第一節(jié)抗癲癇藥

(AntiepilepticDrugs)癲癇是由于不同病因引起的腦神經(jīng)元異常高頻放電并向周?chē)鷶U(kuò)散出現(xiàn)的暫時(shí)性、突發(fā)性大腦功能失調(diào)綜合征。為慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)。臨床表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀?？砂橛心X電圖的異常，發(fā)病率約占人群的0.5%?，F(xiàn)在是1頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四分類(lèi)：分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇兩大類(lèi)病因：癲癇發(fā)病原因可能與腦內(nèi)占位性病變，寄生蟲(chóng)感染，腦結(jié)核病，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，腦內(nèi)微量元素異常等有關(guān)。發(fā)病率：占總?cè)丝诘?.4％～0.9％病理：突發(fā)過(guò)度腦灰質(zhì)放電快速局限現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四根據(jù)發(fā)作時(shí)的癥狀主要分為以下幾種類(lèi)型：全身性發(fā)作－異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。最常見(jiàn)的為：1、大發(fā)作：強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。病人突然意識(shí)喪失，先發(fā)出尖叫聲，跌倒在地，全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，繼而轉(zhuǎn)為陣發(fā)性抽搐，抽搐時(shí)面色青紫，口吐白沫，呼吸肌痙攣而致呼吸暫停等，持續(xù)約1~3分鐘。抽搐停止后，病人意識(shí)恢復(fù)或進(jìn)入沉睡狀態(tài)，約1~2h后蘇醒，清醒后對(duì)發(fā)作過(guò)程毫無(wú)記憶，病人常感染頭痛、頭暈、全身能和乏力等。如果一次大發(fā)作之后，意識(shí)尚未恢復(fù)，便又出現(xiàn)另一次發(fā)作，即大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，使病人處于持續(xù)昏迷狀態(tài)，稱(chēng)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四2、小發(fā)作：又稱(chēng)失神性發(fā)作，主要表現(xiàn)為短暫的意識(shí)喪失和動(dòng)作中斷（如兩眼凝視、手持物落地等），常持續(xù)幾秒或幾分鐘而迅速恢復(fù)，多見(jiàn)于小兒。部分性發(fā)作－大腦局部異常放電且擴(kuò)散至大腦半球某個(gè)部位所引起的發(fā)作，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。常見(jiàn)的有：3、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常（如恐懼、憂郁）及無(wú)意識(shí)的非自主活動(dòng)（如吵鬧等），病人無(wú)意識(shí)喪失，也無(wú)抽搐，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)日不等?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四2、局限性發(fā)作：為大腦皮層局部神經(jīng)細(xì)胞群受病理刺激而引起，表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺(jué)異常。如抽搐發(fā)展到對(duì)側(cè)則可出現(xiàn)意識(shí)消失，全身抽搐如大發(fā)作。癲癇發(fā)作類(lèi)型中，以大發(fā)作最常見(jiàn)，部分病人可同時(shí)出現(xiàn)二種以上類(lèi)型的發(fā)作?，F(xiàn)在是6頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四典型失神(absence)發(fā)作現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四陣攣性發(fā)作(clonicseizure)現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四肌陣攣發(fā)作(myoclonicseizure)現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四復(fù)雜部分性發(fā)作現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四癲癇的發(fā)病機(jī)制：不完全清楚。多數(shù)患者腦組織中存在局部病灶，其中大量神經(jīng)元突然同時(shí)去極化時(shí)產(chǎn)生高頻率、同步化、爆發(fā)式放電，并向病灶周?chē)ＤX組織擴(kuò)散，導(dǎo)致更加廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作?，F(xiàn)在是13頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四抗癲癇藥物的作用方式：可以有二種：①直接抑制病灶神經(jīng)元的過(guò)度放電，②防止病灶異常放電向周?chē)ＤX組織的擴(kuò)散。目前多數(shù)抗癲癇藥物是通過(guò)后一種方式發(fā)揮作用的?？拱d癇藥物的分類(lèi)：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：乙內(nèi)酰脲類(lèi)、巴比妥類(lèi)、琥珀酰亞胺類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)及其它類(lèi)?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四苯妥英鈉（phenytoinsodium）又名大侖丁(dilantin)，為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，1908年合成，開(kāi)始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，是目前常用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四體內(nèi)過(guò)程口服吸收慢而不規(guī)則，經(jīng)3~12h血藥濃度達(dá)高峰，連續(xù)用藥(一日0.3~0.6g)，需經(jīng)6~10日才能達(dá)到有效穩(wěn)態(tài)血藥濃度(10~20μg/ml，一般血藥濃度10μg/ml時(shí)可有效控制大發(fā)作)，約90%與血漿蛋白結(jié)合，游離型藥物脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，主要在肝內(nèi)代謝為無(wú)活性的對(duì)羥苯基苯乙內(nèi)酰脲，后者與葡萄糖醛酸結(jié)合，由尿排出。