1、第六章 實驗流行病學第一節(jié) 概述一、定義醫(yī)學科學研究的基本方法是觀察和實驗。所謂 察 ”（observation ），是利用一些方法，在不干預、自然的情況下認識自然現(xiàn)象的本來面目，描述現(xiàn)狀，分析規(guī)律；而 驗 ”（experiment ）則是采用一些人為方法改變自然現(xiàn)象，從而使 一些本來在自然情況下并不顯露的現(xiàn)象顯示出來。 觀察性研究并不刻意改變研究 對象的自然暴露， 而在實驗性研究中，為了達到研究者的目的， 對研究對象刻意 安排了特殊暴露。例如， 為了觀察經(jīng)常吃炸薯條對兒童身體的影響， 可以通過調 查和比較經(jīng)常吃炸薯條的兒童與不經(jīng)常吃炸薯條的兒童有關身體狀況（如肥胖等），從而獲得結論。在上述研

2、究中，被觀察者沒有受到研究者的干預，屬于觀察性研究。然而， 考慮到經(jīng)常吃炸薯條的兒童的家庭生活水平可能較好， 不經(jīng)常吃炸薯條的兒童的家庭生活水平可能相對較差， 觀察性研究得出的結論的真實性 可能受到家庭生活水平等因素的影響。 如果研究者把兒童按家庭生活水平分為可 比的兩組，一組按照研究者的要求吃炸薯條， 另一組不吃炸薯條， 經(jīng)過一段時間 后再比較兩組兒童的肥胖率， 這種情況下， 兒童不是根據(jù)其本來的意愿而是根據(jù) 研究者的安排吃炸薯條或不吃炸薯條， 即研究者對研究對象實施了人為干預， 新 的分配可能改變了他們原來的自然選擇，這種研究就是實驗性研究。在醫(yī)學研究中， 可根據(jù)研究對象的屬性把實驗性研究

3、分為基礎性實驗 （以分子、細胞、器官等為研究對象） 、動物實驗和人群實驗。以人群為研究對象，以醫(yī)院、社區(qū)、工廠、學校等現(xiàn)場為 “實驗室 ”的實驗性研究稱為實驗流行病學（experimental epidemiology ）研究，或稱為流行病學實驗（ epidemiological experiment ）。因為在研究中施加了人為的干預因素，因此也常被稱之為干預性 研究（ intervention study ）。實驗流行病學是流行病學研究的主要方法之一。二、發(fā)展簡史早期流行病學的研究方法主要是觀察性的。 實驗流行病學是在二十世紀以后發(fā)展起來的。生物醫(yī)學的發(fā)展促進了實驗性研究方法在流行病學中的應

4、用。在19 世紀 10 年代末至 19 世紀 20 年代初期，微生物學和動物性實驗等實驗室方法開始應用于流行病學研究，英國的 Topley 和 Greenwood ，德國的 Neufeld 以及美國的 Flexner 、 Amoss 、 Webster 、 Lynch 、 Prichett 等，相繼發(fā)表了在實驗1室采用動物實驗研究傳染病傳播規(guī)律的 驗流行病學 ”論文。用今天實驗流行病學的定義來衡量，那時的 驗流行病學 ”只是屬于實驗室研究而不是真正的人群研究； 但是，上述學者把實驗性研究的證據(jù)引入流行病學， 開創(chuàng)了實驗流行病學的先河。 特別是 Greenwood 和 Topley， 強調了實驗

5、室 /實驗性研究資料與人群觀 察性（統(tǒng)計性） 資料相結合對流行病學的重要性， 他們被公認為實驗流行病學的 先驅。早期的 驗流行病學 ”主要指利用動物在實驗室模擬傳染病流行規(guī)律的研 究。然而，動物和實驗室的條件與人群疾病的自然史和流行規(guī)律可能相差甚遠，因此， 關于動物實驗性研究方法作為流行病學的方法學曾有很大的爭議。 隨著醫(yī)學科學研究的快速發(fā)展， 特別是第二次世界大戰(zhàn)后， 在英國的流行病學和統(tǒng)計學 家 Bradford Hill 等學者的大力推動下， 實驗性研究的思維逐漸進入流行病學學者頭腦中， 傳統(tǒng)的流行病學研究因為實驗性研究思維的補充而更嚴密。這期間， 實驗流行病學研究逐漸走出實驗室，以人群

