1、關(guān)于抗真菌治療第一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月真菌分類分子生物學(xué)進(jìn)展帶來的變化生物的三大超界（ Domain）或域：真核域（Eukaryotes）細(xì)菌域（Bacteria）古菌域（Archaea）真核域的五界：動(dòng)物界（Animalia）植物界（Plantae）真菌界（Fungi）藻物界（Chromista）原生生物界（Protozoa）基于對16s rRNA 鹼基序列的比較分析得出第二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 真菌分類：(導(dǎo)致人類發(fā)病) （共12萬種，與人類疾病有關(guān)的大約有270種）根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子 菌、皮炎芽生菌、著色真菌

2、、足分 支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛 霉菌、放線菌等。 （毒力低，對正常人群不致病，誘發(fā)因素存在人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位第三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月區(qū)分酵母樣或霉樣兩大類菌第四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床常見的真菌病淺表真菌?。夯ò甙_掌黑癬毛結(jié)節(jié)菌病皮膚真菌病：皮膚癬菌病 手足、體股、頭、甲皮膚念珠菌病皮下真菌?。烘咦咏z菌病著色芽生菌病暗色絲孢霉病足菌腫系統(tǒng)性真菌?。耗钪榫∏共‰[球菌病接合菌病雙相真菌感染淺部真菌病深部真菌病第五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫抑制宿主防

3、御部細(xì)胞生長抑制劑使用抗菌素靜脈插管微生物第六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月Candida條件致病菌Aspergillus嗨 Bud! 嗨 伙計(jì)!機(jī)會(huì)來了！念珠菌曲霉菌第七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月b1,6葡聚糖 磷脂雙分子層幾丁質(zhì)麥角固醇b1,3葡聚糖合成酶mannoproteins1,3真菌細(xì)胞膜、壁結(jié)構(gòu)羊毛固醇C14去甲基化酶14位還原和78位異構(gòu)酶角鯊烯環(huán)氧化酶第八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月真菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷方法及問題顯微鏡檢查-陽性率？培養(yǎng)-時(shí)間？敏感性？血清學(xué)-敏感性？特異性？分子生物學(xué)-標(biāo)準(zhǔn)化？第九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月真菌

4、病診斷感染病學(xué)家臨床醫(yī)師真菌學(xué)家 生產(chǎn)研發(fā)者 病理學(xué)家第十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月念珠菌直接鏡檢（LPCB）假菌絲和芽孢第十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月曲霉病直接鏡檢雙分支菌絲曲霉頭曲霉病第十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月不同培養(yǎng)基下的菌落形態(tài)： 玉米（ CMA）燕麥（ OA）腦心浸汁（BHIA）察氏（CDA）土豆（PDA）沙氏（SDA）第十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月新生隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)第十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月曲霉菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷血清抗體檢測 由于患者存在免疫受損，抗原遞呈功能和及淋巴細(xì)胞功能受損，不能產(chǎn)生足夠

5、的抗體。 診斷價(jià)值較低。第十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗原檢測 半乳甘露聚糖是真菌細(xì)胞壁上的多聚抗原。 1-3-D-葡聚糖是另一種真菌抗原成分。 檢測方法有乳膠顆粒凝集試驗(yàn)或ELISA法，特異性和敏感性均較高，可用于早期診斷。第十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月檢測曲霉GM抗原的ELISA試驗(yàn)第十七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月PCRPCR技術(shù)用于診斷種特異-PCR非特異 PCR雜交Standart singlenestedPCR-EIAReal-time標(biāo)本全血血漿血清BAL最低檢測范圍4-10 cfu/ml25-100 fg DNA原位雜交目的基因多拷貝

6、基因第十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月Jun Zhao et al. JCM 2001Nested PCR in Animal Models余進(jìn)，等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2003種特異引物巢式 PCR擴(kuò)增煙曲霉rRNA基因第十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月曲霉感染免疫組化染色曲霉感染PAS染色Di Mei et al, Chin J Dermatol, 2001第二十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、根據(jù)來源、用途及結(jié)構(gòu)分七類： 1. 抗真菌抗生素（多烯類） 主要有兩性霉素B及其脂質(zhì)體和制霉菌素 2. 唑類抗真菌藥（Azole antifungals） （1）

