阿爾茨海默病的細胞凋亡機制陳晨陳建州丁超主講人：陳晨081231004Contents阿爾茨海默病1細胞凋亡2凋亡機制3治療前景4阿爾茨海默病Alzheimerdisease,AD俗稱老年癡呆癥；是老年人群中導致進行性認知功能減退障礙的最常見原因，神經(jīng)元的丟失是它的主要病理改變之一；目前已知阿爾茨海默病是神經(jīng)細胞凋亡的加速而產(chǎn)生的。AD的主要病理改變：

大量老年斑的沉積

神經(jīng)纖維糾纏神經(jīng)元的變性丟失AD的發(fā)病機制目前不明但已提出包括自由基與凋亡學說在內(nèi)的多種假說細胞凋亡細胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程；它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等的作用，它并不是病理條件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。

細胞凋亡的分類Caspase依賴性的細胞凋亡細胞凋亡Caspase非依賴性的細胞凋亡蛋白酶Caspase是一組存在于細胞質(zhì)中具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白酶它們的活性位點均包含半胱氨酸殘基，能夠特異性的切割靶蛋白蛋白天冬氨酸殘基后的肽鍵caspase負責選擇性的切割某些蛋白質(zhì)，從而造成細胞凋亡。Caspase在細胞凋亡中的功能：一類是凋亡的起始者，包括Caspase-2,-8,-9,-10,-11另一類是凋亡執(zhí)行者，包括Caspase-3,-6,-7細胞凋亡過程可分為激活期和執(zhí)行期兩個階段。前期細胞應答死亡信號，起始Caspase活化；后期執(zhí)行Caspase活化，執(zhí)行細胞死亡程序。研究表明，AD的神經(jīng)元凋亡的具體機制可能下列因素有關(guān):

神經(jīng)元細胞周期異常凋亡相關(guān)基因表達失調(diào)自由基損傷；

同時，異常蛋白的沉積和病變部位神經(jīng)元軸突、樹突退化，也將最終導致神經(jīng)元凋亡。1、神經(jīng)元細胞周期異常持久低水平的氧化應激、腦損傷、淀粉樣前體蛋白的過度表達有研究表明，這種異常的神經(jīng)元細胞周期變化發(fā)生于AD的早期，甚至早于SP及N的出現(xiàn)神經(jīng)元進入細胞周期引發(fā)APO2凋亡相關(guān)基因表達失調(diào)腦內(nèi)神經(jīng)元凋亡相關(guān)基因包括凋亡抑制基因凋亡誘導基因外源途徑內(nèi)源途徑

其他刺激因素Caspase非依賴性細胞凋亡途徑FADD在細胞凋亡的內(nèi)源途徑中，細胞色素C的釋放是關(guān)鍵步驟。而線粒體外膜通透性的改變主要受到Bcl-2蛋白家族的調(diào)控Bcl-2家族分類：凋亡抑制因子Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-w

凋亡促進因子Bax,Bak,NoxaBax表達產(chǎn)物能與Bcl一2一起形成一氨基二聚體，以同源二聚體或異源二聚體的形式存在，阻斷Bcl一2的抗凋亡活性。研究表明，在，AD病人海馬區(qū)Bcl一2表達降低。Bcl一2↓→Bcl-2/Bax↓→細胞色素c釋放→活化caspase-9→→→細胞凋亡3、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的毒性作用Aβ是SP的主要成分，具有細胞毒性。研究表明，AD的發(fā)病與Aβ誘導的神經(jīng)元凋亡密相關(guān)，而Aβ的沉積可能是所有因素導致AD的共同途徑。Aβ可能通過以下途徑誘導或促進APO的發(fā)生：1)改變Bcl-2/Bax比值，同時激活Caspase一3，后者能引發(fā)Caspase酶鏈鎖反應，促進活性氧(ROS)聚集，損傷細胞。2)Aβ的生物學活性片段Aβ25-35具有與Aβ全長片段相同的功能，對神經(jīng)細胞具有毒性作用。Aβ5-35可通過細胞外磷脂激酶A2依賴的信號調(diào)節(jié)途徑刺激ROS產(chǎn)物的生成，后者損傷細胞器和細胞骨架，最終導致細胞死亡。Aβ25-35還可能通過影響PI3K/Akt信號通路導致細胞損傷。3)造成腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活，釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)和其他細胞毒性因子。4)通過晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGE)受體調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)物，或通過p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體介導APO。5)Aβ肽在神經(jīng)元內(nèi)沉積的過程中，p53基因被激活，表達增加，誘導神經(jīng)元凋亡¨。6)激活糖原合成激酶3β，進而導致細胞功能與代謝紊亂的惡性循環(huán)¨。7)誘導Tau蛋白磷酸化，從而破壞微管的穩(wěn)定性，損傷軸突轉(zhuǎn)運，最后引起神經(jīng)元死亡。治療前景由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強