非典型KS患者臨床表型的多樣性。一般地，X染色體的數(shù)目與智力發(fā)育遲緩、性腺發(fā)育不全、畸形率成正相關(guān);(3)糖尿病與克氏綜合征同時(shí)發(fā)生，在臨床上較為少見，因此常被忽視;(4)未能綜合分析患者病史、臨床表型、體征及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo);(5)各種分子遺傳學(xué)檢測(cè)手段的不斷涌現(xiàn)，常使我們忽視了經(jīng)典細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)的重要性。鑒于以上原因，現(xiàn)提出以下防范措施:對(duì)所有疑似該疾病的患者都應(yīng)該做染色體檢查，青春前期，雖無(wú)KS臨床表現(xiàn)，