膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥第1頁/共62頁2傳出系統(tǒng)藥物分類擬似藥膽堿受體激動劑擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥腎上腺素受體激動劑拮抗藥膽堿受體阻斷藥抗膽堿藥膽堿酯酶復(fù)活藥腎上腺素受體阻斷藥

去甲腎上腺素神經(jīng)阻滯藥第2頁/共62頁3腎上腺素能與膽堿能神經(jīng)生理效應(yīng)比較第3頁/共62頁4腎上腺素能與膽堿能神經(jīng)生理效應(yīng)比較第4頁/共62頁5傳出系統(tǒng)藥物分類擬似藥膽堿受體激動劑擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥

腎上腺素受體激動劑拮抗藥膽堿受體阻斷藥抗膽堿藥

膽堿酯酶復(fù)活藥

腎上腺素受體阻斷藥

去甲腎上腺素神經(jīng)阻滯藥第5頁/共62頁6第六章

膽堿受體激動藥和作用于

膽堿酯酶藥第6頁/共62頁7運(yùn)動神經(jīng)通路腎上腺交感通路副交感通路交感通路第7頁/共62頁8乙酰膽堿的合成:原料：膽堿、乙酰輔酶A催化酶：膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶－Chat部位：神經(jīng)末梢貯存：囊泡膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶－Chat乙酰膽堿原料：膽堿、乙酰輔酶A第8頁/共62頁9遞質(zhì)的消除－突觸傳遞的終止遞質(zhì)被突觸部位的酶催化降解膽堿酯酶乙酰膽堿膽堿＋乙酸

第9頁/共62頁10抑制遞質(zhì)的消除促進(jìn)遞質(zhì)的合成促進(jìn)遞質(zhì)的釋放fampridine抑制遞質(zhì)的釋放受體的激動或拮抗第10頁/共62頁11N受體:離子通道受體

M受體:G-蛋白偶聯(lián)受體M1：IP3，DAGM2：心臟，抑制cAMP的生產(chǎn)，增加cGMPM3：腺體，產(chǎn)生IP3第11頁/共62頁12傳出系統(tǒng)藥物分類擬似藥膽堿受體激動劑擬膽堿藥膽堿酯酶抑制藥腎上腺素受體激動劑拮抗藥膽堿受體阻斷藥抗膽堿藥膽堿酯酶復(fù)活藥腎上腺素受體阻斷藥

去甲腎上腺素神經(jīng)阻滯藥第12頁/共62頁13M、N膽堿受體激動藥第一節(jié)膽堿受體激動劑第13頁/共62頁14SomeCholineEsters(Miochol)(Acetyl-b-methylcholine)(Urecholine)第14頁/共62頁15EffectorOrganReceptorTypeResponseEyeSphinctermuscle,irisCiliarymuscleM2,M3M2,M3Contraction(miosis)ContractionSalivaryGlandsM2,M3StimulationSweatGlandsM2,M3StimulationCentralNervousSystemM1,M2,M3(atleast)ActivationorInhibitionAutonomicGangliaN1StimulationAdrenalMedullaN1StimulationSkeletalMuscleN2StimulationCholinergicReceptorDistributionandEffects第15頁/共62頁16M1M2M3M4M5TypeNeuralCardiacGlandularLocationNeurons,brain,autonomicgangliaHeart(atria,conductionfibers),adrenergic&cholinergicterminals,brainExocrineglands,smoothmuscle(esp.visceral)Brain,else-where?BrainCellularEffects,2ndMessengersPImetabolism,depol.ofnervecellsInhibitionofadenylylcyclasePImetab.InhibitionofadenylylcyclasePImetab.GeneNomenclaturem1m2m3m4m5MAchRReceptorSubtypeDifferences第16頁/共62頁17PharmacologicalcomparisonsamongAchanditsanalogs第17頁/共62頁18M受體激動劑－muscarinicagonists二、M膽堿受體激動劑毒蕈堿第18頁/共62頁19毛果蕓香堿

