核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性1（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長目前NAs只抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒NAs有限療程難以達到停藥后持久的免疫應(yīng)答NAs無直接免疫調(diào)節(jié)作用NAs對血清中HBeAg和HBsAg無明顯降低作用1.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.2.BertolettiA,FerrariC.Gut,2012,61:1754-1764.3.ZoulimF.AntiviralRes,2004,64:1-15.4.FungJ,LaiCI,SetoWK,etal.JAntimicrobChemother,2011,66:2715-2725.目前NAs只抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒NAs有限療程難以清除HBsAg中位時間為52.2年2完全清除肝內(nèi)cccDNA需要14.5年抗病毒治療1采用NAs治療的CHB患者，進行中位時間為102個月的長期隨訪，并根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平的產(chǎn)期動力學(xué)數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模型NAs對HBsAg和cccDNA的完全清除非常困難5.ChevaliezS,etal.Journalofhepatology,2013,58(4):676-683.6.CliruntuFA,MolagicV.RomJGastroenterology,2005,14(4):373-377.清除HBsAg中位時間為52.2年2完全清除肝內(nèi)cccDNNAs治療HBeAg陽性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Yehetal.2009臺灣71LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL，ALT≥2倍正常值上限1年27.0%Leeetal.2009韓國178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測到HBVDNA60個月48.5%Liangetal.2011中國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL1年42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60拷貝/mL4年82%Panetal.2013中國162NAAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL48個月82.5%Sohnetal.2013韓國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60IU/mL22個月85.4%Jiangetal.2015中國33NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL45個月66.7%Chenetal.2015臺灣83ETVAPASL2013病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)血清HBVDNA＞2000IU/mL36個月48.5%7.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.NAs治療HBeAg陽性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻NAs治療HBeAg陰性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Liuetal.2011中國61LAM中國指南2010病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞10000拷貝/mL6個月56.1%Kimetal.2011韓國45NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞2000IU/mL12個月73.3%Haetal.2012中國145ADVAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL60個月65.5%Liangetal.2011中國43NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA＞1000拷貝/Ml，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結(jié)果1年47%Jengetal.2013臺灣95ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限1年45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL1年91.4%Chenetal.2015臺灣169ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA≥2000IU/mL36個月64.3%Sohnetal.2014韓國54NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后HBVDNA再次出現(xiàn)＞60IU/mL22個月81.5%7.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.NAs治療HBeAg陰性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善LdT長期治療引起CK升高2006;8:1777-1184.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定HepatolRes.NUC治療中腎功能不全患者的用藥推薦JavedM,etal.恩替卡韋片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，Oct2011.HepatolRes.一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定61（＜50-60IU/mL）所有患者均獲得Knodell炎癥壞死和Ishak纖維化評分的改善恩替卡韋片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，Oct2011.對所有患者應(yīng)進行基線腎臟風(fēng)險評估3-4（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性阿德福韋酯片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，2005.（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性14(11):644-648.*ADV,TDF；NAs長期治療的臨床獲益改善肝臟組織壞死炎癥及逆轉(zhuǎn)纖維化和肝硬化1逆轉(zhuǎn)或緩解失代償2

延緩或阻止肝病進展3

預(yù)防和減少HCC的發(fā)生410.SchiffER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276.11.LiawYF,SheenIS,etal.Hepatology,2011,53:62-72.12MatsumotoA,TanakaE,eta1.HepatolRes,2005,32:173-184．13.WuCY,LinJT,eta1.Gastroenterology,2014,147:143-151.3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改目前指南對核苷（酸）類似物的推薦療程指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者EASL2012HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測，鞏固治療12個月（B1）HBsAg血清學(xué)清除（C1）AASLD2015對所有基線為失代償期肝硬化的患者、大部分在基線有顯著肝纖維化（F3）或代償期肝硬化（F4）的患者接受ＮＡ終生治療?；€為代償期肝病的患者，若治療過程中出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)持續(xù)6-12個月以上，或出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可考慮終止治療。中國指南2015總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。達到HBsAg消失且HBVDNA低于檢測下限，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥(B1)。APASL2015療程未知，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不到和ALT正常后再治療至少1年可以停藥（A1）,但再治療3年停藥更好療程未知，HBsAg轉(zhuǎn)陰、抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除后鞏固治療至少12個月，可以停藥（B1）14.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華實驗和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.17.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.目前指南對核苷（酸）類似物的推薦療程指南HBeAg陽性患者H一項多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎功能減退或腎臟異常情況的發(fā)生率，研究人群為260例處于非活動期及活動期(準備接受核苷類似物治療)的慢乙肝病毒表面抗原攜帶者[HBsAg(+)]其中6例RTD患者換用ETV治療1~6.4名肝硬化患者的Ishak評分均下降至4分或更低——1例于LdT治療11個月后發(fā)生肌病長期治療可以使患者DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)，纖維化消散，肝癌發(fā)病率減少核苷（酸）藥物長期治療耐藥情況核苷（酸）類似物長期治療的安全性WuCY,LinJT,eta1.一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定2015Jun5.EigenbrodtML,etal.AlimentPharmacolTher.每次10mg（肌酐清除率20~49ml/min）指南推薦藥物(ETV、TDF)療效---2-3年SungJJ,etal.AlimentPharmacolTher.9%患者出現(xiàn)3或4級CK升高Chenetal.HBV治療的終點第一步：HBVDNA轉(zhuǎn)陰；第二步：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；第三步：HBcrAg下降，HBVRNA下降，HBsAg下降；第四步：HBsAg清除，此時進入功能治愈；第五步：cccDNA清除；第六步：與HBV基因整合的細胞清除（完全治愈）。一項多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎小結(jié)依賴目前的治療方法很難在短期內(nèi)實現(xiàn)功能治愈按照目前停藥標(biāo)準停藥后會有很多患者出現(xiàn)反復(fù)乙肝的治療需要分步驟分目標(biāo)實現(xiàn)，目前治愈還是理想小結(jié)依賴目前的治療方法很難在短期內(nèi)實現(xiàn)功能治愈主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物核苷（酸）藥物發(fā)展史核苷（酸）類似物（NAs）拉米夫定（LAM）阿德福韋酯（ADV）恩替卡韋（ETV）替比夫定（LdT）替諾福韋（TDF）美國FDA批準上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中國1999年2005年2005年11月2007年2014年16.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）17.AASLDpracticeguidelines.Hepatology.2004,39(3):857-61.14.EASL.JHepatol.