6、為對象，以工廠、學校、醫(yī)院或社區(qū)作 為研究場所，實驗流行病學的方法不斷成熟起來。在實驗流行病學不斷發(fā)展成熟的過程中，還經(jīng)歷了與 床試驗 ”的結合過程。 床試驗 ”這個術語一般是指以病人為對象進行的治療和預防實驗研究。臨床試驗方法的完善，主要歸功于流行病學學者。 1938 年，美國耶魯大學的 Paul教授第一次提出了 床流行病學 ”這個術語，提議應把流行病學的思維應用到臨床實踐和研究中去。 Bradford Hill 在 1951 年發(fā)表了題為 “The clinical trials 的論 ”文，較系統(tǒng)地論述了臨床試驗的設計和分析問題。 1962 年，他出版了第一部有關臨床試驗的著作 Stat

7、istical methods in clinical and preventive medicine 。此后，經(jīng)過很多學者如 Fletcher 、Feinstein 、Morris 、Holland 、Rose 、Sackett 、Gordis 和 Weiss 等的努力， 流行病學方法與臨床實踐和研究的結合越來越緊密，并形成了臨床流行病學這一流行病學的分支指導臨床試驗等臨床科研。 目前， 臨床試驗已經(jīng)成為實驗流行病學的一個重要的類別。三、基本特點在實驗流行病學研究中， 研究對象被分為兩組或多組， 分別接受不同的干預 （處理或對照） 措施， 隨訪觀察一段時間， 然后比較各組的某 （些） 結局（

8、outcome ） 或效應（ effect）（見圖 6-1）。因此，實驗流行病學研究具有以下基本特點：1. 屬于前瞻性研究 實驗流行病學必須是干預在前，效應在后，所以是前2瞻性研究。2. 隨機分組實驗組或對照組，嚴格的實驗流行病學研究應采用隨機方法把研究對象分配到以控制研究中的偏倚和混雜。 如果條件受限不能采用隨機分組方法，實驗組和對照組的基本特征應該均衡可比。3. 具有均衡可比的對照組 實驗流行病學研究中的對象均來自同一總體的 樣本人群，其基本特征、 自然暴露因素和預后因素應相似， 這點與觀察性研究不同。在一些研究中，因為受實際條件所限不能隨機分組或不能設立平行的對照組，這種研究稱為 實驗

9、”或 實驗 ”（quasi-experiment ）。4. 有干預措施 這是與觀察性研究的一個根本的不同點。由于實驗流行病 學研究的干預措施是研究者為了實現(xiàn)研究目的而施加于研究對象， 因此實驗流行 病學研究容易產(chǎn)生醫(yī)學倫理學問題。圖 6-1 實驗流行病學研究原理示意圖四、主要類型關于實驗流行病學研究的類型， 尚沒有統(tǒng)一的分類方法。一般地，根據(jù)不同 的研究目的和研究對象等， 可把流行病學實驗研究分為臨床試驗、 現(xiàn)場試驗和社 區(qū)試驗三類。 也有人僅分為臨床試驗和社區(qū)試驗兩類， 前者指以個體為干預單位 的試驗， 后者指以群組為干預單位的試驗；有人則分為臨床試驗和現(xiàn)場試驗，前者指以病人為研究對象的試驗

