骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及應(yīng)用骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及應(yīng)用1主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨2骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)依據(jù)I級(jí)證據(jù)至少一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-1級(jí)證據(jù)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-2級(jí)證據(jù)設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究（主要是多中心研究）的證據(jù)II-3級(jí)證據(jù)多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)時(shí)間序列研究獲得的證據(jù)；非對(duì)照試驗(yàn)得出差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也作為這一等級(jí)的證據(jù)III級(jí)證據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)依據(jù)I級(jí)證3骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用推薦等級(jí)推薦等級(jí)分級(jí)依據(jù)A級(jí)推薦良好的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來(lái)的獲益實(shí)質(zhì)性地壓倒其潛在風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為B級(jí)推薦證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來(lái)的獲益超過(guò)其潛在風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為C級(jí)推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風(fēng)險(xiǎn)十分接近，無(wú)法進(jìn)行一般性推薦；臨床醫(yī)師不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個(gè)體化特別考慮D級(jí)推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為的潛在風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)潛在獲益；臨床醫(yī)師不應(yīng)該向無(wú)癥狀的患者常規(guī)實(shí)施該醫(yī)療行為I級(jí)推薦該醫(yī)療行為缺少科學(xué)依據(jù)，或證據(jù)質(zhì)量低下，或相互沖突，或風(fēng)險(xiǎn)與獲益無(wú)法衡量和評(píng)估；臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用推薦等級(jí)推薦等級(jí)分級(jí)依據(jù)A級(jí)推薦良好的4主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨5骨代謝生化標(biāo)志物定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測(cè)出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素。意義：骨代謝生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。代謝性骨病的鑒別診斷代謝性骨病的治療代謝性骨病治療的療效評(píng)價(jià)代謝性骨病的診斷骨代謝生化標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝生化標(biāo)志物定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測(cè)6主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨7骨代謝生化標(biāo)志物分類一般生化標(biāo)志物血鈣血磷尿鈣尿磷骨代謝調(diào)控激素維生素D及其代謝產(chǎn)物甲狀旁腺素成纖維生長(zhǎng)因子23骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝生化標(biāo)志物分類一般生化標(biāo)志物血鈣血磷尿鈣尿磷骨代謝調(diào)控8主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨9骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)10骨形成標(biāo)志物—反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài)P1NP和P1CP骨形成時(shí)，成骨細(xì)胞中含有的Ⅰ型前膠原被分泌到細(xì)胞外，裂解為Ⅰ型前膠原N端前肽(P1NP)、Ⅰ型前膠原C端前肽(P1CP)和Ⅰ型膠原3個(gè)片段。Ⅰ型膠原被組裝在類骨質(zhì)中，無(wú)機(jī)礦物質(zhì)（鈣和磷）沉積于其中，形成羥基磷灰石（類骨質(zhì)礦化）；而P1NP和P1CP則作為代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液和尿液中。檢測(cè)P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。堿性磷酸酶骨礦化過(guò)程中，成骨細(xì)胞分泌骨特異性堿性磷酸酶。肝功能正常時(shí)，肝臟和骨骼來(lái)源的堿性磷酸酶各占血液總堿性磷酸酶的一半?？倝A性磷酸酶可部分反映骨形成狀態(tài)。骨鈣素骨鈣素（OC）是骨基質(zhì)中含量最豐富和骨形成過(guò)程產(chǎn)生較晚的標(biāo)志物，由成骨細(xì)胞合成類骨質(zhì)時(shí)釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，其作用尚不清楚，破骨細(xì)胞骨吸收時(shí)OC也會(huì)增高。骨鈣素的大N端片段（N-MidOC）比OC全段更穩(wěn)定，檢測(cè)敏感性和重復(fù)性更佳。骨鈣素除了反映骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨形成標(biāo)志物—反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài)P1NP和P1CP骨形成時(shí)11骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)12骨吸收標(biāo)志物—反映全身骨骼

代謝狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化骨吸收標(biāo)志物是在骨吸收過(guò)程中由破骨細(xì)胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。反映骨吸收過(guò)程中膠原降解水平的5個(gè)標(biāo)志物羥脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脫氧吡啶啉（D-Pry）、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)（NTX）和Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)（CTX）抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）由破骨細(xì)胞產(chǎn)生的非膠原蛋白，與骨吸收水平呈正相關(guān)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨吸收標(biāo)志物—反映全身骨骼