本藥常用劑量的血藥濃度個(gè)體差異較大，且易受諸多因素影響，故應(yīng)根據(jù)患者用藥后療效、毒性反應(yīng)以及測(cè)定的血藥濃度調(diào)整劑量。因呈堿性(pH10.4)，刺激性大且吸收比口服緩慢，故不宜肌注。癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可靜注給藥?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四作用和用途1、抗癲癇作用：苯妥英鈉對(duì)大發(fā)作療效好，具有療效高,無(wú)催眠作用等優(yōu)點(diǎn)，常作首選藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和局限性發(fā)作次之,但對(duì)小發(fā)作無(wú)效，甚至使病情惡化。癲癇發(fā)作是由于腦部病灶的陣發(fā)性異常高頻放電,并向病灶周?chē)ＤX組織擴(kuò)散所致。苯妥英鈉對(duì)癲癇病灶異常高頻放電神經(jīng)元的Na+通道有阻滯作用，可減少Na+內(nèi)流,降低其興奮性,抑制其高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散,而對(duì)正常的低頻放電并無(wú)明顯影響。苯妥英鈉較高濃度時(shí),還可抑制K+外流,延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。從而控制癲癇發(fā)作?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四作用和用途近年也證明苯妥英鈉能提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)含量，間接增強(qiáng)GABA能神經(jīng)的功能，使Cl－內(nèi)流增多而出現(xiàn)超極化，也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。2、治療外周神經(jīng)痛主要用于三叉神經(jīng)痛。一般服藥1~2日見(jiàn)效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少，直至完全消失。此外，對(duì)舌咽神經(jīng)痛及坐骨神經(jīng)痛也有一定療效，該作用可能與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜電位有關(guān)。3、抗心律失常用于治療強(qiáng)心甙中毒所致的心律失?！，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)1、胃腸刺激反應(yīng)苯妥英鈉堿性強(qiáng)，口服可致惡心、嘔吐、食欲減退、上腹部疼痛、胃炎等。飯后服可減輕。靜注時(shí)宜選用較粗大的血管，以防引起靜脈炎。2、牙齦增生長(zhǎng)期用藥者發(fā)生率約20%，多見(jiàn)于兒童及青少年。這是由于結(jié)締組織增生所致。輕者不影響繼續(xù)用藥，注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可以減輕。一般停藥3~6個(gè)月以上可自行消退。3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)當(dāng)血藥濃度在20μg/ml左右時(shí)即可發(fā)生，輕者表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛、眼球震顫等。血藥濃度大于40μg/ml時(shí)，可致精神錯(cuò)亂。血藥濃度在50μg/ml以上時(shí)，可致嚴(yán)重昏睡，甚至昏迷?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)4、血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期服用因抑制二氫葉酸還原酶，可致巨幼紅細(xì)胞性貧血，宜用甲酰四氫葉酸治療。少數(shù)病例可引起粒細(xì)胞、血小板減少和再生障礙性貧血，故應(yīng)定期作血常規(guī)檢查。5、過(guò)敏反應(yīng)可見(jiàn)藥熱、皮疹。偶見(jiàn)剝脫性皮炎，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥。6、其他苯妥英鈉具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，可應(yīng)用維生素D預(yù)防。偶有男性乳房增大，女性多毛癥，淋巴結(jié)腫大，肝損害。妊娠早期用藥可致畸胎，故孕婦禁用。久服驟?？芍掳d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。靜注每分鐘勿超過(guò)50mg，過(guò)快可致房室傳導(dǎo)阻滯，血壓下降等，應(yīng)注意心電圖監(jiān)測(cè)，不宜靜滴給藥?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四藥物相互作用與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位的藥物：丙戊酸鈉、保泰松、磺胺藥、水楊酸類(lèi)、苯二氮卓類(lèi)、口服抗凝血藥等。肝藥酶抑制劑能提高苯妥英鈉的血濃度：氯霉素、異煙肼等。肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速苯妥英鈉的代謝：苯巴比妥、卡馬西平。本身具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，能加速皮質(zhì)類(lèi)固醇、避孕藥等的代謝。現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四巴比妥類(lèi)苯巴比妥(phenobarbital)本類(lèi)除具有鎮(zhèn)靜催眠作用外，尚有抗癲癇作用，作用機(jī)制與苯妥英鈉相似。其對(duì)大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效最好。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有一定療效，小發(fā)作效果差。具有作用出現(xiàn)快(口服后1~2h即顯效)、療效好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。但可致嗜睡、精神萎靡等，用藥初期較明顯，長(zhǎng)期應(yīng)用由于耐受性可自行消失。