PAGEPAGE332015高血壓用藥指南1.1高血壓流行現(xiàn)狀隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和居民生活方式的改變，慢性非傳染性疾?。ê喎Q慢性病）已成為影響我國乃至全球居民健康的重大公共衛(wèi)生問題，而高血壓是患病率較高的慢性病之一，也是心腦血管疾病最重要的危險因素。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計資料顯示，2012年全球心血管病死亡人數(shù)為1700萬，占慢性病死亡人數(shù)的46%，其中高血壓并發(fā)癥死亡940萬，已成為影響全球疾病負擔的首要危險因素。2011年世界銀行《創(chuàng)建健康和諧生活遏制中國慢病流行》報告指出：慢性病已經(jīng)成為中國的頭號健康威脅。在每年約1030萬例不同原因?qū)е碌乃劳龌颊咧?，慢性病所占比例超過80%，其中心腦血管疾病死亡位居慢性病死因首位，50%～75%的卒中和40%～50%的心肌梗死的發(fā)生與血壓升高有關(guān)。2010～2040年，每年如果能夠使心血管病死亡率降低1%，相當于每年創(chuàng)造2010年國內(nèi)生產(chǎn)總值15%的經(jīng)濟收益（2.34萬億美元），而如果心血管病死亡率下降3%，每年經(jīng)濟收益將達到2010年國內(nèi)生產(chǎn)總值的34%（5.4萬億美元）。相反，如果不能有效應(yīng)對慢性病，這些疾病勢必將加劇可以預(yù)見的人口老齡化以及勞動力人口降低所造成的經(jīng)濟和社會影響。自新中國成立以來，1959年、1979年、1991年我國分別開展的3次針對15歲及以上居民高血壓流行狀況的調(diào)查，2002年的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，2004～2013年中國慢性病及其危險因素監(jiān)測的4次現(xiàn)場調(diào)查和2010～2012年的中國居民營養(yǎng)調(diào)查等均獲得了大量高血壓患病及控制數(shù)據(jù)。這些資料顯示，我國成人高血壓患病率不斷升高，已由1959年的5.11%升至2002年的17.65%，最新發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015）》顯示，2012年我國18歲及以上居民高血壓患病率為25.2%，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，估計目前我國成人高血壓患者約為2.6億；與2002年相比，高血壓患病率明顯上升，農(nóng)村地區(qū)增長更加迅速。但我國成人高血壓患病知曉率僅為46.5%，治療率為41.1%，控制率為13.8%。與此同時，高血壓危險因素（如吸煙、過量飲酒、高鹽和高脂食物攝入、活動不足、超重和肥胖及總膽固醇升高等）在人群中普遍存在，并且不斷升高或居高不下，成為高血壓、心肌梗死和卒中等心腦血管疾病的潛在威脅。而美國2011～2012年的高血壓知曉率、治療率和控制率已分別達到82.7%、75.6%和51.8%。與發(fā)達國家相比，我國居民的高血壓患病人數(shù)多，雖然近年來高血壓知曉率、治療率和控制率有所提高，但仍處于較低水平，高血壓控制率地區(qū)差異較大，為我國慢性病預(yù)防控制形勢帶來極大挑戰(zhàn)。為了有效控制慢性病，2013年WHO頒布了《全球非傳染性疾病預(yù)防控制行動計劃（2013～2020）》、我國十五部委聯(lián)合頒布了《中國慢性病防治工作規(guī)劃（2012～2015）》，旨在通過多領(lǐng)域、多部門合作，控制慢性病危險因素增長，遏制或降低慢性病發(fā)生率和死亡率，降低慢性病造成的疾病負擔。因此，為了加強我國居民高血壓的防治工作，應(yīng)多部門參與制定相關(guān)政策，如制定降低低鈉鹽的價格、食品添加食鹽量限制、增加體育鍛煉設(shè)施和改善環(huán)境等，提倡全民健康生活方式，降低高血壓危險因素的流行水平；大力提倡通過醫(yī)療機構(gòu)首診測血壓和居民健康體檢加強高血壓患病的篩查，提高居民高血壓患病知曉率，以便早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；在藥物治療方面應(yīng)充分發(fā)揮大醫(yī)院對基層醫(yī)療機構(gòu)的指導(dǎo)作用，規(guī)范高血壓藥物治療流程，在不斷提高基層衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)專業(yè)技術(shù)人員數(shù)量和技術(shù)水平的同時，進一步加強基本公共衛(wèi)生服務(wù)中高血壓患者的健康管理和規(guī)范治療，提高高血壓合理用藥水平以及高血壓控制率。1.2我國高血壓控制現(xiàn)狀極為嚴峻。2002年的調(diào)查結(jié)果顯示，我國高血壓患病知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，仍處于較低水平?；鶎由鐓^(qū)是高血壓防控的主戰(zhàn)場，基層醫(yī)療衛(wèi)生人員對抗高血壓藥物的合理使用對于改善高血壓防治狀況意義重大。通過對2005～2010年納入項目管理的來自近1000個社區(qū)的25萬例在社區(qū)接受治療管理的高血壓患者相關(guān)情況的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，在9萬余例接受藥物治療的患者中，近6萬例患者接受聯(lián)合用藥治療。就總體用藥而言，利尿劑使用比例最高（56.0%），其余依次為中樞性降壓藥（38.3%）、鈣通道阻滯劑（calciumchannelblockers，CCB，36.8%）、血管擴張劑（26.5%）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-convertingenzymeinhibitors，ACEI，24.5%）、β受體阻滯劑（10.4%）、血管緊張素受體阻斷劑（angiotensinreceptorblocker，ARB，4.1%）。就單一用藥而言，CCB使用比例為54.3%，ACEI為5.3%，β受體阻滯劑為7.7%。當單藥控制血壓效果不理想時，患者需要采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。資料分析顯示，二聯(lián)用藥比例最高為利尿劑＋中樞性降壓藥（61.4%），三聯(lián)用藥比例最高為血管擴張劑＋中樞性降壓藥＋利尿劑（69.2%）（圖1）?，F(xiàn)行高血壓防治指南主張，聯(lián)合用藥應(yīng)避免使用同一類藥物。值得注意的是，分析結(jié)果顯示，在接受兩種藥物聯(lián)合治療的高血壓患者中，有1.1%的患者實際上使用的是同一類藥物；在三聯(lián)用藥的患者中，有0.9%的患者所用藥物中有兩種是同一種類。高血壓聯(lián)合用藥的問題還需引起注意。圖1.基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)聯(lián)合用藥的組成（注：A：二聯(lián)用藥的組合；B：三聯(lián)用藥的組合；CAD：中樞性降壓藥；VASO：血管擴張劑；DIU：利尿劑；CTM：中藥制劑；CCB：鈣通道阻滯劑；BB：β受體阻滯劑；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻斷劑；OTH：其他。）分析結(jié)果還顯示，在社區(qū)高血壓人群中，近50%的患者應(yīng)用單片復(fù)方制劑，其中傳統(tǒng)復(fù)方制劑使用比例較高（87.2%），ACEI＋利尿劑所占比例為12.8%，余不足1%（圖2）。我國傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑是多種降壓藥物的組合，符合目前關(guān)于降壓藥物理念。而且這些藥物價格低廉，服用方便，在基層有廣大的適應(yīng)人群。當然，部分藥物含有一定的中樞性降壓藥，如可樂定、利血平等，安全問題不容忽視。盡管2013年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）高血壓指南指出中樞性降壓藥和α受體阻滯劑也是有效的抗高血壓藥物，但仍需大規(guī)模的研究證實其對預(yù)防心腦血管疾病的作用以及安全性。圖2.基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)單片復(fù)方制劑降壓藥物的主要構(gòu)成（注：CAD：中樞性降壓藥；VASO：血管擴張劑；HCTZ：氫氯噻嗪；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻斷劑；CTM：中藥制劑。）我國社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)高血壓控制率僅為25%，較低的控制率與基層醫(yī)生的用藥習(xí)慣、藥物選擇等也有一定關(guān)系。提示，國家和行業(yè)組織應(yīng)進一步有組織、有計劃地針對基層醫(yī)生開展培訓(xùn)，使基層醫(yī)生能夠及時了解和掌握現(xiàn)行指南，提升高血壓防治一線醫(yī)務(wù)人員的防治技能。近10余年在中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會以及中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會的指導(dǎo)下，對我國不同城市的等級醫(yī)院高血壓或伴糖尿病的患者進行現(xiàn)狀以及用藥狀況的調(diào)研，其中包括TRIP研究、CONSIDER研究等，結(jié)果顯示，高血壓確實是一種多種因素并存的疾病，血壓控制不良及控制率較低在某種程度上與臨床藥物治療有關(guān)。CONSIDER研究發(fā)現(xiàn)，高血壓合并高脂血癥及糖代謝異常者占23.6%，4.5%的患者缺血性腦血管病的10年發(fā)病風險高于20%。醫(yī)?；颊哐獕嚎刂坡蕿?3.9%。藥物使用包含CCB、ACEI、ARB以及利尿劑和β受體阻滯劑5類，聯(lián)合治療比例僅為23%。TRIP研究納入32004例高血壓患者，結(jié)果顯示，低危及中危高血壓患者占16.0%，高危和極高?；颊叻謩e占48%及36%。其中50.0%的患者伴不同程度的靶器官損傷，49%的患者伴高血壓相關(guān)臨床疾病。以血壓＜140/90mmHg為高血壓患者的靶目標，全部高血壓患者的達標率僅為26.8%，冠心病、糖尿病、腎病及卒中的控制率分別為27.7%、30.0%、25.4%及21.3%?？傮w血壓控制率不足30%，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在這些高血壓患者中，11.7%未接受治療，69.3%使用單藥治療，30.7%采用聯(lián)合治療，其中CCB、ARB是單藥治療中使用最多的藥物，但在未達標的單藥治療中增加劑量的很少，聯(lián)合治療的比例不足40%，這些都限制了血壓的達標率，因此，合理和規(guī)范化使用降壓藥物是高血壓管理的重要環(huán)節(jié)，也是本指南撰寫的主要目的?？垢哐獕核幬镒饔糜谘獕赫{(diào)節(jié)系統(tǒng)中的一個或多個部位而發(fā)揮作用，故可根據(jù)藥物主要作用部位的不同進行藥理學(xué)分類，此外還包括具有協(xié)同降壓機制的固定復(fù)方制劑。腎小管是利尿劑作用的重要部位，可根據(jù)藥物作用的不同部位分為以下4類：（1）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺可通過抑制碳酸酐酶，減少近曲小管上皮細胞內(nèi)H+的生成，抑制H+-Na+交換，促進Na+排出而產(chǎn)生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段腎小管代償性重吸收增加的影響，該類利尿劑作用弱，現(xiàn)已少作利尿藥使用。（2）噻嗪類利尿劑：主要抑制遠曲小管的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運載體，影響尿液的稀釋過程，產(chǎn)生中等強度的利尿作用。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)又可分為噻嗪型（thiazide-type）利尿劑（如吲達帕胺、氯噻酮）和噻嗪樣（thiazide-like）利尿劑（如氫氯噻嗪和芐氟噻嗪）。這兩類藥物除了均具有磺胺基團可抑制碳酸酐酶活性外，其他框架結(jié)構(gòu)存在很大差異。（3）髓袢類利尿劑：選擇性地阻斷髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運載體，抑制腎對尿液的濃縮過程，產(chǎn)生強大的利尿作用。（4）保鉀利尿劑

：螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮，間接抑制遠曲小管遠端和集合管段的鈉通道的K+-Na+交換，排鈉保鉀而產(chǎn)生低效利尿作用；氨苯蝶啶則直接抑制該段的鈉通道而利尿。阿米洛利可抑制該段的H+-Na+交換而排Na+。主要包括ACEI、ARB:和腎素抑制劑3類藥物。（1）ACEI：降低循環(huán)中血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ水平，消除其直接的縮血管作用；此外，其降壓作用還可能與抑制緩激肽降解、促進Ang1-7的產(chǎn)生有關(guān)。（2）ARB：阻斷通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）和其他旁路途徑參與生成的AngⅡ與AngⅠ型受體相結(jié)合，發(fā)揮降壓作用。（3）腎素抑制劑：能夠抑制血管緊張素原分解產(chǎn)生AngⅠ，降壓療效與ACEI、ARB比較無優(yōu)勢，應(yīng)用受限。直接腎素抑制劑是通過抑制腎素的活性發(fā)揮降壓作用，但目前尚未在我國上市。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用可分為兩大類：①二氫吡啶類CCB

：主要作用于血管平滑肌上的L型鈣通道，發(fā)揮舒張血管和降低血壓的作用；②非二氫吡啶類CCB

：對竇房結(jié)和房室結(jié)處的鈣通道具有選擇性，其擴張血管強度弱于二氫吡啶類CCB，但是負性變時、降低交感神經(jīng)活性作用是二氫吡啶類CCB不具備的。不同制劑的二氫吡啶類CCB作用持續(xù)時間、對不同血管的選擇性及藥代動力學(xué)不同，其降壓效果和不良反應(yīng)具有一定差異。2.4.1β受體阻滯劑

通過選擇性地與β受體結(jié)合產(chǎn)生多種降壓效應(yīng)，如降低心輸出量、減少腎素釋放及中樞交感神經(jīng)沖動等。根據(jù)對β1受體的相對選擇性，β受體阻滯劑可分為：①非選擇性β受體阻滯劑；②選擇性β1受體阻滯劑；③非選擇性、作用于β和α1受體的阻滯劑。還可分為脂溶性或水溶性，以及具有或不具有內(nèi)在擬交感活性等類型。各種β受體阻滯劑在藥理和藥代動力學(xué)方面相差較大。2.4.2α1受體阻滯劑

代表藥物為肼屈嗪，直接擴張小動脈，降低外周血管阻力，增加心輸出量及腎血流量，但有反射性交感神經(jīng)激活作用，由于新的血管擴張劑的出現(xiàn)已很少使用。利尿劑用于降壓治療已逾半個世紀。多項臨床研究證實，此類藥物降壓效果好，價格低廉，且可顯著降低心血管事件的發(fā)生率和總死亡率。因此，國內(nèi)外相關(guān)指南均充分肯定了利尿劑在降壓治療中的地位，并將其作為難治性高血壓的基礎(chǔ)用藥。臨床上應(yīng)用最多的是噻嗪類利尿劑。以此為基礎(chǔ)組成的固定復(fù)方制劑有助于提高降壓療效、減少不良反應(yīng)、改善依從性，因而受到越來越多的關(guān)注。3.1.1鑒于碳酸酐酶抑制劑在臨床應(yīng)用非常少見，本指南中沒有涉及。本指南僅對袢利尿劑、噻嗪類利尿劑以及保鉀利尿劑進行闡述。3.1.1.1袢利尿劑

3.1.1.2噻嗪類利尿劑

3.1.1.3保鉀利尿劑

3.1.23.1.2.1主要適應(yīng)人群利尿劑適用于大多數(shù)無禁忌證的高血壓患者的初始和維持治療（1）老年高血壓

：老年收縮期高血壓（SHEP，主要采用氯噻酮）研究是一項大規(guī)模、多中心、隨機雙盲的安慰劑對照試驗。該研究旨在評價氯噻酮對老年高血壓患者卒中及其他重要臨床事件的預(yù)防作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯噻酮治療可顯著降低卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的發(fā)生率。高齡老年高血壓研究（HYVET，主要采用吲達帕胺）也發(fā)現(xiàn)，80歲以上的高血壓患者接受以吲達帕胺緩釋片為基礎(chǔ)、必要時加用培哚普利的降壓方案顯著降低了全因死亡率和致死性卒中的發(fā)生率，并顯著減少了致死性和非致死性心力衰竭的發(fā)生。由于老年高血壓患者對鹽更敏感，且常表現(xiàn)為低腎素活性，因此利尿劑更適合老年人。（2）難治性高血壓

：盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗-降壓支（ASCOT-BPLA）是一項迄今為止規(guī)模最大、在高血壓且至少合并其他3項危險因素人群中評價不同降壓治療方案長期有效性的臨床研究，其難治性高血壓亞組分析包括1411例患者，在已有3種降壓藥物基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25mg），中位治療時間為1.3年，結(jié)果顯示治療前后血壓降低21.9/9.5mmHg，并顯著提高達標率。美國心臟協(xié)會（AHA）2008年發(fā)表的難治性高血壓診斷、評估和治療的聲明指出：未應(yīng)用利尿劑或利尿劑劑量不足是難治性高血壓的原因之一，增加利尿劑劑量是控制難治性高血壓的主要手段，難治性高血壓患者液體容量負荷重，利尿劑尤其是長效利尿劑對血壓控制至關(guān)重要。（3）心力衰竭合并高血壓

：心力衰竭是高血壓的常見并發(fā)癥，不論是急性心力衰竭還是慢性心力衰竭失代償期均伴有水鈉潴留，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑具有利尿排鈉作用，有效緩解患者癥狀，因而心力衰竭是利尿劑的強適應(yīng)證。高血壓伴心力衰竭患者，特別是輕微液體潴留的患者，各國指南均推薦噻嗪類利尿劑作為治療首選。如單獨使用噻嗪類利尿劑不能控制液體潴留，則改用或加用袢利尿劑。噻嗪類利尿劑和袢利尿劑作用部位不同，合用可以增加利尿效果。（4）高鹽攝入人群的高血壓

：我國居民平均食鹽攝入量顯著高于WHO建議的標準，并且我國人群中鹽敏感者更多，占15%～42%。高血壓人群中50%～60%為鹽敏感者，有高血壓家族史的成人中鹽敏感者為65%，青少年中鹽敏感者為45%。黑人、老年人、停經(jīng)女性、糖尿病、肥胖和代謝綜合征患者中鹽敏感者比例較高。鹽敏感性高血壓是高血壓的一種特殊類型，屬于難治性高血壓。鹽敏感性高血壓患者的血壓水平與食鹽攝入量的關(guān)系更為密切，因而更應(yīng)嚴格控制食鹽攝入量。對于此類患者，利尿劑、CCB可作為首選藥物，鹽攝入＞12g/d的高血壓人群可以考慮優(yōu)先使用低至中劑量的噻嗪類利尿劑，同時由于高鹽飲食可激活局部組織RAAS，因此也可聯(lián)合應(yīng)用ACEI或ARB。（5）其他適用人群

：低腎素型高血壓、黑人高血壓、肥胖人群的高血壓患者應(yīng)用利尿劑也具有良好的降壓效果。3.1.2.2臨床用藥注意事項

利尿劑較少單獨使用，常作為聯(lián)合用藥的基本藥物使用。由于單藥治療往往僅能使一小部分高血壓患者血壓達標，多數(shù)患者需要聯(lián)合用藥。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用小劑量利尿劑與其他降壓藥物（如ACEI、ARB或CCB）較足量單藥治療降壓效果更明顯，且不良反應(yīng)小，臨床獲益多。利尿劑能夠加強其他抗高血壓藥物的降壓療效，優(yōu)勢互補。這種強化作用依賴于利尿劑減少體液容量以及預(yù)防其他降壓藥物應(yīng)用后液體潴留作用。利尿劑與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用可能增加糖尿病易感人群的新發(fā)糖尿病風險，因此應(yīng)盡量避免該兩種藥物聯(lián)合使用。如兩種藥物聯(lián)用時血壓仍不達標，則需換用另外兩種藥物或聯(lián)用3種藥物，此時推薦選用有效劑量的ACEI或ARB、CCB及利尿劑聯(lián)用。嚴重腎功能不全，特別是終末期腎病患者，應(yīng)用噻嗪類利尿劑治療時降壓效果差，此時可選用呋塞米等袢利尿劑。利尿劑單藥大劑量長期應(yīng)用時不良反應(yīng)（特別是電解質(zhì)紊亂與血糖、血脂、嘌呤代謝紊亂）的發(fā)生率較高，故一般不建議采取這種用藥方式。單藥治療推薦使用中小劑量。小劑量利尿劑與ACEI/ARB或CCB聯(lián)用可改善降壓效果并降低不良反應(yīng)發(fā)生風險。3.1.3對于適于利尿劑治療的高血壓患者，一般以中小劑量（如氫氯噻嗪12.5～25mg或吲達帕胺1.25或1.5mg）作為初始治療。若中小劑量噻嗪類利尿劑治療不能使血壓達標，不建議繼續(xù)增加劑量，應(yīng)在此基礎(chǔ)上加用ACEI/ARB或CCB。由于少數(shù)患者接受噻嗪類利尿劑治療時可能發(fā)生低血鉀，故需注意監(jiān)測血鉀水平的變化，可在開始用藥2～4周后檢測血液電解質(zhì)。若患者無低血鉀表現(xiàn)，此后每年復(fù)查1～2次即可。聯(lián)合應(yīng)用利尿劑與ACEI/ARB治療可降低低血鉀發(fā)生率。痛風是噻嗪類利尿劑治療的禁忌證。對于無痛風病史的單純性高尿酸血癥患者，雖然不是利尿劑治療的絕對禁忌證，但不建議將利尿劑作為首選藥物，可作為其他種類藥物治療后血壓不能達標時的二線或三線治療藥物。2013年歐洲高血壓學(xué)會（ESH）/ESC指南指出，利尿劑與ACEI、ARB或CCB聯(lián)用為理想的治療方案。利尿劑與CCB聯(lián)合方案更適于低腎素型高血壓如多數(shù)老年高血壓患者。2014年美國成人高血壓治療指南（JNC8）、AHA/美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）/美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）科學(xué)建議和美國高血壓學(xué)會（ASH）/國際高血壓學(xué)會（ISH）指南均認為噻嗪類利尿劑與ACEI/ARB及CCB所組成的聯(lián)合方案是合理的，而前者應(yīng)作為頑固性高血壓的基礎(chǔ)用藥。常用利尿劑的單藥應(yīng)用見表1。表1鈣通道是細胞膜上對Ca2+具有高度選擇性通透能力的親水性孔道。Ca2+通過鈣通道進入細胞內(nèi)，參與細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-分泌耦聯(lián)，維持細胞正常形態(tài)和功能完整性、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動等。一旦細胞內(nèi)鈣超載，將引發(fā)一系列的病理生理過程，如高血壓等。CCB作為抗高血壓治療藥物已用于臨床多年，其卓越的降壓療效、廣泛的聯(lián)合降壓潛能、優(yōu)越的心腦血管保護作用使其在當今的抗高血壓治療、降低心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率方面占有重要地位。3.2.13.2.1.1根據(jù)與血管及心臟的親和力分類