代謝狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化骨吸收標(biāo)志物是13骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)14骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測(cè)影響因素參考范圍結(jié)果解讀推薦指標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測(cè)影響因素參考范圍結(jié)果解讀推薦指15影響因素升高BTMs的因素絕經(jīng)骨折制動(dòng)妊娠與哺乳藥物（芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物、促骨形成藥物等）降低BTMs的因素高齡藥物（糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨吸收藥物等）其他值得關(guān)注的因素分泌的生理節(jié)律（骨吸收標(biāo)志物，如骨鈣素峰值出現(xiàn)在后半夜，谷值出現(xiàn)在下午或傍晚）是否空腹?fàn)顟B(tài)（進(jìn)食會(huì)降低某些BTMs，特別是骨吸收標(biāo)志物所受影響最大）最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素升高BTMs的因素絕經(jīng)骨折制動(dòng)妊娠與哺乳藥物（芳香化16影響因素指南建議：收集過(guò)夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-3A級(jí)）。盡量選擇血液作為檢測(cè)標(biāo)本（II-3A級(jí)）。通常血液標(biāo)本用于檢測(cè)OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標(biāo)本用于檢測(cè)PYD、DPD，血清和尿液標(biāo)本均可用于測(cè)定NTX和CTX。用尿液標(biāo)本檢測(cè)BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素指南建議：收集過(guò)夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-17參考范圍建議各實(shí)驗(yàn)室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級(jí)）。建立參考范圍時(shí)，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果比較需謹(jǐn)慎。我國(guó)研究者得出基于35-45歲女性的BTMs參考范圍為（采用羅氏點(diǎn)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測(cè)）：N-MID4.91-22.31μg/L，P1NP13.72-58.67μg/L，β-CTX0.112-0.497μg/L。另一個(gè)國(guó)內(nèi)研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前女性，采用同樣的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法得出的參考范圍如下：P1NP17.10-102.15μg/L，β-CTX0.08-0.72μg/L。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.參考范圍建議各實(shí)驗(yàn)室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs18結(jié)果解讀在診斷疾病時(shí)，如BTMs超過(guò)參考范圍上限的1.5倍(IIIC級(jí))，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高。常見(jiàn)于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.結(jié)果解讀在診斷疾病時(shí)，如BTMs超過(guò)參考范圍上限的1.5倍(19推薦指標(biāo)在疾病診斷和治療過(guò)程中，至少選擇一個(gè)骨形成標(biāo)志物和一個(gè)骨吸收標(biāo)志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)檢測(cè)同樣的BTMs。目前國(guó)際上多推薦P1NP為首選骨形成標(biāo)志物，β-CTX為首選骨吸收標(biāo)志物(IA級(jí))。P1NP特異性好，受生理節(jié)律的影響小，室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響。CTX特異性較好，但受腎臟功能、肝臟功能、進(jìn)食和生理節(jié)律的影響較大。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.推薦指標(biāo)在疾病診斷和治療過(guò)程中，至少選擇一個(gè)骨形成標(biāo)志物和一20骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)21骨鈣素（OC）--骨骼中含量最高的非膠原蛋白骨鈣素屬于γ-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋白是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)；骨鈣蛋白能特異地結(jié)合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結(jié)晶，調(diào)整骨礦化沉積速率，調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)，骨鈣蛋白促進(jìn)非結(jié)晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉(zhuǎn)變，調(diào)整結(jié)晶在膠原上的分布、走向，進(jìn)而增加骨鹽含量提高骨的強(qiáng)度；血清骨鈣蛋白是反映成骨細(xì)胞功能活性的分子標(biāo)志物；骨鈣素（OC）--骨骼中含量最高的非膠原蛋白骨鈣素屬于γ-羧22羧化不全骨鈣素-ucOC羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加

-----KnapenMHJ.etal,1989andKnapenMHJ.etal,1993羧化不全骨鈣素和骨量呈負(fù)相關(guān)性

-----SzulcP.etal,1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

-----SzulcP.etal,1993andSzulcP.etal,1996羧化不全骨鈣素-ucOC羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，23維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險(xiǎn)—ucOC的分界值ShirakiM.IgakutoYakugaku

2007;

57:537-546ucOC>4.5ng/mL：維生素K缺乏ucOC>5.5ng/mL：骨折風(fēng)險(xiǎn)增加

-高血清

ucOC水平是獨(dú)立于骨密度的骨折風(fēng)險(xiǎn)因子

-高血清

ucOC跟骨質(zhì)量的下降相關(guān)VK2（固力康?）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)