7、咪唑類抗真菌藥 （Imidazole antifungals） 主要有咪康唑和酮康唑 （2）三唑類（Triazole antifungals）又叫吡咯類 主要有氟康唑、伊曲康唑和沃爾康唑 3. 棘白菌素類（Echinocandins）又稱多肽類 主要有卡泊芬凈和米卡芬凈第二十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 4. 嘧啶類：5-氟胞嘧啶 5. 烯丙胺類（allylamines）：主要有特比奈芬（Terbinafene）。6. 中草藥類：大蒜、土槿皮等。 7. 專用于淺表真菌感染的外用藥如水楊酸、苯甲酸、水楊酰苯胺等。第二十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、根據(jù)作用機(jī)制可分為

8、三類 1. 干擾真菌細(xì)胞質(zhì)膜，影響膜穩(wěn)定性。（1）直接與麥角甾醇結(jié)合，影響膜穩(wěn)定性抗真菌抗生素（多烯大環(huán)內(nèi)酯類）包括兩性霉素及其衍生物、制霉菌素等。 抗生素甾醇復(fù)合物破壞質(zhì)膜滲透性使真菌體內(nèi)氨基酸、電解質(zhì)溢出，菌體死亡。（2）影響麥角甾醇的合成麥角甾醇合成以乙酰輔酶A起始，經(jīng)過近20步酶促反應(yīng)而成。抗真菌藥主要作用于4個(gè)環(huán)節(jié)：第二十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 影響DNA、RNA合成早期的灰黃霉素因結(jié)構(gòu)和鳥嘌呤相似，競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA，影響DNA合成，該化合物也可能影響哺乳動(dòng)物DNA合成，毒性大，現(xiàn)已不用。5-氟胞嘧啶

9、5-F脲嘧啶 5-F脲嘧啶脫氧核苷 胞嘧啶脫氨基酶 與胸腺嘧啶核苷合成酶活性中心共價(jià)結(jié)合，使其失去酶活性，影響DNA合成。5-Fc也能干擾RNA合成，使真菌不能合成正常蛋白質(zhì)，毒性大，易產(chǎn)生耐藥，不單獨(dú)使用。第二十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月3.影響細(xì)胞壁合成細(xì)胞壁殼多糖 合成酶抑制劑，如核苷肽類抗生素，如：Polyxins,nikkomycin等-葡聚糖 合成抑制劑酯類化合物，如：echinocardins等甘露糖蛋白 合成酶抑制劑，如prodimicins。第二十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗真菌藥物作用機(jī)制麥角固醇多烯類如 兩性霉素 B唑類如 氟康唑核苷類如

10、5-氟胞嘧啶角鯊烯羊毛甾醇K+Mg 2+丙烯胺如 特比萘芬乙酰輔酶A棘白菌素 類如 卡泊芬凈尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲殼質(zhì)合成第二十七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月兩性霉素B兩性霉素B是目前臨床上抗真菌譜最廣的抗真菌藥物，對隱球菌、念珠菌、組織胞漿菌、毛霉菌均有較好抗菌活性，僅少部分曲菌耐藥第二十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月主要藥物學(xué)特點(diǎn)：口服不吸收，分布差，組織濃度不高，腦脊液濃度僅為血濃度2-4%蛋白結(jié)合率91 95%t1/2為24h主要經(jīng)腎緩慢排出第二十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月毒性大寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐肝、腎損害以腎為主低鉀，心律紊亂血

11、小板減少第三十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月給藥方法（不方便）見光易分解 避光逐漸增加劑量，開始1-5mg或0.020.1mg/kg， 逐漸增至0.60.7mg/kg鞘內(nèi)注射，開始0.05 0.1mg/次，逐漸增至0.5mg/次，最大不超過1mg/次給藥先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用鹽水，每次靜滴6h以上，靜滴濃度不超過10mg/100ml有時(shí)需加1-5mgDXM及5%碳酸氫鈉5ml（PH4.2）鞘內(nèi)注射濃度不超過25mg/100ml,并與DXM一起緩慢注射局部用藥（超聲霧化等）每次510mg，用蒸餾水，不能用生理鹽水第三十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 多烯類脂