10、，后者指對一般人群開展的試驗。（一）臨床試驗（ clinical trial ）臨床試驗是以病人為研究對象的實驗研究， 常用于評價藥物或治療方法的效 果。（二）現(xiàn)場試驗（ field trial ）現(xiàn)場試驗是在實地環(huán)境下進行、 以自然人群作為研究對象的實驗研究。 常用于評價疾病預防措施的效果，例如評價疫苗預防傳染病的效果。臨床試驗和現(xiàn)場試驗的干預單位都是個體， 即干預措施是具體分配到每個個體的。（三）社區(qū)試驗（ community trial ）3也有人稱為社區(qū)干預項目 （community intervention program, CIP ）， 是以社 區(qū)人群整體作為干預單位的實驗研究，

11、常用于評價某種預防措施的效果。 如評價 食鹽加碘預防地方性甲狀腺腫的效果， 將碘統(tǒng)一加入到當?shù)厥雏}中， 使整個研究 地區(qū)的人群食用， 而不是分別給予每一個體。 如果某種疾病的危險因素分布廣泛， 不易確定高危人群時， 須采用社區(qū)試驗， 例如評價戒煙對降低心血管病發(fā)病率和 死亡率的效果。社區(qū)試驗難以貫徹隨機分組的原則，因此常屬于類試驗。有時干預的對象不是整個社區(qū)而是比較小的群組， 例如飲食的干預可能以家 庭或家族為單位，環(huán)境的干預可能以辦公室、 工廠或居民樓等為單位， 這種試驗 稱為群組試驗（ cluster group trial ）。第二節(jié) 研究設計與實施在開展實驗流行病學研究前要制定研究計劃

12、。 研究計劃不僅是實驗研究中指 導研究實施和分析的指南， 也是提交醫(yī)學倫理委員會說明試驗合理性的文書。 實 驗流行病學的研究計劃包括研究目的、 研究設計方案、實施步驟和分析方法。本 節(jié)重點敘述設計和實施的基本內容。一、明確研究目的首先應說明研究的背景和實驗研究的目的。 例如， 研究能解決什么臨床或健康問題？依據(jù)是什么？研究是為了評價某項預防或治療措施的效果， 還是驗證病 因？闡明研究背景是為了指出研究的科學意義， 而明確研究目的是決定采用何種 具體方法解決問題的重要前提。二、確定研究類型和設計類型根據(jù)研究目的、 研究的實際條件等， 選擇合適的研究類型和設計類型。 例如， 如果為了評價某藥物治療

13、疾病的效果， 可采用臨床試驗； 為了評價某疫苗預防疾 病的效果，可采用現(xiàn)場試驗； 如為了評價飲水加氟預防齲齒的效果， 須在當?shù)厣鐓^(qū)給水中加入氟， 不可能直接規(guī)定每人具體如何飲用多少含氟水， 因此應采用社區(qū)試驗。確定了研究類型后， 進一步選擇設計類型， 如是平行設計的隨機對照試驗還是序貫設計試驗等。三、選擇實驗現(xiàn)場根據(jù)研究目的選擇實驗現(xiàn)場。 例如，如要評價臨床療法的療效， 可以選擇醫(yī)4院作為研究現(xiàn)場； 評價職業(yè)暴露的預防措施，選擇工廠為研究現(xiàn)場；評價心血管 病預防策略，選擇一定數(shù)量的社區(qū)為現(xiàn)場，等等。 選擇實驗現(xiàn)場通常還應考慮以 下幾個方面因素：1. 實驗現(xiàn)場人口相對穩(wěn)定，流動性小，并要有足夠的

14、數(shù)量；2. 實驗研究的預期結局事件 （如疾?。?在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率， 以期在實驗結束時，能有足夠的結局事件（如發(fā)病人數(shù)）達到有效的統(tǒng)計分析；3. 評價疫苗的免疫學效果時，應選擇近期內未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)；4. 實驗地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件， 醫(yī)療機構及診斷水平較好， 衛(wèi)生防疫保健機構比較健全，登記報告制度較完善等；5. 實驗地區(qū)（單位）領導重視，群眾愿意接受，有較好的協(xié)作條件等。四、選擇研究對象根據(jù)研究目的確定目標人群， 并進一步選擇研究人群，即研究對象。 選擇研 究對象時應制訂出嚴格的入選標準 （inclusion criteria ）和排除的標準 （exclusioncrite