pilocarpine1.化學(xué)：叔胺、水溶液穩(wěn)定2.藥理作用：激動M受體，表現(xiàn)M樣作用（1）眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣（2）腺體：分泌增加（3）平滑?。合?、呼吸道平滑肌收縮3.臨床應(yīng)用：主要用于眼科。滴眼作用迅速、維持較久。注意壓迫內(nèi)眥，避免吸收致全身不良反應(yīng)。（1）青光眼（2）縮瞳第19頁/共62頁20TreatmentofglaucomawithmuscarinicagonistsPilocarpine(amiotic)第20頁/共62頁21第21頁/共62頁22毛果蕓香堿

pilocarpine1.化學(xué)：叔胺、水溶液穩(wěn)定2.藥理作用：激動M受體，表現(xiàn)M樣作用（1）眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣（2）腺體：分泌增加（3）平滑肌：消化道、呼吸道平滑肌收縮3.臨床應(yīng)用：主要用于眼科。滴眼作用迅速、維持較久。注意壓迫內(nèi)眥，避免吸收致全身不良反應(yīng)。（1）青光眼（2）縮瞳第22頁/共62頁23煙堿：作用于N1、N2受體。小劑量激動，大劑量阻斷。山梗菜堿：N1受體激動作用。主要用作呼吸興奮劑三、N膽堿受體激動劑第23頁/共62頁24第24頁/共62頁25第二節(jié)膽堿酯酶抑制劑減少乙酰膽堿的降解，提高突觸部位乙酰膽堿的濃度，增強(qiáng)乙酰膽堿的作用（強(qiáng)度和時程）第25頁/共62頁26膽堿酯酶分類乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase)-真性膽堿酯酶：神經(jīng)系統(tǒng)、紅細(xì)胞、肌組織，最佳底物為乙酰膽堿。丁酰膽堿酯酶（butylcholinesterase)-假性膽堿酯酶：血漿、肝臟、神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞，最佳底物為丁酰膽堿、苯甲酰膽堿。第26頁/共62頁27膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)StructureofAchEAcetylcholinesterase(AchE)isanenzyme,whichhydrolysestheneurotransmitteracetylcholine.

TheactivesiteofAChEis

madeupoftwosubsites兩個部位,bothofwhicharecriticaltothebreakdownofACh.The

anionicsite（陰離子部位）servestobindamoleculeofAChtotheenzyme.OncetheAChisbound,thehydrolyticreactionoccursatasecondregionoftheactivesitecalled

theesteraticsubsite（酯解部位.Here,theesterbondofAChisbroken,releasingacetateandcholine.Cholineisthenimmediatelytakenupagainbythehighaffinitycholineuptakesystemonthepresynapticmembrane.第27頁/共62頁28CholinesteraseMechanismofAction第28頁/共62頁29CholinesteraseMechanismofAction第29頁/共62頁30CholinesteraseMechanismofAction第30頁/共62頁31CholinesteraseMechanismofAction第31頁/共62頁32CholinesteraseMechanismofAction第32頁/共62頁33膽堿酯酶抑制劑的作用增強(qiáng)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維的作用提高神經(jīng)節(jié)的傳導(dǎo)中樞膽堿能作用.第33頁/共62頁34膽堿酯酶抑制劑分類可逆性：以外周作用為目的：代表藥－新斯的明，主要用于重癥肌無力以中樞作用為目的：代表藥多奈哌齊，主要用于老年性癡呆難逆性：有機(jī)磷：農(nóng)藥和軍事毒劑氨基甲酸酯類：農(nóng)藥第34頁/共62頁35一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明化學(xué)和藥動學(xué)：具季胺基團(tuán)－吸收少、不易透過血腦屏障藥理作用機(jī)制：（1）可逆抑制AChE（與其結(jié)合時間長于Ach）。（2）直接作用與N2受體。藥理作用表現(xiàn)：骨骼肌作用最強(qiáng)，胃腸道和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)，其他作用較弱。臨床應(yīng)用：重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速不良反應(yīng)：膽堿能危象、禁忌癥：支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞第35頁/共62頁36膽堿酯酶抑制劑第36頁/共62頁37一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明化學(xué)和藥動學(xué)：具季胺基團(tuán)－吸收少、不易透過血腦屏障藥理作用機(jī)制：（1）可逆抑制AChE（與其結(jié)合時間長于Ach）。（2）直接作用與N2受體。藥理作用表現(xiàn)：骨骼肌作用最強(qiáng)，胃腸道和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)，其他作用較弱。臨床應(yīng)用：重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速不良反應(yīng)：膽堿能危象、禁忌癥：支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞第37頁/共62頁第38頁/共62頁39Myasteniagravis第39頁/共62頁40MGpathogenesis:AChRantibodiesAChRabsIgGorIgMTargetallsubunitsFetaloradultreceptorsRecognize1000sdiffepitopesononesubunitMIRsubunitAChR第40頁/共62頁41MG–clinicalfeaturesFluctuatingmuscleweaknessGeneralizedMG–80%90%:Eyes Ptosis+ophthalmoplegia15%pureocularMG67%presentwitheyeproblems80%:Swallowingandchewing 70%:Limbandtrunk5%:Respiratorymuscles