2012,57:167-85.在過去的十幾年中，慢乙肝抗病毒治療取得了巨大的進步核苷（酸）藥物發(fā)展史核苷（酸）類似物（NAs）拉米夫定阿德福核苷（酸）藥物長期治療耐藥情況14EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.核苷（酸）藥物長期治療耐藥情況14EuropeanAss核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性患者的療效--1年非頭對頭研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性患者的療效--1年非頭對頭核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性患者的療效—1年非頭對頭研究18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性患者的療效—1年非頭對頭研指南推薦藥物(ETV、TDF)療效---2-3年恩替卡韋*替諾福韋酯*HBeAg陽性患者HBVDNA抑制率#61（＜50-60IU/mL）76（＜60IU/mL）HBeAg消失率22-25--HBeAg血清轉(zhuǎn)換率21-2221ALT復(fù)常率68-8168HBsAg消失率2-3（1年）4-5（2年）3（1年）8（3年）HBeAg陰性患者HBVDNA抑制率#90-9193ALT復(fù)常率78-8876HBsAg消失率0-1（1年）0（1年）*連續(xù)治療2-3年進行評估#HBVDNA<60IU/mL非頭對頭研究17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.指南推薦藥物(ETV、TDF)療效---2-3年恩替卡韋*替指南推薦藥物(ETV

vsTDF“頭對頭”)療效---3年“頭對頭”比較研究多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照研究TDF組（300mg/天，N=200）ETV組（0.5mg/天，N=200）隨訪144周指南推薦藥物(ETVvsTDF“頭對頭”)療效---3年TDF和ETV單藥治療對初治CHB患者具有同等療效19SriprayoonT,etal.HepatolRes.2016May13.

ETV組vs.TDF組，治療144周時病毒學(xué)、生化指標(biāo)和血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果顯示：檢測不到HBVDNA的比例分別為：91%

vs

94%

；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為：27.4%vs

33.7%

；qHBsAg變化率分別為：

0.4

vs

0.5。結(jié)果—TDF和ETV單藥治療對初治CHB患者具有同等療效19SrETV-901研究：長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善20Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276ETV-901研究的重度纖維化/肝硬化患者亞組（n=10），總治療時間約6年（267-297周），所有患者的Ishak纖維化評分≥4所有患者均獲得Knodell炎癥壞死和Ishak纖維化評分的改善

Knodell評分平均下降了7.6分，Ishak評分平均下降2.2分4名肝硬化患者的Ishak評分均下降至4分或更低ETV-901研究：20SchiffER,etal.21PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75替諾福韋酯長期治療改善纖維化21PatrickM,etal.Lancet.2JavedM,etal.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.ADV或TDF長期治療可引起腎小管功能障礙核苷酸類：堿基+戊糖+磷酸9%患者出現(xiàn)3或4級CK升高KranidiotiH,etal.替比夫定片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，2010.對治療中出現(xiàn)血清肌酐、CK或乳酸脫氧酶明顯升高，并伴有相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，必要時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)恩替卡韋片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，Oct2011.AlimentPharmacolTher.病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA＞1000拷貝/Ml，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結(jié)果肌酐清除率＜50ml/minFungJ,LaiCI,SetoWK,etal.TDF在持續(xù)的eGFR檢測作為評價標(biāo)準時可能導(dǎo)致腎功能惡化；病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mLApprovedPIofSebivo.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-2763年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.慢乙肝eGFR與腎早衰異常率比較2015Jun5.馬來酸恩替卡韋臨床研究---5年國內(nèi)上市ETV中試驗設(shè)計最嚴格、最全面的臨床研究HBeAg(+)慢性乙型肝炎HBeAg(-)慢性乙型肝炎A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組(0.5mg，QD）A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組（0.5mg，QD）基線24周48周揭盲馬來酸恩替卡韋組