3.2.1.2根據(jù)與鈣通道亞型的親和力分類

（1）L型CCB：L型鈣通道大量存在于心肌細胞、竇房結(jié)、房室結(jié)、骨骼肌、血管平滑肌細胞和神經(jīng)元等組織中，介導(dǎo)長時間的Ca2+內(nèi)流并且失活緩慢，L型鈣通道在心臟興奮-收縮耦聯(lián)及沖動傳導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用，同時影響血管平滑肌的緊張度。二氫吡啶類、苯烷胺類和苯噻嗪類CCB均能抑制L型鈣通道的開放，擴張外周血管，降低動脈血壓。（2）T型CCB：T型鈣通道控制自主活性細胞（如心臟起搏細胞或丘腦神經(jīng)元）的激活、激素分泌的調(diào)節(jié)及組織生長和發(fā)育，T型鈣通道在腎小球出/入球小動脈上均有分布，故具有T型鈣通道阻滯的CCB可以同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓力，作用類似于RAAS抑制劑。（3）N型CCB：N型鈣通道主要分布于交感神經(jīng)系統(tǒng)，可以阻斷去甲腎上腺素的釋放。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)能夠選擇性阻滯N型鈣通道的二氫吡啶類CCB可以在控制血壓的同時不引起交感神經(jīng)興奮，不增加心率，甚至對伴有左室肥厚的高血壓患者在治療后對左室舒張功能亦有明顯的改善作用。另外，N型鈣通道也同時分布于出/入球小動脈，通過阻斷N型鈣通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓力。（4）多通道阻滯劑：同時能阻斷L型鈣通道與T型鈣通道的馬尼地平和同時能阻斷L、N型鈣通道的西尼地平均為雙通道CCB，而同時能阻斷L、T、N型鈣通道的貝尼地平為三通道CCB。3.2.1.3根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特點分類

（1）第一代CCB由于生物利用度低且波動大，藥物血漿濃度波動大，用藥后快速導(dǎo)致血管擴張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，引起反射性心動過速、心悸和頭痛；由于此類藥物半衰期短、清除率高、作用持續(xù)時間短，使其對血壓控制時間短，很難實現(xiàn)24小時的有效覆蓋。（2）第二代CCB通過改革劑型為緩釋或控釋劑型使藥代動力學(xué)特性有了明顯改善，也有部分具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（3）第三代CCB克服了第一代和第二代的多數(shù)缺點。包括氨氯地平和拉西地平，藥物本身為長效制劑或“膜控”，起效緩慢，作用平穩(wěn)，持續(xù)時間久，抗高血壓的谷峰比值高，血壓波動小。3.2.23.2.2.1適應(yīng)證

（1）容量性高血壓：如老年高血壓、單純收縮期高血壓及低腎素活性或低交感活性的高血壓患者，而這些藥理學(xué)特點更符合我國老年高血壓患者的病理生理特點。大量臨床循證研究及臨床實踐證實，CCB降壓作用不受高鹽飲食影響，尤其適用于生活中習(xí)慣高鹽攝入及鹽敏感型高血壓患者。（2）合并動脈粥樣硬化的高血壓：如高血壓合并穩(wěn)定性心絞痛、頸動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化及高血壓合并周圍血管病。CCB通過影響Ca2+生理活動而影響動脈粥樣硬化的多個環(huán)節(jié)，多項大型臨床研究均證實，CCB在臨床抗高血壓的同時能夠延緩動脈血管壁上的動脈粥樣硬化病變進展。ELSA研究是在2000例高血壓患者中使用拉西地平與阿替洛爾的隨機雙盲治療4年的研究，結(jié)果顯示拉西地平可以有效預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)頸動脈血管的內(nèi)-中膜厚度，同時INSGHT研究也顯示硝苯地平控釋片與利尿劑比較均可明顯改善頸動脈內(nèi)-中膜厚度的增厚和斑塊，因此國內(nèi)外多部高血壓指南均確定CCB對合并動脈粥樣硬化的高血壓患者為首選降壓藥物。非二氫吡啶類CCB的藥理特點包括松弛血管平滑肌、擴張血管作用及負性肌力、負性變時作用，故此類藥物更適用于高血壓合并心絞痛、高血壓合并室上性心動過速及合并頸動脈粥樣硬化的患者。3.2.2.2禁忌證

（1）二氫吡啶類CCB明確的血管擴張作用，短中效的CCB在降壓的同時會出現(xiàn)反射性心率加快。相對禁用于高血壓合并快速性心律失?；颊?。（2）由于非二氫吡啶類CCB的心臟親和性及其對心肌、竇房結(jié)功能、房室傳導(dǎo)的負性肌力和負性傳導(dǎo)作用，維拉帕米與地爾硫禁用于二至三度房室傳導(dǎo)阻滯患者，并相對禁用于心力衰竭患者。3.2.2（1）由于CCB擴張血管降壓，必然出現(xiàn)反射性交感激活，心率加快，使血流動力學(xué)波動并抵抗其降壓作用，故應(yīng)盡量使用長效制劑，其降壓平穩(wěn)持久有效，不良反應(yīng)小，患者耐受性好，依從性高。（2）CCB如硝苯地平、維拉帕米與地爾硫均有明顯的負性肌力作用，應(yīng)避免用于左室收縮功能不全的高血壓患者。（3）非二氫吡啶類CCB有明顯的負性傳導(dǎo)作用，存在心臟房室傳導(dǎo)功能障礙或病態(tài)竇房結(jié)綜合征的高血壓患者應(yīng)慎用維拉帕米、地爾硫。同時非二氫吡啶類CCB與β受體阻滯劑聯(lián)用可誘發(fā)或加重緩慢性心律失常和心功能不全。3.2.33.2.3.1CCB

通過松弛平滑肌，擴張血管使血壓降低，幾乎適用于所有類型的高血壓患者3.2.3.2CCB

類藥物對代謝無不良影響，3.2.3.3我國臨床主要推薦應(yīng)用的以CCB為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案包括

：①二氫吡啶類CCB聯(lián)合ARB（ACOMPLISH研究證實）；②二氫吡啶類CCB聯(lián)合ACEI（ASCOT研究證實）；③二氫吡啶類CCB聯(lián)合噻嗪類利尿劑（FEVER研究證實）；④3.2.3.4以長效二氫吡啶類

CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療不良反應(yīng)小、療效好，CCB聯(lián)合RAAS抑制劑，前者直接擴張動脈，后者通過阻斷RAAS既擴張動脈又擴張靜脈，同時CCB產(chǎn)生的踝部水腫，可被ACEI或ARB消除。常用CCB的單藥應(yīng)用見表2。表2ARB是繼ACEI后，對高血壓及心血管疾病等具有良好作用的作用于RAAS的一類降壓藥物。ARB與ACEI相比，雖然降壓和心血管保護作用有許多相似，但其作用于AngⅡ受體水平，更充分、更直接阻斷RAAS，避免了“AngⅡ逃逸現(xiàn)象”，具有較好的降壓效果，無ACEI的干咳、血管緊張性水腫等不良反應(yīng)，患者治療依從性更高。ARB已成為一線降壓藥物，在臨床廣泛應(yīng)用。3.3.13.3.1.1二苯四咪唑類

3.3.1.2非二苯四咪唑類

3.3.1.3非雜環(huán)類

如纈沙坦等。ARB類均有苯丙咪唑環(huán)，但每種藥物因?qū)溥颦h(huán)的修飾各不相同，導(dǎo)致理化特性不同，如脂溶性、組織穿透性、對AT1受體/AT2受體親和力等存在差異，因此，不同ARB的半衰期及降壓效果也有所不同，如替米沙坦以特異的異芳香基團修飾，使該藥具有較強的脂溶性和組織穿透性，與AT1受體親和力更高，對AngⅡ3.3.23.3.2.1適應(yīng)證