15、ria），以避免某些因素影響研究的真實效應或存在醫(yī)學倫理問題。例如，凡 對干預措施有禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實驗者，以及不符合 標準的研究對象，均應排除。但要注意，被排除的研究對象愈多，結果外推的面 愈小。選擇研究對象的主要原則有以下幾點：1. 選擇對干預措施有效的人群。 如對某疫苗預防某疾病的效果進行評價， 應選擇某病的易感人群為研究對象，要防止將患者或非易感者選入。2. 要注意研究對象的代表性， 即樣本應具備總體的基本特征， 如性別、 年齡、種族等特征要與總體一致。3. 選擇預期結局事件發(fā)生率較高的人群。 如評價疫苗預防傳染病的效果， 應選擇在相應傳染病高發(fā)區(qū)人群中進行。4

16、. 容易隨訪的人群。例如可選擇有組織的人群、離實驗中心不太遠的人群， 等等。5. 選擇干預措施對其有益或至少無害的人群。 例如在碘缺乏地區(qū)開展碘鹽預防地方性碘缺乏病的實驗研究， 對該地區(qū)的人群有利。 要充分估計干預措施可能 產(chǎn)生的不良反應，若干預措施對其有害，一定不能選作研究對象。例如，在新藥 臨床試驗時，往往將老年人、兒童、孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反5應。有些藥物對某類人可能會產(chǎn)生嚴重不良反應，這些人也應予排除。6. 選擇依從性好、樂于接受并堅持試驗的人群。所謂依從性（ compliance ）是指研究對象能服從實驗設計安排并能密切配合到底。 為了防止和減少不依從者 的出現(xiàn)，對研

17、究對象要進行宣傳教育，講清實驗目的、意義和依從性的重要性；要注意設計的合理性，實驗期限不宜過長； 要簡化干預措施等， 以便取得研究對 象的支持與合作。五、確定干預措施研究計劃中應列出具體干預措施，如在評價藥物治療效果的臨床試驗計劃 中，須說明藥物的名稱、來源、劑型、劑量、用法，等等。須說明措施的實施方 法，實施應該有統(tǒng)一的標準。六、確定樣本量根據(jù)不同的設計要求，確定合適的樣本量。樣本量過小，抽樣誤差較大，不 易獲得正確的結論；樣本量過大，不僅造成人力、物力和時間的浪費，可能還會增加偏倚的機會。在實際工作中， 因研究對象難免有一定的失訪和不依從， 一般可在估算的樣本量的基礎上適當增加 10% 2

18、0% 。（一）影響樣本量大小的主要因素1. 結局事件 （如疾?。?在未干預人群 /對照組中的預期發(fā)生率 發(fā)生率越低，需要的樣本量越大， 反之亦然。 這些數(shù)據(jù)可以根據(jù)以往的研究結果或預試驗 （pilotstudy ）的結果估計。2. 實驗組和對照組結局事件比較指標的差異大小 差異越小，即干預效果越不明顯，所需樣本量越大，反之亦然。3. 研究對象分組數(shù)量 分組數(shù)量越多，則所需樣本量越大，反之亦然。4. 第 I 型（ ）錯誤出現(xiàn)的概率， 即出現(xiàn)假陽性錯誤的概率者自行確定，通常將 定為 0.05 ，有時也可定為 0.01 。取 0.01量比 0.05 時大，即要求的顯著性水平越高，所需樣本量就越大。5