(0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組（0.5mg，QD）96周

5年實驗設(shè)計48周揭盲：A組為進口ETV，B組為天丁48-240周延續(xù)：A、B組全部換成馬來酸恩替卡韋JavedM,etal.馬來酸恩替卡韋臨床研究---5馬來酸恩替卡韋臨床療效與進口恩替卡韋一致對HBeAg陽性患者的治療效果（p＞0.05）對HBeAg陰性患者的治療效果（p＞0.05）馬來酸恩替卡韋臨床療效與進口恩替卡韋一致對HBeAg陽性患者SungJJ,etal.Meta-analysis:TreatmentofhepatitisBinfectionreducesriskofhepatocellularcarcinoma.AlimentPharmacolTher.2008.28(9):1067-77.抗病毒治療降低HBV導(dǎo)致癌癥風(fēng)險一項納入超過10年研究meta分析共2742名患者經(jīng)驗表明干擾素治療降低HCC約34%而2289名核苷類藥物治療患者證明降低HCC約78%E抗原陽性且沒有肝硬化患者獲益更大SungJJ,etal.Meta-analysis:小結(jié)長期治療可以使患者DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)，纖維化消散，肝癌發(fā)病率減少實現(xiàn)功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的發(fā)生小結(jié)長期治療可以使患者DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)，纖維化消散，肝核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性課件主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長慢乙肝長期治療的安全性需考慮患者因素年齡

50403060慢乙肝患者長期管理意味著對患者進行長期治療年齡、性別、種族、家族史生活方式（飲酒3、吸煙）依從性、聯(lián)合用藥2懷孕等重疊感染4肝硬化、肝癌心血管風(fēng)險1糖尿病、腎臟損傷及骨疾病等伴發(fā)疾病207022.CooneyD,etal.ClinGeriatricMed2009;25:221–33.23.EigenbrodtML,etal.AmJEpidemiol2001;153:1102–11.24.MohammadiM,etal.VirologyJournal2009;6:202.