ARB通過有效拮抗AngⅡ與AT1受體結(jié)合引起的各種有害作用，增加了AngⅡ和AT2受體結(jié)合所產(chǎn)生的有益效應(yīng)，同時也使AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang1-7，發(fā)揮心血管保護作用。因此，ARB除降壓外，還具有心血管、腎臟保護及改善糖代謝的作用，優(yōu)先選用的人群包括高血壓合并左室肥厚、心功能不全、心房顫動（房顫）、冠心病、糖尿病腎病、微量白蛋白尿或蛋白尿、代謝綜合征及不能耐受ACEI患者。3.3.2（1）ARB可致畸，禁止用于妊娠高血壓患者。（2）ARB擴張腎小球出球小動脈，導(dǎo)致腎小球濾過率（GFR）下降，肌酐水平升高，血鉀升高。高血鉀或雙側(cè)腎動脈狹窄患者禁用ARB。3.3.2（1）因ARB擴張腎小球出球小動脈＞擴張腎小球入球小動脈，腎小球濾過壓下降，腎功能減退，GFR下降，血肌酐和血鉀水平升高。因此，對慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）4期或5期患者，ARB初始劑量減半并嚴密監(jiān)測血鉀、血肌酐水平及GFR的變化。血肌酐水平≥3mg/dl者，慎用ARB。（2）單側(cè)腎動脈狹窄患者使用ARB應(yīng)注意患側(cè)及健側(cè)腎功能變化。（3）急性冠狀動脈綜合征或心力衰竭患者，先從小劑量ARB起始（約常規(guī)劑量的1/2），避免首過低血壓反應(yīng)，逐漸增加劑量至患者能夠耐受的靶劑量。（4）對有高鉀血癥和腎損傷的患者，避免使用ARB＋ACEI，尤其是ARB＋ACEI＋鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。（5）ARB致咳嗽的發(fā)生率遠低于ACEI，仍有極少數(shù)患者出現(xiàn)咳嗽。3.3.33.3.3.13個大型臨床試驗（LIFE、VALUE及SC-OPE）確立了ARB作為抗高血壓一線藥物地位。常規(guī)劑量ARB可降低1～2級高血壓患者的血壓，降壓效果與ACEI、CCB、β受體阻滯劑和利尿劑相當，平均下降10/5mmHg，劑量翻倍，血壓進一步下降30%左右，基礎(chǔ)血壓越高，ARB降壓幅度越大。因此，對于1級中青年高血壓，尤其是ARB強適應(yīng)證人群，可優(yōu)先選用單劑量ARB；4周后血壓不達標者，可增加劑量至足劑量或聯(lián)合利尿劑或CCB。3.3.3.2對于2級以上高血壓患者，起始聯(lián)合治療（ARB＋利尿劑或ARB＋CCB），4周后血壓不達標者，可加大ARB、CCB或利尿劑的劑量，或三藥聯(lián)合如ARB＋CCB＋利尿劑，4周后血壓仍未達標，應(yīng)通過24小時血壓監(jiān)測或家庭自測血壓，排除白大衣效應(yīng)，確認血壓未達標者，可加用β受體阻滯劑或α受體阻滯劑或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如螺內(nèi)酯，有時只需改變服藥時間，如將ARB改為晚上服用即可控制夜間或晨起高血壓（時間治療學(xué)），尤其對高血壓合并糖尿病、CKD或肥胖等患者；如血壓仍不達標，建議轉(zhuǎn)高血壓?？七M一步診療。3.3.3.3ARB＋利尿劑或ARB＋CCB均是各國高血壓指南推薦的優(yōu)化聯(lián)合方案，因為雙藥降壓機制不同，互補性強，ARB可抑制噻嗪類利尿劑所致的RAAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)，利尿劑減少ARB擴血管時由于腎臟壓力利鈉機制而引起的水鈉潴留，增強ARB療效。同樣，ARB也可抑制二氫吡啶類CCB引起的RAAS激活和下肢水腫等不良反應(yīng)。二者優(yōu)化聯(lián)合降壓效果增強，不良反應(yīng)減少。ACCOMPLISH研究比較ACEI＋利尿劑與ACEI＋CCB聯(lián)合治療對高危高血壓患者心血管事件的影響，結(jié)果顯示，與ACEI＋利尿劑相比，ACEI＋CCB進一步使心血管事件風險下降20%，但此結(jié)果未被JNC8和ESC/ESH指南采納，因為在比較CCB與利尿劑為基礎(chǔ)治療的臨床試驗中，CCB從未顯示出優(yōu)越性，且ACCOMPLISH研究入選的大多數(shù)患者合并冠心病，而排除了利尿劑的強適應(yīng)證（如心力衰竭）患者，因此僅ACCOMPLISH一項研究不足以證明ARB＋CCB優(yōu)于ARB＋利尿劑。3.3.3.4降壓治療的核心方式是24小時降壓達標并長期保持。個體化選擇降壓方案是降壓治療的基本原則，不同降壓方案均有其適合的高血壓患者。ARB＋利尿劑適用于鹽敏感性高血壓、老年和高齡老年高血壓、高血壓合并糖尿病、高血壓合并心功能不全、肥胖合并高血壓等患者，而ARB＋CCB優(yōu)先適用于老年高血壓、高血壓合并糖尿病、冠心病、CKD或外周血管病患者。ARB＋利尿劑或ARB＋CCB組成的固定復(fù)方制劑可明顯增加治療依從性，提高降壓達標率，是高血壓治療的必經(jīng)之路。目前不推薦ARB＋β受體阻滯劑，避免使用ACEI＋ARB聯(lián)合治療，因為ARB＋β受體阻滯劑降壓機制部分重疊，降壓效果不能顯著增加（1＋1＜2）；而ACEI＋ARB有增加高鉀血癥的風險，且對心血管及腎臟保護無協(xié)同作用。常用ARB的單藥應(yīng)用見表3。

表3ACE是一種非特異的酶，可使AngⅠ轉(zhuǎn)換為強效縮血管物質(zhì)——AngⅡ，并催化緩激肽等肽類擴血管物質(zhì)的降解，導(dǎo)致血壓升高，交感活性增高等一系列病理生理過程。ACEI是通過競爭性地抑制ACE而發(fā)揮降壓作用的一類藥物。自20世紀80年代上市以來，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示該類藥物對于高血壓患者具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預(yù)防作用，ACEI以其顯著的降壓作用及廣泛的應(yīng)用范圍成為高血壓治療的基石之一。3.4.13.4.1.1根據(jù)與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團分類

根據(jù)ACEI與ACE3.4.1.2根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)分類

根據(jù)ACEI代謝途徑的不同分為經(jīng)肝與腎雙途徑排泄（如福辛普利、群多普利、佐芬普利、螺普利）及主要經(jīng)腎途徑排泄（其余ACEI）。腎功能異常時，腎素釋放增多以增加AngⅡ3.4.1.3根據(jù)藥物的活性分總體而言，各種ACEI制劑的作用機制相同，故在總體上可能具有類效應(yīng)。但各種制劑與組織中ACE結(jié)合的親和力不同，藥代動力學(xué)特性也有差別，可能導(dǎo)致藥物組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關(guān)性尚未得到證實，對ACEI制劑的選擇和劑量應(yīng)以臨床試驗結(jié)果為基礎(chǔ)。3.4.23.4.2.1適應(yīng)證

ACEI主要適用于以下高血壓人群：（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者

：ACEI通過降低心室前、后負荷，抑制AngⅡ的增生作用和交感神經(jīng)活性等途徑逆轉(zhuǎn)心肌梗死后患者的心室重構(gòu)，并可輕度逆轉(zhuǎn)心肌肥厚程度及改善舒張功能。（2）合并左室功能不全的患者

：ACEI可減輕心臟后負荷，抑制RAAS激活。臨床試驗顯示，ACEI能夠改善左室功能異常，并降低慢性心力衰竭患者的病死率和復(fù)發(fā)性心肌梗死的風險。（3）合并代謝綜合征、糖尿病腎病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者

：ACEI能夠降低腎血管阻力，增加腎臟血流。臨床研究證實，對于糖尿病患者，ACEI能夠預(yù)防微量白蛋白尿進展為大量蛋白尿，可有效減少尿白蛋白排泄量，延緩腎臟病變的發(fā)展。（4）合并無癥狀性動脈粥樣硬化或周圍動脈疾病或冠心病高危的患者