19、. 第 II 型（ ）錯誤出現(xiàn)的概率，即出現(xiàn)假陰性錯誤的概率水平由研究時，所需的樣本水平由研究者自行確定，一般常將 定為 0.20 、 0.10 或 0.05 。 1- 稱把握度（ power），把握度要求越高，則所需樣本量就越大。6. 單側檢驗或雙側檢驗 雙側檢驗比單側檢驗所需樣本量大。如果只關心實驗組的效果是否優(yōu)于對照組， 用單側檢驗； 當哪組出現(xiàn)更好效果的可能性均存63.092.582.331.961.64( p1 p2 )2在，研究者對兩者都同等關心，則用雙側檢驗。（二）樣本量的估計方法1. 非連續(xù)變量樣本大小的估計：所謂非連續(xù)變量是指計數(shù)資料，如發(fā)病率、感染率、死亡率、病死率、治愈率

20、等，實驗組和對照組之間比較時可按下列公式估算樣本大小：N z 2 p(1 p) z p1 (1 p1 ) p2 (1 p2 ) 2 式（ 6-1）式中， N 為一個組的樣本大小， p1 為對照組結局事件發(fā)生率； p2 為實驗組結局事件發(fā)生率， p 等于 p1 p2平相應的標準正態(tài)差。例如，假設對照組的發(fā)病率為2， z 為 水平相應的標準正態(tài)差， z 為 水40% ，通過干預措施發(fā)病率下降到 20% 才有推廣使用價值，規(guī)定 水平為 0.01， 水平為 0.05 ，則把握度為 0.95 ，本研究為雙側檢驗，問兩組要觀察多少人？p1=40%， p2=20%， z 和z 可從表 6-1 查出，雙側檢驗

21、時 z 為 2.58， z 為1.64, pN0.4 0.2 2 0.3 ，代入公式： 2 .58 2( 0 .3 )( 0 .7 ) 1 . 64 0 .4( 0 . 6 ) 0 .2 ( 0 . 8 ) 2( 0 . 4 0 . 2 ) 21 .67 1 .04 27 . 341 8 40 . 040 . 04即每組約需觀察 184 例。z 和 z 來自標準正態(tài)分布面積表，當 、 確定后，可以從表 6-1 中查得。表 6-1或0.0010.0050.010.0250.05不同 或 水平的 z 和z 值的標準正態(tài)差簡表單側檢驗（ z 或 z *） 雙側檢驗（ z ）3.292.812.582

22、.241.967NN 7220.10.20.31.280.840.521.641.281.04*雙側檢驗時 z 與單側檢驗時相同2. 連續(xù)變量樣本大小的估計：所謂連續(xù)變量是指身高、體重、血壓、血脂和膽固醇等計量資料。如比較樣本均數(shù)，算樣本大?。?(Z a Z ) 2 2d2當兩組樣本量相等時， 可按下列公式估式（6-2）式中， 為估計的標準差， d 為兩組連續(xù)變量均值之差， z 、 z 和 N 所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式。以上公式適用于 N 30 時。例 如， 假 設合 理 膳 食可 以使 干 預 組的 血清 膽固醇 水平 較 對 照組 降低15mg/dl， 已知從其他資料獲得血清膽固醇

23、平均基線為 215mg/dl ， 膽固醇的標準差為 25mg/dl ，本設計為雙側檢驗， 水平為 0.05， 為 0.05 。本例 為 25， d 為 15 ，從表 6-1 查得 z 為 1.96， z 為 1.64 ，代入公式，得樣本量：2(1.96 1.64)2 25215即每組約需觀察 72 例。上述方法適用于簡單隨機分組的以個體為干預單位的實驗研究設計。 特殊的研究設計類型，或者是以群組為干預單位的研究，樣本量的估算方法有所不同， 可參考專門的統(tǒng)計學專著。七、隨機化分組在實驗研究中， 隨機化是一項極為重要的原則。通過隨機化分組， 使每個研 究對象都有同等的機會被分配到各組去， 以平衡實