慢乙肝長期治療的安全性需考慮患者因素年齡50403060替諾福韋酯長期治療改善纖維化核苷（酸）類藥物治療都可能出現(xiàn)乳酸酸中毒情況AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.NaughtonCA.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276肌酐清除率＜50ml/minAlimentPharmacolTher.第三步：HBcrAg下降，HBVRNA下降，HBsAg下降；2005;11(12):1843-7.SchiffER,etal.HepatolRes.腎臟對藥物的清除率不同國內(nèi)上市ETV中試驗設(shè)計最嚴格、最全面的臨床研究禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性HepatolRes.禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量檢測不到HBVDNA的比例分別為：91%vs94%；（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性慢乙肝eGFR與腎早衰異常率比較慢乙肝長期治療的安全性應(yīng)關(guān)注患者整體健康25.SchiefkeI，etal.WorldJGastroenterol.2005;11(12):1843-7.26.JavedM,etal.JAyubMedCollAbbottabad.2009;21(3):51-3.27.Li-Ng,etal.DigLiverDis.2007;39:549-556.28.ChengAYS,etal.Diabetologia.2006;8:1777-1184.29.LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003;139:137-147.30.NaughtonCA.AmFamPhysician.2008;78:743-750.慢乙肝感染與骨密度下降密切相關(guān)，骨質(zhì)疏松是慢乙肝肝硬化患者的常見癥狀1,2在亞裔美國人群中，慢乙肝感染與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)3在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者腎臟終末期疾病的風(fēng)險4慢性病毒性疾病如慢乙肝可導(dǎo)致腎臟損傷和腎功能障礙5具有腎毒性的藥物可能進一步增大慢乙肝患者腎損傷的風(fēng)險6替諾福韋酯長期治療改善纖維化慢乙肝長期治療的安全性應(yīng)關(guān)注患者qHBsAg變化率分別為：0.NaughtonCA.48周揭盲：A組為進口ETV，B組為天丁2008;78:743-750.2006,3297-3304.WuCY,LinJT,eta1.腎小球濾過率（GFR）CHENCH,etal.2005;11(12):1843-7.長期治療可以使患者DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)，纖維化消散，肝癌發(fā)病率減少Setoetal.Burlington,MA:AcademicPress,animprintofElsevier;2009.HepatolRes.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.Sohnetal.馬來酸恩替卡韋臨床療效與進口恩替卡韋一致第五步：cccDNA清除；21PatrickM,etal.范可尼綜合征指多種病因（如藥物、毒素、重金屬等）所致的多發(fā)性近端腎小管再吸收功能障礙的臨床綜合征，因腎近曲小管重吸收缺陷，尿中丟失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、重碳酸鹽等，而導(dǎo)致酸中毒，電解質(zhì)紊亂(低血鉀、低血鈉、低血磷)，佝僂病及生長發(fā)育落后等《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）NAs具有一定的線粒體毒性qHBsAg變化率分別為：0.NAs具有一定的線粒體毒性核苷（酸）類似物目前已知副作用藥物潛在的副作用治療監(jiān)測*拉米夫定胰腺炎乳酸酸中毒淀粉酶乳酸水平替比夫定肌酸激酶升高和肌病周圍神經(jīng)病變?nèi)樗崴嶂卸炯∷峒っ杆脚R床評估乳酸水平恩替卡韋乳酸酸中毒乳酸水平阿德福韋酯急性腎功能衰竭Fanconi綜合征腎性尿崩癥乳酸酸中毒基線肌酐清除率有腎功能損害危險患者每年至少檢測一次肌酐清除率、血清磷酸鹽、尿中葡萄糖和蛋白質(zhì)有骨折史及骨折風(fēng)險者檢測基線骨密度乳酸水平替諾福韋酯腎病、Fanconi綜合征軟骨癥乳酸酸中毒17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.*詳情請參考藥品包裝說名書核苷（酸）類似物目前已知副作用藥物潛在的副作用治療監(jiān)測*拉米核苷（酸）類藥物治療都可能出現(xiàn)乳酸酸中毒情況32LangeCM,etal.Hepatology.2009,50(6):2001-4.核苷（酸）類藥物治療中的乳酸酸中毒藥物抗病毒療效耐藥風(fēng)險乳酸酸中毒LAM+++++1LdT+++++-ETV++++2ADV++++2TDF++++1注：+，表示患者該項情況可以；++：表示患者該項情況較好；-：表示患者該項情況不好1.曾有1例患者經(jīng)ADV和ETV聯(lián)合治療后出現(xiàn)嚴重乳酸酸中毒2.與其他藥物聯(lián)合治療HIV感染者出現(xiàn)了乳酸酸中毒的報道核苷（酸）類藥物治療都可能出現(xiàn)乳酸酸中毒情況32Lange核苷（酸）類似物臨床試驗中關(guān)于3-4級CK升高的數(shù)據(jù)核苷（酸）類似物治療中的CK升高患者（%）阿德福韋酯的臨床試驗1恩替卡韋的臨床試驗2替比夫定的臨床試驗3ADV安慰劑ETVLAMLdTLAMN=294N=228N=679N=668N=680N=687肌酸激酶77N.DN.D.931.ApprovedPIofADV.3-4級CK升高＞4×ULN.2.ApprovedPIofETV.3.ApprovedPIofSebivo.3-4級CK升高＞7×ULN.核苷（酸）類似物臨床試驗中關(guān)于3-4級CK升高的數(shù)據(jù)核苷（酸GLOBE研究接收LdT治療2年——12.9%患者出現(xiàn)3或4級CK升高——2例出現(xiàn)有癥狀的肌病，如肌痛、肌無力等NEnglJMed接收LdT治療52周——CK升高率為7.5%（51/680）——1例于LdT治療11個月后發(fā)生肌病LdT長期治療引起CK升高GLOBE研究LdT長期治療引起CK升高禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量20SchiffER,etal.2003;139:137-147.核苷（酸）類似物長期治療的療效國內(nèi)上市ETV中試驗設(shè)計最嚴格、最全面的臨床研究MRP-4：多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白-4qHBsAg變化率分別為：0.Sohnetal.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為：27.18EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB,JournalofHepatologyFeb2009.腎小管功能障礙的患者比例ADV：MW=501.總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276與其他藥物聯(lián)合治療HIV感染者出現(xiàn)了乳酸酸中毒的報道對治療中出現(xiàn)血清肌酐、CK或乳酸脫氧酶明顯升高，并伴有相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，必要時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性KranidiotiH,etal.Hepatology.腎小球濾過濾（CKD-EPI方程）LdT治療期間需密切監(jiān)測肌肉相關(guān)不良反應(yīng)對治療中出現(xiàn)血清肌酐、CK或乳酸脫氧酶明顯升高，并伴有相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，必要時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)LdT治療期間需監(jiān)測有無肌肉癥狀和肌力減弱（A1）15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華實驗和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量LdT治療期間需密36.AmetS,etalLiverInt2014.DOI:10.1111/liv.1248014.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85對所有患者應(yīng)進行基線腎臟風(fēng)險評估3-4抗乙肝病毒治療前和治療期間定期監(jiān)測腎功能3HARPE研究結(jié)果顯示：45.5%的患者有腎功能損害

(eGFR<90mL/min)3一項多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎功能減退或腎臟異常情況的發(fā)生率，研究人群為260例處于非活動期及活動期(準備接受核苷類似物治療)的慢乙肝病毒表面抗原攜帶者[HBsAg(+)]