：ACEI能夠延緩動脈粥樣硬化的進展，阻止血管平滑肌細胞的遷移與增生，減少炎性細胞的激活與積聚，并增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的血小板凝集。3.4.2.2禁忌證

（1）絕對禁忌證：①妊娠：ACEI可影響胚胎發(fā)育，育齡女性使用ACEI時應(yīng)采取避孕措施；計劃妊娠的女性應(yīng)避免使用ACEI；②血管神經(jīng)性水腫：可引起喉頭水腫，呼吸驟停等嚴重不良反應(yīng)，危險性大；臨床一旦懷疑血管神經(jīng)性水腫，患者應(yīng)終身避免使用ACEI；③雙側(cè)腎動脈狹窄：可因急性腎缺血腎小球灌注壓不足而引起急性腎損傷；④高鉀血癥（＞6.0mmol/L）：ACEI抑制醛固酮的分泌而導(dǎo)致血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、腎功能不全以及補充鉀鹽或聯(lián)用保鉀利尿劑的患者。（2）相對禁忌證：①血肌酐水平顯著升高（＞265μmol/L）；②高鉀血癥（＞5.5mmol/L）；③有癥狀的低血壓（＜90mmHg）；多見于心力衰竭，血容量不足等RAAS激活的患者；④有妊娠可能的女性；⑤左室流出道梗阻的患者。3.4.2（1）盡量選擇長效制劑以平穩(wěn)降壓，同時避免使用影響降壓效果的藥物，如大部分非甾體抗炎藥（其中阿司匹林劑量≥300mg時）、激素等。（2）應(yīng)用ACEI治療前應(yīng)檢測血鉀、血肌酐以及估算腎小球濾過率（eGFR）。給藥由小劑量開始，在患者可耐受的前提下，逐漸上調(diào)至標準劑量。治療2～4周后應(yīng)評價療效并復(fù)查血鉀、血肌酐與eGFR。若發(fā)現(xiàn)血鉀升高（＞5.5mmol/L）、eGFR降低＞30%或血肌酐增高＞30%以上，應(yīng)減小藥物劑量并繼續(xù)監(jiān)測，必要時停藥。（3）出現(xiàn)干咳、低血壓等不良反應(yīng)時應(yīng)積極處理，避免引起患者治療依從性下降。（4）若單藥治療對血壓控制不佳，則應(yīng)考慮加量或采用聯(lián)合治療方案，禁止ACEI與ARB聯(lián)合使用。3.4.3.1ACEI

通過抑制ACE阻斷RAAS系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用，這類藥物幾乎適用于所有具備強適應(yīng)證的高血壓患者，降壓效果明確，具有良好的靶器官保護和心血管終點事件預(yù)防作用3.4.3.2ACEI

類藥物對糖脂代謝無不良影響，臨床研究證實其可有效減少尿白蛋白排泄量，延緩腎臟病變的發(fā)展，適用于糖尿病腎病、代謝綜合征、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿患者3.4.3.3聯(lián)合降壓治療

可起到協(xié)同降壓作用，并抵消或減輕不良反應(yīng)。我國主要推薦應(yīng)用的以ACEI為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案（1）ACEI聯(lián)合噻嗪類利尿劑

：長期使用噻嗪類利尿劑可引起血容量不足致RAAS激活，并可能出現(xiàn)低血鉀等不良反應(yīng)。聯(lián)用ACEI可抑制RAAS，加強降壓效果，并避免低血鉀。（2）ACEI聯(lián)合二氫吡啶類CCB

：CCB可直接擴張動脈，并可反射性引起RAAS激活增加，聯(lián)合ACEI可擴張動脈及靜脈，并抑制RAAS作用，ACEI還可抵消CCB所產(chǎn)生的踝部水腫。常用ACEI的單藥應(yīng)用見表4。表4β受體阻滯劑自20世紀60年代被用于降壓治療，1984年首次被JNC3推薦為起始降壓藥物，之后被眾多國家高血壓指南推薦為首選降壓藥物，廣泛用于高血壓治療。然而，近10年來，隨著臨床研究的不斷深入，β受體阻滯劑的降壓地位受到挑戰(zhàn)，JNC8和2014日本高血壓學(xué)會（JSH）高血壓管理指南不再推薦其為首選降壓藥物，而2014年加拿大指南不建議老年高血壓患者首選β受體阻滯劑。不同的高血壓指南對β受體阻滯劑推薦不一致，導(dǎo)致臨床醫(yī)師的困惑，應(yīng)如何評價β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位？β受體阻滯劑能否減少高血壓患者卒中的發(fā)生？在降壓治療中應(yīng)如何合理使用β受體阻滯劑？3.5.13.5.1（1）非選擇性β受體阻滯劑：競爭性阻斷β1和β2受體，導(dǎo)致對糖脂代謝和肺功能的不良影響；阻斷血管上的β2受體，相對興奮α受體，增加周圍動脈血管阻力。代表藥物為普萘洛爾。該類藥物在臨床已較少應(yīng)用。（2）選擇性β1受體阻滯劑：特異性阻斷β1受體，對β2受體的影響相對較小。代表藥物為比索洛爾和美托洛爾，是臨床常用的β受體阻滯劑。（3）有周圍血管舒張功能的β受體阻滯劑：該類藥物通過阻斷α1受體，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾或通過激動β3受體而增強一氧化氮的釋放，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如奈必洛爾。3.5.1（1）脂溶性β受體阻滯劑：如美托洛爾，組織穿透力強，半衰期短。進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能是導(dǎo)致該藥中樞不良反應(yīng)的原因之一。（2）水溶性β受體阻滯劑：如阿替洛爾，組織穿透力較弱，很少通過血腦屏障。（3）水脂雙溶性β受體阻滯劑：如比索洛爾，既有水溶性β受體阻滯劑首關(guān)效應(yīng)低、又有脂溶性β受體阻滯劑口服吸收率高的優(yōu)勢，中度透過血腦屏障。3.5.23.5.2.1適應(yīng)證

3.5.2.2禁忌證

3.5.2（1）對于伴心力衰竭患者，β受體阻滯劑均應(yīng)由極小劑量起始，如比索洛爾1.25mg，每日1次；美托洛爾緩釋片12.5mg，每日1次；美托洛爾平片6.25mg，每日2～3次；卡維地洛3.125mg，每日2次。如患者能夠耐受，每隔2～4周劑量加倍，直至達到心力衰竭治療所需的目標劑量或最大耐受劑量。臨床試驗的最大日劑量：比索洛爾10mg，美托洛爾緩釋片200mg，美托洛爾平片150mg，卡維地洛50mg，但需依據(jù)患者的耐受狀況而定。目標劑量的確定一般以心率為準。（2）β受體阻滯劑對高血壓患者卒中事件的影響尚存在爭議。在與其他降壓藥物的比較研究中，未顯示其減少卒中事件的作用，歸因于β受體阻滯劑降低中心動脈收縮壓和脈壓的能力較小。然而既往研究主要來源于阿替洛爾，在高齡老年患者治療中，此藥在降低心率的同時增加中心動脈壓及主動脈壓力增強指數(shù)等。不同的β受體阻滯劑對中心動脈壓的影響不同，β1高選擇性阻滯劑以及有血管舒張功能的β受體阻滯劑甚至降低中心動脈壓。高β1選擇性的β受體阻滯劑，如比索洛爾和美托洛爾或兼有血管舒張作用的β受體阻滯劑如卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾可作為優(yōu)先推薦使用，不建議老年高血壓及卒中患者首選β受體阻滯劑降壓。（3）使用常規(guī)劑量β受體阻滯劑血壓未達標，而心率仍≥75次/分的單純高血壓患者可加大β受體阻滯劑使用劑量，有利于血壓和心率雙達標。（4）對不適宜人群，但臨床存在交感激活及心率≥75次/分（合并嚴重肥胖的代謝綜合征或糖尿病）的高血壓患者，需評估后使用β受體阻滯劑，并監(jiān)測血糖、血脂水平變化。建議使用美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾。（5）使用β受體阻滯劑時應(yīng)監(jiān)測血糖、血脂水平，定期評估血壓和心率，有效進行血壓以及心率的管理，以最大限度地保證患者使用的依從性和安全性。3.5.33.5.3.1伴快速性心律失常的高血壓