12、質(zhì)體制劑名 稱 商品名 脂質(zhì)體 含量*兩性霉素B AmBisome 氫化大豆油 40 % 脂質(zhì)體包裹物 PC, DS-PG兩性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂質(zhì)體復(fù)合物 (3.5:1.5) 兩性霉素B Amphocil 硫酸膽固醇 50 %膠體分散劑 Amphotec兩性霉素B NS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂質(zhì)納米球 (試驗(yàn)編號) (1:1)* 兩性霉素B在制劑中的含量PC:磷脂酰膽堿(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油第三十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月脂質(zhì)體（L-AmB）

13、：概況脂質(zhì)雙分子膜包封成微小泡囊藥物載體系統(tǒng)。注射、口服、外用、噴霧吸入。與傳統(tǒng)劑型的AmB吸收、分布、代謝、排泄明顯不同。 1.內(nèi)皮網(wǎng)狀組織（肺、脾、肝）含量高，腎、心含量少（靶向性） 2.血漿中游離AmB極少（僅為游離AmB的幾十分之一、長 效性）？ 3.增加與真菌麥角甾醇的親和力，降低了與動(dòng)物細(xì)胞膜上 膽固醇的親和力。（選擇性、靶向性、安全性顯著提高）第三十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 快速達(dá)到體內(nèi)治療量（普通兩性霉素B與兩性霉素B脂質(zhì)體臨床治療量比較）劑量（mg）5040 脂質(zhì)體 普通兩性霉素B302010 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

14、 15 16 17 18 19 20 21 22 23 時(shí)間（天）兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床特點(diǎn)（示意圖）與臨床療效不完全成正比第三十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月 深部（系統(tǒng)性）真菌病患者。 病情呈進(jìn)行性發(fā)展或其它抗真菌藥治療無 效者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎（隱 球菌性或其它真菌）、腹腔、肺部、尿路 等真菌感染患者。 因腎功能不全或藥物毒性不能使用有效劑 量AmB的患者！但仍需注意毒性！脂質(zhì)體（L-AmB）：適應(yīng)癥第三十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月5-氟胞嘧啶 對念珠菌、隱球菌及球擬酵母菌等具有較高抗菌活性，單用易產(chǎn)生耐藥。 給藥劑量100150mg/kg，口服制劑

15、 t1/2 36h，腎功能不全可延長t1/2 有骨髓抑制及致畸作用 口服生物利用度80%。第三十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月咪唑類咪康唑酮康唑第三十七張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月氟康唑 對大多數(shù)念珠菌、隱球菌有較好療效，對曲菌、毛霉菌大多耐藥三唑類（吡咯類）第三十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月主要藥代學(xué)特點(diǎn)口服吸收90%以上蛋白結(jié)合率11%腦脊液濃度為血濃度的60%80%經(jīng)腎排泄t1/2 2737h第三十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月伊曲康唑 對皮膚真菌有較好療效，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌及部分曲菌有較好作用第四十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于

16、2022年6月主要藥代學(xué)特點(diǎn)口服吸收好，皮膚、水泡液濃度高脂溶性好，與食物同服增加吸收伊曲康唑口服液增加生物利用度蛋白結(jié)合率99%t1/2 1520h，一般每天給藥12次（200400mg）第四十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月伊曲康唑注射液與膠囊抗菌譜一致組織濃度比膠囊高抗真菌譜比氟康唑廣（曲霉菌等）肝毒性不容忽視常見真菌與氟康唑有交叉耐藥腦脊液濃度低（蛋白結(jié)合率99%）第四十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-甾醇脫甲基作用 （麥角甾醇合成的必須步驟） Voriconazole-沃爾康唑第二代三唑類（triazole）抗真菌藥物

17、既有針劑也有片劑，適合于序貫治療。第四十三張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月沃爾康唑（Voriconazole）抗菌譜： 念珠菌屬（包括氟康唑和伊曲康唑耐藥株） 新型隱球菌 毛孢子菌 曲霉菌 皮炎芽生菌 球孢子菌 組織胞漿菌 申克孢子菌 鐮刀菌屬 足放線菌屬 對新型隱球菌的活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑第四十四張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月Voriconazole-沃爾康唑適應(yīng)癥： 1.侵襲性曲霉菌病 2.氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染 （包括克柔念珠菌） 3.由足放線菌屬菌種（ Scedosporium Spp.）和鐮刀菌屬菌種（Fusarium Spp.)引起的嚴(yán)重真菌感染。