措施慢乙肝患者腎臟損害現(xiàn)狀36.AmetS,etalLiverInt20eGFR的異常率P=0.1631李海,等.中國血液凈化.2015.14(11):644-648.eGFR的異常率P=0.1631李海,等.中國血液凈化.慢乙肝eGFR與腎早衰異常率比較P=0.000李海,等.中國血液凈化.2015.14(11):644-648.慢乙肝eGFR與腎早衰異常率比較P=0.000李海,等.腎功能早期損傷及實際GFR患者編號尿白蛋白（mg/L)轉(zhuǎn)鐵蛋白（mg/L)尿lgG（mg/L)（尿免疫球蛋白）尿β2（mg/L)血β2（mg/L)NAG胱抑素C視黃醇腎圖1252.24.440.283.104.11.150.897.4210.82.26.40.152.4027.20.889.786.73322.28.50.272.9021.11.111.861.24112.213.30.272.2022.71.121.486.7568.53.3912.50.11.800.50.7816.477.656112.24.210.174.0015.61.955.546.5710.42.134.470.092.7012.21.2431.350.39810.82.23.750.024.20101.940.457.9910.42.133.430.072.808.90.8630.839.871011.22.133.590.251.9013.10.886549.2111112.23.40.12.908.61.1812.777.112122.133.430.091.909.30.6768.18213112.23.750.21.8050.6140.3104.614112.23.351.252.808.61.166.51051510.82.23.753.413.3070.9351.785.216202.25.321.362.706.41.538.199.817112.23.350.071.807.50.7437.1102.418112.23.3520.0712.71.430.270.71910.82.29.550.171.808.70.6925.496.820112.23.350.121.0010.60.7222.9102.421112.23.350.081.3010.20.952.284.122112.25.450.161.424.40.6125.5134腎功能早期損傷及實際GFR患者編號尿白蛋白（mg/L)轉(zhuǎn)鐵蛋不同公式計算的eGFR水平患者編號腎小球濾過濾（簡化MDRD方程）腎小球濾過濾（中國改良簡化MDRD方程）腎小球濾過濾（CKD-EPI方程）北大公式CHINAcr-cys

公式腎圖1128.35158.26117.24135.3184.8997.42130.95161.46110.66139.6695.9886.7383.08102.4486.0585.8575.8661.24118.09145.61104.96136.3173.9986.75153.63189.42119.77165.16108.9377.65695.66117.9595.09100.3251.0246.5784.20103.8285.3987.5368.2450.39848.8760.2649.0748.7546.5157.99117.47144.8497.62125.5792.0339.871068.9284.9870.9670.2686.9249.211183.20102.5885.4286.1771.4377.11294.17116.1199.1897.86112.558213144.21177.81113.89154.95126.92104.614100.29123.65108.51102.9085.1310515104.64129.02113.45107.6896.8785.21698.99122.06101.29103.3962.6399.81792.55114.1195.59105.3293.95102.418110.99136.8595.10118.2463.7870.719114.59141.29102.83132.17102.8696.820113.72140.21105.08130.74100.77102.42183.71103.2290.1093.8782.8684.122148.48183.08131.94155.46143.43134不同公式計算的eGFR水平患者編號腎小球濾過濾（簡化MDRD核苷（酸）類似物腎小管損傷機制1.TaftDR.Pharmacology:PrinciplesandPractice.Burlington,MA:AcademicPress,animprintofElsevier;2009.2.AS.Rayetal,antimicrobialagents&chemotherapyOct.2006,3297-3304.腎小管分泌腎近曲小管細胞腎小球濾過基底外層膜頂膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率（CrCl）腎小球濾過率（GFR）MRP-4MRP-4：多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白-4OAT-1,3：有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1,3OAT-1,3基底膜轉(zhuǎn)運蛋白頂膜轉(zhuǎn)運蛋白腎小管損傷機制一方面與藥物導(dǎo)致腎小管線粒體腫大、變形、能量代謝異常等線粒體毒性有關(guān)，另一方面與轉(zhuǎn)運蛋白功能異常導(dǎo)致藥物經(jīng)腎小管分泌下降，聚集在腎近曲小管細胞有關(guān)核苷（酸）類似物腎小管損傷機制1.TaftDR.Pha核苷和核苷酸類藥物分子結(jié)構(gòu)不同37QiXP,etal.Invitrosusceptibilityofadefovir-associatedhepatitisBviruspolymerasemutationstootherantiviralagents.AntivirTher.2007;12(3):355-62LAMLdTETV腎臟對藥物的清除率不同MW：molecularweight，分子量分子結(jié)構(gòu)不同ADV：MW=501.5TDF：MW=635.2LAM:MW=229.3LdT:MW=242.2ETV:MW=295.3分子量大小不同ADVTDF核苷酸類：堿基+戊糖+磷酸核苷類：堿基+戊糖分子量大核苷和核苷酸類藥物分子結(jié)構(gòu)不同37QiXP,etaADV或TDF長期治療可引起腎小管功能障礙根據(jù)生存分析Kaplan-Meier法計算，慢乙肝患者經(jīng)ADV或TDF治療2-9年間腎小管功能障礙（RTD）累積發(fā)生率達15%其中6例RTD患者換用ETV治療1~6.3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善41.GaraN,etal.Renaltubulardysfunctionduringlong-termadefovirortenofovirtherapyinchronichepatitisB.AlimentPharmacolTher.2012;35(11):1317-25.注：腎小管功能障礙的診斷標(biāo)準：至少出現(xiàn)低磷酸鹽血癥，低尿酸血癥、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿這5項指標(biāo)中的3項一項針對慢乙肝患者經(jīng)ADV或TDF長期治療對腎近曲小管功能影響的研究，51例患者治療1~10年，平均7.4年圖中每根垂直線代表一個經(jīng)ADV或TDF治療發(fā)生的RTD病例腎小管功能障礙的患者比例治療時間（月）第1例22個月第7例95個月ADV或TDF長期治療可引起腎小管功能障礙根據(jù)生存分析KapCHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV為最佳選擇42.TsaiMC,etal.ClinMicrobiolInfect.2015Jun5.研究類型：一項評價替諾福韋、恩替卡韋和替比夫定的腎毒性和有效性的N=587例CHB患者研究試驗分組：TDF組（N=170）、LdT組（N=184）、ETV組（N=233）