ClinicalInterventionsinAging2014:91–7維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險(xiǎn)—ucOC的分界值ShirakiM24高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個(gè)月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對(duì)照組，評(píng)估ucOC與老年女性的髖部骨折的關(guān)系：0123456低股骨頸BMD高ucOC低股骨頸BMD+高ucOC髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)比值比2.41.95.5高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（OR=1.9，95%CI：1.2–3.0）VergnaudP.JClinEndocrinolMetab1997;82:719-724高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素EPIDOS研25固力康?應(yīng)用2周即顯著降低ucOC水平20名老年（71-81歲）骨松性骨折女性患者隨機(jī)分為治療組或?qū)φ战M，治療組每天服用VK245mg+鈣600mg，對(duì)照組每天服用鈣600mg，為期2周。測(cè)量基線、7天及14天的血清ucOC水平治療組第7天及14天的ucOC水平較基線值分別降低36.6%和33.5%，差異具顯著性，而對(duì)照組的ucOC水平變化在12%以下，差異無(wú)顯著性基線7天14天對(duì)照組治療組MikiT,etal.JBoneMinerMetab.2003;21(3):161-5.固力康?應(yīng)用2周即顯著降低ucOC水平20名老年（71-8126骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)27固力康通過(guò)SXR途徑增加骨標(biāo)志物的水平維生素K2在成骨細(xì)胞系通過(guò)類固醇異生物受體（SXR）途徑誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，增加成骨細(xì)胞的膠原聚集，提高堿性磷酸酶（ALP）、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保護(hù)素（OPG）等標(biāo)志物的表達(dá)水平，參與骨動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)。TabbMM,etal.JBiolChem.2003;278(45):43919-27.固力康通過(guò)SXR途徑增加骨標(biāo)志物的水平維生素K2在成骨細(xì)胞28固力康顯著增加骨鈣素表達(dá)水平骨鈣素增加百分比（%）★★★★★★★★★★P<0.05P<0.01研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K245mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K24周骨鈣素表達(dá)水平明顯增加。應(yīng)用維生素K24周即明顯增加骨鈣素水平OzuruR,etal.EndocrJ.2002;49(3):363-70.固力康顯著增加骨鈣素表達(dá)水平骨鈣素增加百分比（%）★★★★29固力康顯著增加堿性磷酸酶表達(dá)水平ALP增加百分比（%）★★P<0.05應(yīng)用維生素K248周后堿性磷酸酶的水平明顯增加研究納入34例48-82歲絕經(jīng)后婦女，給予維生素K245mg/天口服持續(xù)48周，觀察骨代謝標(biāo)志物表達(dá)水平的變化。研究結(jié)果顯示，口服維生素K248周堿性磷酸酶表達(dá)水平明顯增加。OzuruR,etal.EndocrJ.2002;49(3):363-70.固力康顯著增加堿性磷酸酶表達(dá)水平ALP增加百分比（%）★★30謝謝謝謝31骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及應(yīng)用骨代謝標(biāo)志物的臨床檢測(cè)及應(yīng)用32主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨33骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)依據(jù)I級(jí)證據(jù)至少一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-1級(jí)證據(jù)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-2級(jí)證據(jù)設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究（主要是多中心研究）的證據(jù)II-3級(jí)證據(jù)多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)時(shí)間序列研究獲得的證據(jù)；非對(duì)照試驗(yàn)得出差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也作為這一等級(jí)的證據(jù)III級(jí)證據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用證據(jù)質(zhì)量分級(jí)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分級(jí)依據(jù)I級(jí)證34骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