3.5.3.2伴交感神經(jīng)活性增高

3.5.3.3伴冠心病

3.5.3.4伴心力衰竭

收縮性心力衰竭是高血壓患者血壓控制欠佳的嚴重并發(fā)癥。3項慢性收縮性心力衰竭的大型臨床試驗（CIBISⅡ建議所有高血壓合并慢性收縮性心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ級和Ⅲ級病情穩(wěn)定患者、NYHA心功能Ⅰ級階段B的患者[左室射血分數(shù)（LVEF）＜40%]，可以立即應(yīng)用，心功能Ⅳ級患者病情穩(wěn)定后可以使用。目標心率為55～60次/分。3.5.3.5伴主動脈夾層

常用β受體阻滯劑單藥應(yīng)用見表5。表5α受體為傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體，α受體阻滯劑可以選擇性地與α受體結(jié)合，并不激動或減弱激動腎上腺素受體，能阻滯相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)及藥物與α受體結(jié)合，產(chǎn)生抗腎上腺素作用。在抗高血壓藥物中，α受體阻滯劑已經(jīng)用于臨床多年。目前臨床常用的主要是作用于外周的α受體阻滯劑包括特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾等。3.6.13.6.1.1根據(jù)作用特性與分布分類

能同時阻斷這兩個受體的藥物稱為非選擇性α受體阻滯劑，而選擇性α1受體阻滯劑主要作用于α1受體，目前用于臨床的α2受體阻滯劑包括育亨賓，主要用于功能性陰莖勃起障礙并不用于降壓。非選擇性α受體阻滯劑包括酚芐明、酚妥拉明、妥拉唑林和吲哚拉明等，這類藥物在降低血壓的同時阻滯了突觸前膜的α2受體，可以促進去甲腎上腺素釋放，導(dǎo)致心率加快，部分對抗了其阻斷突觸后α1受體所引起的降壓效應(yīng)。這一不足之處限制了此類藥物的臨床應(yīng)用，除用于嗜鉻細胞瘤引起的高血壓以外，一般不用于其他高血壓患者。選擇性α1受體阻滯劑以哌唑嗪為代表，還包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪及烏拉地爾。這類藥物對α1受體有高選擇性阻斷作用，不阻斷突觸前膜的α2受體，故減少了心動過速的發(fā)生，其中烏拉地爾雖同時有α2受體的阻滯作用但作用較弱，主要以α1受體阻滯為主。3.6.1.2根據(jù)藥物作用持續(xù)時間分類