結(jié)論1.TDF在持續(xù)的eGFR檢測作為評價標(biāo)準時可能導(dǎo)致腎功能惡化；2.具有低發(fā)生率病毒學(xué)突破和以及保持腎功能的ETV是上述三種藥品的最佳選擇結(jié)果

——CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV為最佳選擇42.12MatsumotoA,TanakaE,eta1.長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善48周揭盲：A組為進口ETV，B組為天丁**變量分析P<0.2007;12(3):355-623-4級CK升高＞7×ULN.在過去的十幾年中，慢乙肝抗病毒治療取得了巨大的進步第五步：cccDNA清除；12MatsumotoA,TanakaE,eta1.預(yù)防和減少HCC的發(fā)生中華實驗和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.圖中每根垂直線代表一個經(jīng)ADV或TDF治療發(fā)生的RTD病例GaraN,etal.AlimentPharmacolTher.AlimentPharmacolTher.病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后HBVDNA再次出現(xiàn)＞60IU/mL結(jié)果——JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.檢測不到HBVDNA的比例分別為：91%vs94%；2005;11(12):1843-7.腎功能正常患者的相關(guān)腎功能監(jiān)測頻率*003691215182124時間（月）TDF1ADV2LdT、LAMETV3無常規(guī)腎功能監(jiān)測要求用藥后，每3個月監(jiān)測一次血清肌酐水平用藥第一年，腎功能(肌酐清除率和血磷)每4周監(jiān)測一次，以后每3個月監(jiān)測一次乙肝患者抗病毒藥物治療的腎功能監(jiān)測頻率Viread?EUSmPC,Dec2012.

Hepsera?EUSmPC,Oct2012.Baraclude?EUSmPC,Nov2012.*核苷（酸）類似物經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)患者出現(xiàn)肌酐清除率降低時應(yīng)調(diào)整給藥劑量。對于腎損傷、失代償性肝硬化及器官移植的特殊患者，應(yīng)特別監(jiān)測腎功能并調(diào)整劑量。請參照具體藥物的產(chǎn)品說明書12MatsumotoA,TanakaE,etaNUC治療中腎功能不全患者的用藥推薦肌酐清除率＜50ml/min肌酐清除率＜30ml/min肌酐清除率＜10ml/min或血液透析LAM1禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量禁用每日一次100mg的劑量，降低用藥劑量LdT2每48小時一次，每次600mg每72小時一次，每次600mg每96小時一次，每次600mg（ESRD）ETV3每48小時一次，每次0.5mg每72小時一次，每次0.5mg每5~7日一次，每次0.5mgADV4每48小時一次，每次10mg（肌酐清除率20~49ml/min）每72小時一次，每次10mg（肌酐清除率10~19ml/min）每7天一次，每次10mg（ESRD）TDF5調(diào)整劑量或使用間隔不推薦使用；若無替代治療，可延長使用間隔不推薦使用；若無替代治療，可延長使用間隔1.拉米夫定片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，2002.2.替比夫定片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，2010.3.恩替卡韋片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，Oct2011.4.阿德福韋酯片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，2005.5.Viread?EUSmPC,Dec2012.藥物腎功能不全程度ESRD，接受血透治療的終末期腎病NUC治療中腎功能不全患者的用藥推薦肌酐清除率＜50ml/核苷酸類藥物治療與骨代謝相關(guān)研究長期核苷酸類藥物治療是慢乙肝患者骨密度降低的獨立影響因素***ADV,TDF；**變量分析P<0.11.ViganòM,etal.61stAASLD2010.Poster414.相關(guān)因素女性年齡（年）核苷酸治療*OR