用推薦等級(jí)推薦等級(jí)分級(jí)依據(jù)A級(jí)推薦良好的科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來(lái)的獲益實(shí)質(zhì)性地壓倒其潛在風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為B級(jí)推薦證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來(lái)的獲益超過(guò)其潛在風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)師應(yīng)與適用的患者討論該醫(yī)療行為C級(jí)推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風(fēng)險(xiǎn)十分接近，無(wú)法進(jìn)行一般性推薦；臨床醫(yī)師不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個(gè)體化特別考慮D級(jí)推薦科學(xué)證據(jù)提示該醫(yī)療行為的潛在風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)潛在獲益；臨床醫(yī)師不應(yīng)該向無(wú)癥狀的患者常規(guī)實(shí)施該醫(yī)療行為I級(jí)推薦該醫(yī)療行為缺少科學(xué)依據(jù)，或證據(jù)質(zhì)量低下，或相互沖突，或風(fēng)險(xiǎn)與獲益無(wú)法衡量和評(píng)估；臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)及應(yīng)用推薦等級(jí)推薦等級(jí)分級(jí)依據(jù)A級(jí)推薦良好的35主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨36骨代謝生化標(biāo)志物定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測(cè)出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關(guān)激素。意義：骨代謝生化標(biāo)志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。代謝性骨病的鑒別診斷代謝性骨病的治療代謝性骨病治療的療效評(píng)價(jià)代謝性骨病的診斷骨代謝生化標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝生化標(biāo)志物定義：骨代謝生化標(biāo)志物是從血液、尿液中可檢測(cè)37主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨38骨代謝生化標(biāo)志物分類一般生化標(biāo)志物血鈣血磷尿鈣尿磷骨代謝調(diào)控激素維生素D及其代謝產(chǎn)物甲狀旁腺素成纖維生長(zhǎng)因子23骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨代謝生化標(biāo)志物分類一般生化標(biāo)志物血鈣血磷尿鈣尿磷骨代謝調(diào)控39主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨代謝生化標(biāo)志物分類04骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用主要內(nèi)容01證據(jù)質(zhì)量分級(jí)與推薦等級(jí)02骨代謝生化標(biāo)志物03骨40骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)41骨形成標(biāo)志物—反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài)P1NP和P1CP骨形成時(shí)，成骨細(xì)胞中含有的Ⅰ型前膠原被分泌到細(xì)胞外，裂解為Ⅰ型前膠原N端前肽(P1NP)、Ⅰ型前膠原C端前肽(P1CP)和Ⅰ型膠原3個(gè)片段。Ⅰ型膠原被組裝在類骨質(zhì)中，無(wú)機(jī)礦物質(zhì)（鈣和磷）沉積于其中，形成羥基磷灰石（類骨質(zhì)礦化）；而P1NP和P1CP則作為代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液和尿液中。檢測(cè)P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。堿性磷酸酶骨礦化過(guò)程中，成骨細(xì)胞分泌骨特異性堿性磷酸酶。肝功能正常時(shí)，肝臟和骨骼來(lái)源的堿性磷酸酶各占血液總堿性磷酸酶的一半?？倝A性磷酸酶可部分反映骨形成狀態(tài)。骨鈣素骨鈣素（OC）是骨基質(zhì)中含量最豐富和骨形成過(guò)程產(chǎn)生較晚的標(biāo)志物，由成骨細(xì)胞合成類骨質(zhì)時(shí)釋放到細(xì)胞外基質(zhì)，其作用尚不清楚，破骨細(xì)胞骨吸收時(shí)OC也會(huì)增高。骨鈣素的大N端片段（N-MidOC）比OC全段更穩(wěn)定，檢測(cè)敏感性和重復(fù)性更佳。骨鈣素除了反映骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨形成標(biāo)志物—反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài)P1NP和P1CP骨形成時(shí)42骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)43骨吸收標(biāo)志物—反映全身骨骼