OcularMG-20%第41頁/共62頁42*重癥肌無力的眼部表現(xiàn)正常肌無力第42頁/共62頁43一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明化學(xué)和藥動學(xué)：具季胺基團(tuán)－吸收少、不易透過血腦屏障藥理作用機(jī)制：（1）可逆抑制AChE（與其結(jié)合時間長于Ach）。（2）直接作用與N2受體。藥理作用表現(xiàn)：骨骼肌作用最強(qiáng)，胃腸道和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)，其他作用較弱。臨床應(yīng)用：重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速不良反應(yīng)：膽堿能危象、禁忌癥：支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞第43頁/共62頁44易逆性膽堿酯酶抑制劑不良反應(yīng)分析

以外周作用為目的時，中樞作用成為不良反應(yīng)。以中樞作用為目的時，外周作用成為不良反應(yīng)。解決辦法：化學(xué)的藥理的???

第44頁/共62頁45二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯化學(xué)和藥動學(xué)：酯類－易吸收、代謝轉(zhuǎn)化－氧化增毒(一般情況），水解解毒。藥理作用機(jī)制：不可逆抑制AChE？！中毒表現(xiàn)：（1）M樣作用癥狀：眼、口、呼吸道、消化道、心血管（2）N樣作用癥狀：神經(jīng)肌肉作用、神經(jīng)節(jié)（3）中樞作用解救原則：清除毒物、膽堿酯酶復(fù)活劑、抗膽堿藥第45頁/共62頁46第46頁/共62頁47第47頁/共62頁48有機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶抑制劑第48頁/共62頁49二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯化學(xué)和藥動學(xué)：酯類－易吸收、代謝轉(zhuǎn)化－氧化增毒，水解解毒。藥理作用機(jī)制：不可逆抑制AChE。中毒表現(xiàn)：（1）M樣作用癥狀：眼、口、呼吸道、消化道、心血管（2）N樣作用癥狀：神經(jīng)肌肉作用、神經(jīng)結(jié)（3）中樞作用解救原則：清除毒物、膽堿酯酶復(fù)活劑、抗膽堿藥第49頁/共62頁50AcuteEffectsofPesticidePoisoningRashHeadacheBlurredVisionChestPainExcessiveSweatingNauseaandVomiting/teach/pesticide第50頁/共62頁51二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯化學(xué)和藥動學(xué)：酯類－易吸收、代謝轉(zhuǎn)化－氧化增毒，水解解毒。藥理作用機(jī)制：不可逆抑制AChE。中毒表現(xiàn)：（1）M樣作用癥狀：眼、口、呼吸道、消化道、心血管（2）N樣作用癥狀：神經(jīng)肌肉作用、神經(jīng)結(jié)（3）中樞作用解救原則：清楚毒物、膽堿酯酶復(fù)活劑、抗膽堿藥第51頁/共62頁52第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活劑第52頁/共62頁53膽堿酯酶復(fù)活劑的作用第53頁/共62頁54碘解磷定－PAM－I化學(xué)和藥動學(xué)：肟（=NOH）結(jié)構(gòu)，含季胺基團(tuán)－不易吸收、不易透過血腦屏障，t1/2短。藥理作用機(jī)制：（1)使磷從磷酰化膽堿酯酶解離，復(fù)活膽堿酯酶。（2）直接結(jié)合有機(jī)磷。（3）大劑量阻斷神經(jīng)肌肉接頭，抑制膽堿酯酶。應(yīng)用：有機(jī)磷中毒（1）早期重復(fù)、足量使用（2）與抗膽堿藥聯(lián)合使用換代產(chǎn)品－氯磷定第54頁/共62頁55膽堿酯酶