18、第四十五張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月沃爾康唑（Voriconazole）生物特性： 口服吸收迅速，生物利用度96% 蛋白結(jié)合率58%，組織內(nèi)濃度高于血 腦組織中可達(dá)有效濃度 經(jīng)肝代謝；成人40kg以上每次6mg/kg （或400mg）2次，間隔12h，繼以3mg/kg （或200mg）q12h。 不良反應(yīng)為視覺異常、發(fā)熱、皮疹肝功異常等。 第四十六張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月棘白菌素類抗真菌抗生素卡帕芬凈(Caspofungin)，MK-0991, Cancidas Merck & Co. 2001 由pnenumocandin B0半合成，制劑用二醋酸鹽。第四十七張，

19、PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月卡帕芬凈 (Caspofungin)作用機(jī)制：抑制-1,3-葡聚糖合成酶(活性比原抗生素強(qiáng) 70 100倍)。干擾真菌細(xì)胞壁糖苷合成。抗菌活性： 對念珠菌屬、曲菌屬具有廣泛抗真菌作用。 對頂孢霉屬、擬青霉屬作用優(yōu)于兩性霉素B 對組織胞漿菌、卡氏肺孢菌也有一定作用， 對新型隱球菌天然耐藥 對鐮孢霉屬、根霉屬、絲孢酵母屬作用差藥動(dòng)學(xué)： C平均 12.4g/ml，t1/2 9.29h, AUC 118.45g.h/ml (單劑靜注70 mg) C穩(wěn)態(tài) 9.94g/ml，AUC 100.47g.h/ml (給藥14d) 不易透過血腦屏障。必須貯藏于2-8的冰箱。第四

20、十八張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月卡帕芬凈 (Caspofungin)臨床試驗(yàn)： 侵襲性曲霉菌?。簩ζ渌幬镏委煙o效和不能 耐受的病人有效率分別為36%和70% 不良反應(yīng)發(fā)生率13.8%。 念珠菌?。河行?90% (優(yōu)于兩性霉素B 67%) 不良反應(yīng)發(fā)生率 8% (明顯低于兩性霉素B 25%) 劑量：靜脈給藥50 mg/d (首劑70 mg/d)，中度肝功能減退者 首劑不變，維持減半。不良反應(yīng)：發(fā)熱、惡心、嘔吐以及靜注相關(guān)的并發(fā)癥第四十九張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗真菌藥物活性比較兩性霉素伊曲康唑酮康唑氟康唑卡泊芬凈沃爾康唑念株菌屬白色 光滑 挪威 克柔葡萄牙近平滑

21、熱帶曲霉 毛霉注解： ：無活性； ：偶有活性 ； ：有活性，但有耐藥現(xiàn)象； ：活性好，偶有耐藥Manual of Clinical Microbiology，8th，2003第五十張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月念珠菌性敗血癥的治療對于未用過吡咯類藥物且病情穩(wěn)定的病人， 治療可選用：氟康唑 400mg/d iv或po對于臨床情況不穩(wěn)定且感染菌株不明的病人： 兩性霉素B 0.6-1.0 mg/(kg*d) iv或酯質(zhì)體重癥感染時(shí)，可氟康唑 + 5-氟胞嘧啶 也可氟康唑 +兩性霉素B 兩性霉素B + 5-氟胞嘧啶也可使用沃爾康唑第五十一張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月隱球菌性腦膜炎 病原治療 首選兩性霉素B+5-FC，治療至CSF涂片墨汁 染色陰性，療程一般為3個(gè)月以上 也可采用兩性霉素B +氟康唑 （400600mg) 810周，以后氟康唑(200mg/日) 612個(gè)月。 兩性霉素脂質(zhì)體、 伏立康唑可供選擇 但卡泊芬凈不能用第五十二張，PPT共六十頁，創(chuàng)作于2022年6月曲霉病的治療AmB 0. 81.25mg/kg/d iv AmB脂質(zhì)復(fù)合物 45mg /kg/d iv 伊曲康唑 200mg bid X 2d，繼以 200mg qd iv14天， 以后口服200400mg/d伏立康唑 6mg/kg q12h