代謝狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化骨吸收標(biāo)志物是在骨吸收過(guò)程中由破骨細(xì)胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。反映骨吸收過(guò)程中膠原降解水平的5個(gè)標(biāo)志物羥脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脫氧吡啶啉（D-Pry）、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)（NTX）和Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)（CTX）抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）由破骨細(xì)胞產(chǎn)生的非膠原蛋白，與骨吸收水平呈正相關(guān)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨吸收標(biāo)志物—反映全身骨骼

代謝狀態(tài)和動(dòng)態(tài)變化骨吸收標(biāo)志物是44骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)45骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測(cè)影響因素參考范圍結(jié)果解讀推薦指標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）的檢測(cè)影響因素參考范圍結(jié)果解讀推薦指46影響因素升高BTMs的因素絕經(jīng)骨折制動(dòng)妊娠與哺乳藥物（芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物、促骨形成藥物等）降低BTMs的因素高齡藥物（糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨吸收藥物等）其他值得關(guān)注的因素分泌的生理節(jié)律（骨吸收標(biāo)志物，如骨鈣素峰值出現(xiàn)在后半夜，谷值出現(xiàn)在下午或傍晚）是否空腹?fàn)顟B(tài)（進(jìn)食會(huì)降低某些BTMs，特別是骨吸收標(biāo)志物所受影響最大）最重要的影響因素：生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素升高BTMs的因素絕經(jīng)骨折制動(dòng)妊娠與哺乳藥物（芳香化47影響因素指南建議：收集過(guò)夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-3A級(jí)）。盡量選擇血液作為檢測(cè)標(biāo)本（II-3A級(jí)）。通常血液標(biāo)本用于檢測(cè)OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液標(biāo)本用于檢測(cè)PYD、DPD，血清和尿液標(biāo)本均可用于測(cè)定NTX和CTX。用尿液標(biāo)本檢測(cè)BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.影響因素指南建議：收集過(guò)夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本（II-48參考范圍建議各實(shí)驗(yàn)室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍（IIIA級(jí)）。建立參考范圍時(shí)，需注意受試者的維生素D狀態(tài)正常，且避免疾病和藥物的影響。不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果比較需謹(jǐn)慎。我國(guó)研究者得出基于35-45歲女性的BTMs參考范圍為（采用羅氏點(diǎn)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)檢測(cè)）：N-MID4.91-22.31μg/L，P1NP13.72-58.67μg/L，β-CTX0.112-0.497μg/L。另一個(gè)國(guó)內(nèi)研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前女性，采用同樣的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法得出的參考范圍如下：P1NP17.10-102.15μg/L，β-CTX0.08-0.72μg/L。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.參考范圍建議各實(shí)驗(yàn)室參照35-45歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs49結(jié)果解讀在診斷疾病時(shí)，如BTMs超過(guò)參考范圍上限的1.5倍(IIIC級(jí))，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高。常見(jiàn)于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.結(jié)果解讀在診斷疾病時(shí)，如BTMs超過(guò)參考范圍上限的1.5倍(50推薦指標(biāo)在疾病診斷和治療過(guò)程中，至少選擇一個(gè)骨形成標(biāo)志物和一個(gè)骨吸收標(biāo)志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)檢測(cè)同樣的BTMs。目前國(guó)際上多推薦P1NP為首選骨形成標(biāo)志物，β-CTX為首選骨吸收標(biāo)志物(IA級(jí))。P1NP特異性好，受生理節(jié)律的影響小，室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響。CTX特異性較好，但受腎臟功能、肝臟功能、進(jìn)食和生理節(jié)律的影響較大。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2015,8(4):283-293.推薦指標(biāo)在疾病診斷和治療過(guò)程中，至少選擇一個(gè)骨形成標(biāo)志物和一51骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)骨鈣素與未羧化骨鈣素的臨床意義固力康對(duì)骨形成標(biāo)志物的影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)52骨鈣素（OC）--骨骼中含量最高的非膠原蛋白骨鈣素屬于γ-羧谷氨酸包含蛋白類，為維生素K依賴性蛋白是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，受1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)；骨鈣蛋白能特異地結(jié)合鈣和羥磷灰石，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結(jié)晶，調(diào)整骨礦化沉積速率，調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)，骨鈣蛋白促進(jìn)非結(jié)晶的鈣磷鹽向羥磷灰石轉(zhuǎn)變，調(diào)整結(jié)晶在膠原上的分布、走向，進(jìn)而增加骨鹽含量提高骨的強(qiáng)度；血清骨鈣蛋白是反映成骨細(xì)胞功能活性的分子標(biāo)志物；骨鈣素（OC）--骨骼中含量最高的非膠原蛋白骨鈣素屬于γ-羧53羧化不全骨鈣素-ucOC羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，不具有生物活性維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，羧化不全骨鈣素升高，可加速骨量丟失，易致骨折絕經(jīng)后婦女羧化不全骨鈣素的水平增加

-----KnapenMHJ.etal,1989andKnapenMHJ.etal,1993羧化不全骨鈣素和骨量呈負(fù)相關(guān)性

-----SzulcP.etal,1994羧化不全骨鈣素是髖骨骨折的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

-----SzulcP.etal,1993andSzulcP.etal,1996羧化不全骨鈣素-ucOC羧化不全骨鈣素與鈣離子的親和力下降，54維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險(xiǎn)—ucOC的分界值ShirakiM.IgakutoYakugaku

2007;

57:537-546ucOC>4.5ng/mL：維生素K缺乏ucOC>5.5ng/mL：骨折風(fēng)險(xiǎn)增加

-高血清

ucOC水平是獨(dú)立于骨密度的骨折風(fēng)險(xiǎn)因子

-高血清

ucOC跟骨質(zhì)量的下降相關(guān)VK2（固力康?）有效降低羧化不全骨鈣素水平，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)

ClinicalInterventionsinAging2014:91–7維生素K2缺乏和骨折風(fēng)險(xiǎn)—ucOC的分界值ShirakiM55高ucOC水平是獨(dú)立于BMD的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素EPIDOS研究：7598名健康受試者（75歲或以上）在隨訪的22個(gè)月期間有104例患者發(fā)生骨折，從未發(fā)生骨折人群中選擇255例年齡相匹配的受試者作為對(duì)照組，評(píng)估ucOC與老年女性的髖部骨折的關(guān)系：0123456低股骨頸BMD高ucOC低股骨頸BMD+高ucOC髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)比值