(95%CI)2.10(1.12–3.95)P=0.021.03(1.00–1.05)P=0.0111.87(1.08–3.23)P=0.02512304一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定核苷酸類藥物治療與骨代謝相關(guān)研究長期核苷酸類藥物治療是慢乙肝HepatolRes.Viread?EUSmPC,Dec2012.NAs無直接免疫調(diào)節(jié)作用（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性NAs有限療程難以達到停藥后持久的免疫應(yīng)答第四步：HBsAg清除，此時進入功能治愈；ApprovedPIofETV.核苷酸類：堿基+戊糖+磷酸臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限LiawYF,SheenIS,etal.Gastroenterology,2014,147:143-151.馬來酸恩替卡韋臨床療效與進口恩替卡韋一致28(9):1067-77.Knodell評分平均下降了7.17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.AmFamPhysician.指南推薦藥物(ETV、TDF)療效---2-3年61（＜50-60IU/mL）肌酐清除率＜10ml/min或血液透析Diabetologia.病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞2000IU/mLGut,2012,61:1754-1764.按照目前停藥標(biāo)準停藥后會有很多患者出現(xiàn)反復(fù)21PatrickM,etal.對HBeAg陰性患者的治療效果（p＞0.4名肝硬化患者的Ishak評分均下降至4分或更低腎病、Fanconi綜合征LAM:MW=229.第四步：HBsAg清除，此時進入功能治愈；病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞10000拷貝/mL馬來酸恩替卡韋臨床療效與進口恩替卡韋一致76（＜60IU/mL）請參照具體藥物的產(chǎn)品說明書MW：molecularweight，分子量SchiffER,etal.3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善一項多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎功能減退或腎臟異常情況的發(fā)生率，研究人群為260例處于非活動期及活動期(準備接受核苷類似物治療)的慢乙肝病毒表面抗原攜帶者[HBsAg(+)]目前指南對核苷（酸）類似物的推薦療程范可尼綜合征（Fanconi’sSyndrome）范可尼綜合征指多種病因（如藥物、毒素、重金屬等）所致的多發(fā)性近端腎小管再吸收功能障礙的臨床綜合征，因腎近曲小管重吸收缺陷，尿中丟失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、重碳酸鹽等，而導(dǎo)致酸中毒，電解質(zhì)紊亂(低血鉀、低血鈉、低血磷)，佝僂病及生長發(fā)育落后等其病因為原發(fā)性和繼發(fā)性HepatolRes.61（＜50-60IU/mL）范可尼核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性49（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長目前NAs只抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒NAs有限療程難以達到停藥后持久的免疫應(yīng)答NAs無直接免疫調(diào)節(jié)作用NAs對血清中HBeAg和HBsAg無明顯降低作用1.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.2.BertolettiA,FerrariC.Gut,2012,61:1754-1764.3.ZoulimF.AntiviralRes,2004,64:1-15.4.FungJ,LaiCI,SetoWK,etal.JAntimicrobChemother,2011,66:2715-2725.目前NAs只抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒NAs有限療程難以清除HBsAg中位時間為52.2年2完全清除肝內(nèi)cccDNA需要14.5年抗病毒治療1采用NAs治療的CHB患者，進行中位時間為102個月的長期隨訪，并根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平的產(chǎn)期動力學(xué)數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模型NAs對HBsAg和cccDNA的完全清除非常困難5.ChevaliezS,etal.Journalofhepatology,2013,58(4):676-683.6.CliruntuFA,MolagicV.RomJGastroenterology,2005,14(4):373-377.清除HBsAg中位時間為52.2年2完全清除肝內(nèi)cccDNNAs治療HBeAg陽性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Yehetal.2009臺灣71LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL，ALT≥2倍正常值上限1年27.0%Leeetal.2009韓國178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測到HBVDNA60個月48.5%Liangetal.2011中國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL1年42.0%Fungetal.2009香港22LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60拷貝/mL4年82%Panetal.2013中國162NAAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL48個月82.5%Sohnetal.2013韓國41NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞60IU/mL22個月85.4%Jiangetal.2015中國33NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/mL45個月66.7%Chenetal.2015臺灣83ETVAPASL2013病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)血清HBVDNA＞2000IU/mL36個月48.5%7.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.NAs治療HBeAg陽性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻NAs治療HBeAg陰性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻國家或地區(qū)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準復(fù)發(fā)定義復(fù)發(fā)率Liuetal.2011中國61LAM中國指南2010病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞10000拷貝/mL6個月56.1%Kimetal.2011韓國45NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA＞2000IU/mL12個月73.3%Haetal.2012中國145ADVAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥10000拷貝/mL60個月65.5%Liangetal.2011中國43NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBVDNA＞1000拷貝/Ml，且至少2次間隔4周以上檢查均為相同結(jié)果1年47%Jengetal.2013臺灣95ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL，ALT升高≥2倍正常值上限1年45.3%Setoetal.2014香港184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/mL1年91.4%Chenetal.2015臺灣169ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBVDNA≥2000IU/mL36個月64.3%Sohnetal.2014韓國54NAAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后HBVDNA再次出現(xiàn)＞60IU/mL22個月81.5%7.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.肝臟,2014,11(9):811-818.8.KranidiotiH,etal.AnnGastroenterol,2015,28(2):173-181.9.CHENCH,etal.APASL2015PP.1959.NAs治療HBeAg陰性CHB按照指南標(biāo)準停藥復(fù)發(fā)率參考文獻3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改善LdT長期治療引起CK升高2006;8:1777-1184.參加慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定HepatolRes.NUC治療中腎功能不全患者的用藥推薦JavedM,etal.恩替卡韋片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，Oct2011.HepatolRes.一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定61（＜50-60IU/mL）所有患者均獲得Knodell炎癥壞死和Ishak纖維化評分的改善恩替卡韋片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，Oct2011.對所有患者應(yīng)進行基線腎臟風(fēng)險評估3-4（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性阿德福韋酯片說明書，國家食品藥品監(jiān)督管理局，2005.（優(yōu)選）核苷酸類似物在慢乙肝長期治療中的療效及安全性14(11):644-648.*ADV,TDF；NAs長期治療的臨床獲益改善肝臟組織壞死炎癥及逆轉(zhuǎn)纖維化和肝硬化1逆轉(zhuǎn)或緩解失代償2