24、驗組和對照組已知和未知的混 雜因素， 從而提高兩組的可比性， 使研究結論更加可靠。 常用的隨機化分組的方法有以下三種。（一）簡單隨機分組（ simple randomization ）可將研究對象以個人為單位用擲硬幣 （正、 反兩面分別指定為實驗組和對照8組）、抽簽、使用隨機數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研 究對象順序號、身份證號、病歷卡號、工號、學號等）交替隨機分配到實驗組和對照組中去。簡單隨機分組的優(yōu)點是簡單易行， 隨時可用，不需要專門工具，缺點是要求 在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號， 當研究對象數(shù)量大時， 工作量相 當大，有時甚至難以做到。另外，當研究對象數(shù)量

25、少時，難以達到兩組人數(shù)數(shù)量和特征的均衡。（二）分層隨機分組（ stratified randomization ）按研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、 文化程度、居住條件、病情等）先進行分層，然后在每層內隨機地把研究對象分配到甲組（實驗組）和乙組（對照組） 。例如， 根據(jù)實驗研究要求將年齡分成三層， 即 30 歲、 30 49 歲、 50歲，性別分成兩層，即男性和女性；病情分成兩層，即輕癥和重癥，共計分成 12 層（322）。分層隨機分組可增加處理組間均衡性， 提高檢驗效率。 缺點是在分組前與簡單隨機分組相同也需要有一個完整的研究對象名單，樣本大時工作量大。（三）

26、整群隨機分組（ cluster randomization ）按社區(qū)或較大的群組分配，即以一個家庭、一個學校、一個醫(yī)院、一個村莊 或居民區(qū)等為單位隨機分組。 這種方法實施時比較方便， 但必須保證兩組資料的 可比性。八、確定對照的方式在實驗研究中， 要正確評價干預措施的效應，必須采用嚴密的、合理的對照 設計，由此來控制偏倚，使研究者有可能做出正確評價。（一）影響實驗流行病學研究效應的主要因素1. 不能預知的結局（ unpredicable outcome ） 有一些人類生物學個體因素可能會從不同的方向影響結局效應，這些因素包括： 一般人口特征：年齡、 性別、種族等； 機體的免疫狀態(tài)； 機體的遺傳

27、因素； 精神心理狀態(tài)等。 由于個體自身因素差異的客觀存在， 往往導致同一種疾病在不同個體中表現(xiàn)出來 的疾病特征不一致，也就是疾病的發(fā)生、 發(fā)展和結局的自然史不一致。 不同的研 究對象， 對干預措施的反應可能也不同， 如接受藥物預防瘧疾的一組人群其效果9好，可能與該組人群原自身免疫水平高有關。2. 疾病的自然史 不同疾病的發(fā)生、發(fā)展過程有一定的變化規(guī)律，有些疾病有自愈傾向，有些有季節(jié)性或周期性波動。如果沒有對照則不能說明問題。對于一些疾病自然史不清楚的疾病， 其效應也許是疾病發(fā)展的自然結果， 不設立可比的對照組，則很難與干預措施的真實效果區(qū)分開來。3. 霍桑效應（Hawthorne effect

28、 ） 指正在進行的研究對被研究者的影響 （常常是有利的影響） 。被研究者知道研究工作的內容，常常會影響他們的行為。如 某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應， 對干預措施產(chǎn)生正面效應的影響。 當然， 有時因為厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負面效應。4. 安慰劑效應（ placebo effect ） 某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的 一種正向心理效應， 這種心理效應甚至可以影響到生理效應。 尤其當以主觀感覺的變化情況作為干預措施效果的結局指標時，其 應”中往往包括有安慰劑效應在內。5. 潛在的未知因素的影響 人類的知識總是有局限性的，很可能還有一些影響干預效

29、應的因素，但目前尚未被我們所認識。鑒于上述情況，為了避免偏倚，在設置實驗組和對照組時，要求除了實驗組 接受的干預措施外，對照組也應該接受對照措施。（二）設立對照的方式1. 標準方法對照 是實驗流行病學研究常用的一種對照方式，是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好防治疾病的方法作對照。適用于已知有肯定防治效應的疾病。2. 安慰劑對照 安慰劑（ placebo ）通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成份 制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物或制劑極為相 近。 在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后對研究對象的病情無影 響時才使用。3. 自身對照 即實驗前后以同一人群作對比。 如評價某預防規(guī)劃實