不可突然停藥，以免引起癲癇發(fā)作。現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四撲米酮(primidone)又名撲癇酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)系在苯巴比妥結(jié)構(gòu)的第2位碳原子上的氧被二個(gè)氫原子取代而成。撲米酮在體內(nèi)約有25%氧化為苯巴比妥，另一部分裂解為苯乙基丙二酰胺，撲米酮及其代謝產(chǎn)物均有抗癲癇活性。臨床主要用于使用其他抗癲癇藥無(wú)效的癲癇大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。與基本妥英鈉合用能增強(qiáng)療效。不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫等，連用2~3日后可逐漸消失，若不消失者可減量或停藥。少數(shù)病人可出現(xiàn)皮疹、水腫、白細(xì)胞減少、血小板減少、巨幼性紅細(xì)胞性貧血、斑丘疹和骨軟化病等。肝腎功能不全者慎用，孕婦禁用。[制劑和用法]撲米酮片劑：50mg、100mg、250mg。開(kāi)始一次50mg，一周后逐漸增至常用量：一次250mg，一日2~3次。極量：一日1.5g?，F(xiàn)在是24頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四乙琥胺(ethosuximide)口服吸收完全，1~4h血漿濃度達(dá)高峰，t1/2兒童為30h，成人60h，連續(xù)用藥7日可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度。大部分在肝代謝，10%~20%原形由尿排出。本品抗癲癇機(jī)制不明。對(duì)小發(fā)作療效好，是治療小發(fā)作的常用藥，其療效雖不及氯硝西泮，但副作用較少。其能加重大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作伴有大發(fā)作的混合型癲癇，可與巴比妥或苯妥英鈉合用，對(duì)其他型癲癇無(wú)效。不良反應(yīng)有食欲不振、惡心、嘔吐、嗜睡、頭昏、頭痛等。偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少，再生障礙性貧血等。用藥期間應(yīng)注意查血象。[制劑和用法]乙琥胺膠囊劑：0.25g。一次0.5g，一日2~3次。5%糖漿劑：一次5~10ml，一日3次。小兒一日5~10ml，分3次服?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四丙戊酸鈉(sodiumvalproate)又名抗癲靈?？诜孜眨?~4h血藥濃度達(dá)高峰，t1/2約15h，主要在肝代謝，與葡萄糖醛結(jié)合后由腎排泄。丙戊酸鈉對(duì)各種類(lèi)型的癲癇發(fā)作均有效。對(duì)大發(fā)作不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對(duì)后兩藥無(wú)效者，其仍然有效。對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的療效與卡馬西平相似。丙戊酸酸抗癲癇作用與抑制神經(jīng)細(xì)胞Na+內(nèi)流有關(guān)。也可激活谷氨酸脫羧酶和抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，使腦內(nèi)GABA含量增高?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四[不良反應(yīng)]常見(jiàn)有食欲不振、惡心、嘔吐等。極少數(shù)病人有嗜睡、無(wú)力、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、脫發(fā)、淋巴細(xì)胞增多、血小板減少等。用藥期間發(fā)現(xiàn)肝功能損害時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。用藥期間應(yīng)定期查肝功能。因可致畸，故孕婦禁用。[藥物相互作用]丙戊酸鈉可抑制苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的代謝，從而提高這些藥物的血藥濃度；而苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和卡馬西平則能降低丙戊酸鈉的血藥濃度，減弱其抗癲癇作用，應(yīng)予注意。[制劑和用法]丙戊酸鈉片劑：0.1g0.2g。糖漿劑：50mg/ml。一次0.2~0.4g，一日2~3次。一般宜從小劑量開(kāi)始，遞增劑量至控制發(fā)作，成人一日可用至2.4g。小兒每日20~30mg/kg，分2~3次服。現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四卡馬西平(carbamazepine)又名酰胺咪嗪、痛痙寧。[體內(nèi)過(guò)程]口服后吸收迅速，2~6h血藥濃度達(dá)高峰，血漿蛋白結(jié)合率為80%，在肝內(nèi)代謝為環(huán)氧化物，后者仍有抗癲癇作用，t1/2在用藥初平均為35h，因本品為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速自身代謝，連用3~4周后，t1/2可縮短50%。[作用和用途]1、抗癲癇對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)大發(fā)作也有效，對(duì)局限性發(fā)作及小發(fā)作療效差。2、治療外周神經(jīng)痛對(duì)三叉神經(jīng)痛的療效比苯妥英鈉好；對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有效。3、抗躁狂、抗抑郁對(duì)躁狂癥和抑郁癥均有效。還可改善癲癇患者的某些精神癥狀?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四[不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)]常見(jiàn)有頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、乏力等；少數(shù)病人出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫、皮疹、粒細(xì)胞減少、血小板減少。偶見(jiàn)再生障礙性貧血，肝損害等。青光眼、嚴(yán)重心血管疾患和老年患者慎用。嚴(yán)重肝功能不全、妊娠初期及授乳婦禁用；用藥期間定期查血象和肝功能。[藥物相互作用]苯妥英鈉、苯巴比妥可加速卡馬西平的代謝，使血藥濃度降低。而抗抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、異煙肼、西咪替丁可使卡馬西平血藥濃度升高，應(yīng)予注意。[制劑和用法]卡馬西平