延緩或阻止肝病進展3

預(yù)防和減少HCC的發(fā)生410.SchiffER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276.11.LiawYF,SheenIS,etal.Hepatology,2011,53:62-72.12MatsumotoA,TanakaE,eta1.HepatolRes,2005,32:173-184．13.WuCY,LinJT,eta1.Gastroenterology,2014,147:143-151.3年(平均2年)，所有患者腎功能相關(guān)指標(biāo)都顯示了不同程度的改目前指南對核苷（酸）類似物的推薦療程指南HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者EASL2012HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA不可測，鞏固治療12個月（B1）HBsAg血清學(xué)清除（C1）AASLD2015對所有基線為失代償期肝硬化的患者、大部分在基線有顯著肝纖維化（F3）或代償期肝硬化（F4）的患者接受ＮＡ終生治療?；€為代償期肝病的患者，若治療過程中出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)持續(xù)6-12個月以上，或出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，可考慮終止治療。中國指南2015總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。達到HBsAg消失且HBVDNA低于檢測下限，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥(B1)。APASL2015療程未知，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不到和ALT正常后再治療至少1年可以停藥（A1）,但再治療3年停藥更好療程未知，HBsAg轉(zhuǎn)陰、抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg清除后鞏固治療至少12個月，可以停藥（B1）14.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol,2012Jul;57(1):167-85.15.2015APASL指南.16.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華實驗和臨床感染病雜志,2015;9(5):570-589.17.AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB,hepatology,2015.目前指南對核苷（酸）類似物的推薦療程指南HBeAg陽性患者H一項多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎功能減退或腎臟異常情況的發(fā)生率，研究人群為260例處于非活動期及活動期(準備接受核苷類似物治療)的慢乙肝病毒表面抗原攜帶者[HBsAg(+)]其中6例RTD患者換用ETV治療1~6.4名肝硬化患者的Ishak評分均下降至4分或更低——1例于LdT治療11個月后發(fā)生肌病長期治療可以使患者DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能好轉(zhuǎn)，纖維化消散，肝癌發(fā)病率減少核苷（酸）藥物長期治療耐藥情況核苷（酸）類似物長期治療的安全性WuCY,LinJT,eta1.一項關(guān)于核苷（酸）類藥物治療對骨密度影響的研究，319例慢乙肝患者分別經(jīng)TDF/ADV±LAM治療（n=239）、LAM治療（n=20）和ETV治療（n=60），平均治療時間分別為42個月、37個月和18個月，對患者進行腰椎和股骨的骨密度測定2015Jun5.EigenbrodtML,etal.AlimentPharmacolTher.每次10mg（肌酐清除率20~49ml/min）指南推薦藥物(ETV、TDF)療效---2-3年SungJJ,etal.AlimentPharmacolTher.9%患者出現(xiàn)3或4級CK升高Chenetal.HBV治療的終點第一步：HBVDNA轉(zhuǎn)陰；第二步：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；第三步：HBcrAg下降，HBVRNA下降，HBsAg下降；第四步：HBsAg清除，此時進入功能治愈；第五步：cccDNA清除；第六步：與HBV基因整合的細胞清除（完全治愈）。一項多中心、橫斷面研究，前瞻性評估在慢性HBV感染人群中，腎小結(jié)依賴目前的治療方法很難在短期內(nèi)實現(xiàn)功能治愈按照目前停藥標(biāo)準停藥后會有很多患者出現(xiàn)反復(fù)乙肝的治療需要分步驟分目標(biāo)實現(xiàn)，目前治愈還是理想小結(jié)依賴目前的治療方法很難在短期內(nèi)實現(xiàn)功能治愈主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物長期治療的療效核苷（酸）類似物長期治療的安全性主要內(nèi)容慢乙肝核苷（酸）類似物治療的長期性核苷（酸）類似物核苷（酸）藥物發(fā)展史核苷（酸）類似物（NAs）拉米夫定（LAM）阿德福韋酯（ADV）恩替卡韋（ETV）替比夫定（LdT）替諾福韋（TDF）美國FDA批準上市1998年2002年2005年3月2006年2008年中國1999年2005年2005年11月2007年2014年16.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）17.AASLDpracticeguidelines.Hepatology.2004,3