30、施效果， 在實驗前需要規(guī)定一個足夠的觀察期限， 然后將預防規(guī)劃實施前后人群的疾病和 健康狀況進行對比。4. 交叉對照 即在實驗過程中將研究對象隨機分為兩組。在第一階段，一 組人群給予干預措施，另一組人群為對照組，干預措施結束后，兩組對換試驗。10這樣，每個研究對象均兼作實驗組和對照組成員，建議減少組間差異的影響。 但 這種對照必須有一個前提， 即第一階段的干預一定不能對第二階段的干預效應有影響，這在許多實驗中難以保證，因此，這種對照的應用受到一定限制。此外，尚有歷史對照、空白對照等，由于這類對照缺乏可比性，除某種特殊情況外，一般不宜采用。九、盲法的應用實驗流行病學研究信息的真實性往往容易受到研

31、究對象和研究者主觀因素的影響， 產(chǎn)生信息偏倚。這種偏倚可產(chǎn)生于設計階段， 也可來自資料收集或分析階段。為避免偏倚可采用盲法（ blinding, masking ），所謂盲法是一種避免知曉研究對象獲何種處理的策略。根據(jù) ”設置程度的不同，一般可分為單盲（研究中只對研究對象設盲，即研究對象不知道自己是實驗組還是對照組） 、雙盲（研 究對象和給予干預或結局評估的研究人員均不了解試驗分組情況， 而是由研究設 計者來安排和控制全部試驗） 、三盲（在雙盲基礎上對負責資料收集和分析的人員也設盲） 。應用較多的有單盲和雙盲。1. 單盲（ single blind） 這種盲法的優(yōu)點是研究者可以更好地觀察了解研

32、究對象， 在必要時可以及時恰當?shù)靥幚硌芯繉ο罂赡馨l(fā)生的意外問題， 使研究對象的安全得到保障；缺點是避免不了研究者方面帶來的主觀因素影響。2. 雙盲（ double blind ） 雙盲的優(yōu)點是可以避免研究對象和研究者的主觀因素所帶來的偏倚；缺點是方法復雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處 理。因此，在實驗設計階段就應慎重考慮該方法是否可行，一般地，雙盲法不適用于危重病人。雙盲法的實施： 研究對象盲法隨機編碼，并隨機分配； 干預措施（如 藥物）編碼分配包裝； 準備應急信件和保存盲底文件； 實驗終止和數(shù)據(jù)錄入后第一次揭盲， 分出 A、B 組； 數(shù)據(jù)分析和總結完畢后第二次揭盲， 了解 A、B 組

33、哪組為實驗組，哪組為對照組。實驗結束前盲底泄露或應急信件拆閱超過20% ，雙盲試驗即告失敗。3. 三盲（triple blind ） 三盲的優(yōu)缺點基本上同雙盲，從理論上講該法更合 理，但有些研究實際實施起來較困難。盲法是實驗流行病學研究設計的基本原則之一， 但盲法不是所有研究都必須采用或都能實行。例如， 如果是比較手術療法與放射療法治療乳腺癌的效果， 就11不必采用盲法。與盲法相對應的是非盲法，又稱開放試驗（ opentrial ），即研究對象和研究者均知道實驗組和對照組的分組情況， 試驗公開進行。 非盲試驗適用于有客觀觀察指標的試驗，例如，改變生活習慣（包括飲食、鍛煉、吸煙等）的干預措施以客