3.6.23.6.2.1適應(yīng)證

目前兼有α和β受體阻滯作用的藥物正在逐漸廣泛應(yīng)用，一方面通過α1受體阻滯作用使外周血管擴張、血管阻力下降，降低血壓，同時防止交感神經(jīng)張力反射性增加；另一方面通過非選擇性阻斷β受體，可減慢心率、抑制心肌收縮力和減少心排血量等。其降壓作用在低劑量時主要為β受體阻滯所致，高劑量時則主要為α1受體阻滯的作用。因此，α和β受體阻滯劑在高血壓治療中具有良好前景。常用的α和β受體阻滯劑包括：拉貝洛爾，其α和β受體阻滯作用之比分別為1：3（靜脈）、1︰7（口服）；阿羅洛爾和卡維地洛，其α和β受體阻滯作用之比均為1︰8。其中阿羅洛爾的作用較強，對高血壓患者體內(nèi)α和β受體有均衡的阻斷作用，可抑制血管收縮緊張度上升所致末梢血管收縮，呈現(xiàn)良好的降壓效果，故其口服降壓療效優(yōu)于其他兩藥。此外，由于阿羅洛爾較其他兩藥心率減慢作用更為顯著，故常用于高血壓合并心動過速的治療。拉貝洛爾有靜脈制劑，可用于高血壓急癥、圍術(shù)期禁食期間高血壓及妊娠高血壓患者的降壓治療?？ňS地洛、阿羅洛爾還可用于心律失常的治療。3.6.2（1）α受體阻滯劑靜脈注射過快可引起心動過速、心律失常，誘發(fā)或加劇心絞痛。所以冠心病患者慎用。（2）應(yīng)用α受體阻滯劑，常見體位性低血壓、心悸、鼻塞等癥狀，也可有惡心、嘔吐癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)嗜睡、乏力等中樞抑制癥狀，故體位性低血壓患者禁用，胃炎、潰瘍病、腎功能不全及心力衰竭患者慎用。3.6.2（1）2003年前歐洲高血壓指南中，α受體阻滯劑還位于一線降壓藥物，但在2007年、2013年歐洲高血壓指南及JNC8中，α受體阻滯劑已經(jīng)退出一線降壓藥物之列。所以，α受體阻滯劑一般不作為高血壓的一線降壓藥物，對于利尿劑、CCB、ACEI、ARB等足量應(yīng)用后，仍不能滿意控制血壓的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用α受體阻滯劑。（2）由于α受體阻滯劑常見惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，所以高血壓合并胃炎、潰瘍病患者慎用。（3）α受體阻滯劑在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)體位性低血壓，患者初始用藥時最好于睡前服用。服藥過程中需監(jiān)測立位血壓，預(yù)防體位性低血壓的發(fā)生。3.6.3如患者血壓不能很好控制，α受體阻滯劑可與β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB、利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，但一般不作為首選，常在一線降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用后血壓仍然不達標時聯(lián)合應(yīng)用。與β受體阻滯劑聯(lián)合用于嗜鉻細胞瘤患者降壓治療時，應(yīng)注意用藥順序：首先應(yīng)用α受體阻滯劑，后應(yīng)用β受體阻滯劑；停藥順序為先停用β受體阻滯劑，后停用α受體阻滯劑。懷疑原發(fā)性醛固酮增多癥的患者行腎素檢查前需停用利尿劑4周，停用β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB2周，停藥期間的替代降壓藥物可選擇特拉唑嗪、維拉帕米緩釋片。常用α受體阻滯劑的單藥應(yīng)用見表6。表63.7.1傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑20世紀50～60年代是抗高血壓藥物研制初期。鎮(zhèn)靜劑與亞硝酸類具有一定的降壓療效，但作用弱而短暫，現(xiàn)已不在降壓藥物之列；神經(jīng)節(jié)阻滯劑因其不良反應(yīng)大，現(xiàn)臨床上已難尋蹤跡；至20世紀50年代中后期，交感神經(jīng)末梢抑制藥，如利血平及人工合成的同類藥胍乙啶，成為當時降壓作用好、溫和、不良反應(yīng)較少的一大類藥物；同期還研制出單純血管擴張劑雙肼屈嗪；其后，噻嗪類利尿劑的問世真正開始抗高血壓藥物研發(fā)的新時代。20世紀60年代后期，繼中樞性降壓藥甲基多巴、可樂定之后，高血壓治療進入新型降壓藥物快速發(fā)展時期。聯(lián)合治療是現(xiàn)代高血壓治療的主要手段之一。固定復(fù)方制劑，采用不同機制的降壓藥物聯(lián)合，具有協(xié)同降壓和減少不良反應(yīng)作用；而固定劑量、固定配伍的單片復(fù)方降壓藥物還能提高患者對治療的依從性，減少治療費用。傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑是相對于20世紀70年代后問世的一批新型降壓藥物而言的，指在20世紀60年代及70年代初期，采用國產(chǎn)的傳統(tǒng)降壓藥物所制成各種復(fù)方制劑。盡管這些傳統(tǒng)的固定復(fù)方制劑已不是當前抗高血壓治療的主流，但在當時，它不僅創(chuàng)新出聯(lián)合治療的理念，而且，很長一段時間在高血壓治療中發(fā)揮了非常重要的作用。3.7.1.1分類表73.7.1（1）適應(yīng)證：主要適用于輕、中度高血壓患者，尤其是基層、經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的高血壓患者。傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑中，除噻嗪類利尿劑外，主要降壓成分均非目前推薦的常用降壓藥物，雖國內(nèi)高血壓人群，尤其是基層患者仍常用這些藥物，但尚無科學(xué)、規(guī)范的大規(guī)模隨機對照研究，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更缺乏與新型降壓藥物之間“頭對頭”的對照研究。與新型降壓藥物比較，傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑不良反應(yīng)相對較多。但基于心血管獲益主要來自于降壓本身這一理念，這些傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑具有明確的降壓效果，且價格低廉，所以，根據(jù)《中國高血壓防治指南（2010）》及《中國高血壓基層管理指南》的建議，這些降壓藥物仍可作為降壓治療的選擇，適用于輕、中度高血壓患者。亦可用于難治性高血壓的三、四線藥物治療。輕度高血壓患者可以單藥用于初始治療，也可以與其他新型降壓藥物合理聯(lián)合使用，治療中、重度高血壓患者，如與沙坦類、普利類或CCB等聯(lián)合；因傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑大多含噻嗪類利尿劑，所以，其與RAAS抑制劑聯(lián)用可以增強降壓效果，但需注意監(jiān)控其他非常用降壓藥物（如利血平、可樂定、雙肼屈嗪）所引發(fā)的不良反應(yīng)。（2）禁忌證：①含有利血平的復(fù)方制劑：利血平的主要不良反應(yīng)為通過促進胃酸分泌，抑制中樞神經(jīng)及耗竭神經(jīng)末梢兒茶酚胺而引起的不良反應(yīng)。所以，患有消化性潰瘍（消化道出血）、抑郁及長期大劑量使用、有自殺傾向、竇性心動過緩者為禁忌；慎與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用；②含有可樂定的復(fù)方制劑：因可樂定屬中樞抑制劑，抑郁及有自殺傾向者禁用；③含有雙肼屈嗪的復(fù)方制劑：除大劑量可能引起狼瘡樣皮膚改變外，雙肼屈嗪為單純血管擴張劑，可反射性引起心率增快及誘發(fā)心絞痛，故不穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)慎用。（3）注意事項：①宜小劑量應(yīng)用，以減少不良反應(yīng)。小劑量或常規(guī)劑量使用，當血壓不達標時，不主張增加劑量，因其不良反應(yīng)相對較多，最好選擇聯(lián)合其他不同機制的降壓藥物；②要了解復(fù)方制劑中的主要成分，以規(guī)避其相對或絕對禁忌證；復(fù)方制劑中常含1～2種以上的主要成分，在使用前，應(yīng)了解各成分及其主要的不良反應(yīng)及禁忌證，避免盲目、不恰當?shù)芈?lián)用其他降壓藥物；③傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑間不宜聯(lián)合，因其主要成分大都相同或相似，聯(lián)合應(yīng)用，非但不能增加降壓效果，反而使不良反應(yīng)疊加。3.7.1（1）單藥應(yīng)用：盡管大多數(shù)傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，又大多不是高血壓指南推薦的常用降壓藥物，但其價格低廉，在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，仍可作為輕、中度高血壓且無明顯靶器官損傷患者降壓治療的一種選擇。（2）與其他類降壓藥物聯(lián)合：傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑主要成分包括噻嗪類利尿劑及其他二、三線藥物，如交感神經(jīng)阻滯劑利血平、單純血管擴張劑雙肼屈嗪、中樞性降壓藥可樂定等，因此，可與其他常用降壓藥物聯(lián)合，用于單藥降壓未達標者，或用于頑固性高血壓的聯(lián)合治療。應(yīng)用沙坦類、普利類、CCB等治療血壓不達標者，可試加用傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑，如復(fù)方利血平片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方雙嗪利血平片、珍菊降壓片等，其降壓作用肯定，且具有價格優(yōu)勢?？傊?，傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑在我國當前情況下，仍有臨床應(yīng)用的空間。但是，應(yīng)認識到傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑的主要降壓成分，除利尿劑外，均非指南推薦的常用降壓藥物，其不良反應(yīng)相對較多，大多缺乏靶器官保護及改善預(yù)后的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)；同時，部分傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑中還含有多種中藥及其他輔助成分，其配方的科學(xué)性、合理性，亦未經(jīng)嚴格的臨床試驗所驗證。因此，傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑，除作為現(xiàn)代高血壓治療的補充，亦是滿足不同人群的治療需求。3.7.2新型固定復(fù)方制劑是相對于我國傳統(tǒng)的以血管擴張劑和噻嗪類利尿劑等為主要組成成分的固定復(fù)方制劑而言，近年來，國內(nèi)外開發(fā)上市的主要以抑制RAAS的藥物（ACEI或ARB）與噻嗪類利尿劑和（或）二氫吡啶類CCB為主組成的2種或3種藥物的單片固定復(fù)方制劑。目前我國市場上尚無3種降壓藥物組成的新型固定復(fù)方制劑。3.7.2.1分類3.7.2.2應(yīng)用原則新診斷的2級以上高血壓患者（收縮壓≥160mmHg，或舒張壓≥100mmHg），可在起始治療時即使用單片復(fù)方制劑。目前正在接受降壓藥物治療但尚未使用單片復(fù)方制劑者，可根據(jù)患者血壓水平換用或加用復(fù)方降壓藥物。血壓水平在140～159/90～99mmHg的1級高血壓患者可直接換用單片復(fù)方制劑；而血壓＞160/100mmHg的2級或2級以上高血壓患者也可選擇在單藥治療的基礎(chǔ)上加用合適的復(fù)方降壓藥物。應(yīng)根據(jù)患者病情選擇復(fù)方降壓藥物的種類，這時既要考慮患者血壓升高的類型，也要充分考慮患者并發(fā)癥等情況。已接受降壓治療的患者，治療過程中出現(xiàn)過的各種不良反應(yīng)是選擇復(fù)方降壓藥物的重要依據(jù)，如服用ACEI出現(xiàn)咳嗽的患者應(yīng)選擇ARB復(fù)方制劑；使用CCB出現(xiàn)踝部水腫的患者則應(yīng)選擇利尿劑組成的復(fù)方制劑；相反，如有痛風、血肌酐水平較高或明顯低血鉀傾向則應(yīng)盡可能避免選擇噻嗪類利尿劑所組成的復(fù)方制劑。在使用單片復(fù)方制劑后血壓仍不能控制時，可選擇增加復(fù)方制劑的劑量，也可以加用第3種降壓藥物，即RAAS抑制劑、CCB與噻嗪類利尿劑3種藥物聯(lián)合使用。3.7.2（1）ACEI/ARB＋噻嗪類利尿劑的固定復(fù)方制劑：噻嗪類利尿劑的不良反應(yīng)是激活RAAS，可造成一些不利于降壓的負面作用。而與ACEI或ARB聯(lián)用則抵消此不利因素。此外，ACEI和ARB由于可使血鉀水平略有上升，能夠防止噻嗪類利尿劑長期應(yīng)用所致的低血鉀等不良反應(yīng)。ARB/ACEI＋噻嗪類利尿劑聯(lián)合治療