34、觀的健康或疾病指標為評價效果的觀察。十、確定實驗觀察期限根據(jù)實驗目的、干預時間和效應（結局事件）出現(xiàn)的周期等，規(guī)定研究對象開始觀察、終止觀察的日期。一般而言，臨床試驗觀察期限較短，現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗觀察期限較長；傳染病觀察期限較短， 慢性病觀察期限較長。 如評價疫苗 預防某傳染病的效果， 可從接受干預措施日為開始觀察時間， 以該傳染病的最長 潛伏期為最短觀察期限， 如果為了觀察保護時間的長短， 可根據(jù)實際情況延長觀 察期限。 對腫瘤、 心血管疾病等慢性病的干預效果則須觀察較長時間， 甚至可長達數(shù)十年。十一、選定結局變量及其測量方法實驗流行病學研究的效應是以結局變量（ outcomevariab

35、le ）來衡量的，如發(fā)病、死亡等。在臨床試驗中，結局變量也可稱為終點（ endpoint）。結局變量包括中間結局變量和主要結局變量。 例如， 在一項評價麻疹疫苗預防麻疹的現(xiàn)場試驗中， 麻疹抗體陽轉率和平均滴度屬于中間結局變量， 麻疹發(fā)病率則屬于主要結局變量。 結局變量的選擇要視研究目的而定， 最好能包括中間結局變量和主要結局變量，例如， 在一項關于健康教育預防艾滋病的實驗研究中， 危險行為的改變屬于中間結局變量，對 HIV 感染率的影響屬于主要結局變量。一般而言，主 要結局變量是人們最關心的，但在一些研究中， 中間結局變量也很重要， 有時只 能采用中間結局變量，特別是觀察期限很長的研究。結局變

36、量可以超過一項， 但 為了提高檢驗效能， 所選的結局變量不能太多。 選擇結局變量時還要規(guī)定測量的 方法和判斷的標準，否則將導致測量偏倚，造成結果的誤差。影響結局變量選擇的因素主要有：1. 相關性 即所選變量與研究目的有本質的聯(lián)系，并能確切反映研究因素 的效應。 不同的研究目的， 體現(xiàn)相關性的指標也不一樣。 結局變量的選擇應能最大限度地反映這些目的， 在選擇中間變量時， 應該特別注意選擇與主要結局直接相關的變量。 例如， 在健康教育預防艾滋病的研究中， HIV 感染是主要結局變量，安全性行為的提高是一個與主要結局密切相關的中間結局變量， 但如果僅用受教12育率作為中間變量評估就不合適。2. 可行

37、性 結局變量的測量必須是可以做到的。若針對人群一個慢性病，以死亡為結局變量，所需樣本量太大，觀察時間太長，可能較難圓滿完成，倒不如精心設計一個較小規(guī)模的實驗研究， 評價其對一些中間結局的影響。 對待相關 性和可行性問題往往采取折衷的辦法， 互相都要照顧到， 既要選擇與主要結局變 量直接相關的變量作為目標， 又要考慮到該目標的測量有條件完成。 實驗研究所 提供的物力、 有經(jīng)驗的工作人員以及實驗室支持等因素對結局測量的選擇影響很 大。3. 客觀性 包括變量指標本身的客觀性和有客觀的測量方法。應盡可能選擇本身具有較強客觀性的指標， 應用科學的方法建立對定性指標、 軟指標觀測的量化體系，減少觀察偏倚。

38、4. 靈敏性和特異性 減少假陰性和假陽性結果，提高效應的真實性。5. 可接受性 一種結局變量測量方法在研究人群中的可接受性是一個實驗研究能否成功實施的關鍵。 例如，在疫苗預防傳染病的效果評價研究中， 如果選 擇抗體的動態(tài)變化規(guī)律作為中間結局指標，需要對研究人群動態(tài)多次抽血檢查，但人群一般很難接受， 這就需要設計者盡量減少抽血的次數(shù)； 當結局測量的方法 會產(chǎn)生疼痛或對參與者帶來不方便時，就有必要修改或放棄所選擇的結局變量。十二、確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)選定結局變量后，就必須確定該變量在現(xiàn)場人群的基線數(shù)據(jù)（ baselinedata）?；€資料一般包括研究人群的基本人口特征、結局指標的基線水平、

39、其 他可能影響研究結果的因素等。有了基線數(shù)據(jù)，結局變量的評價相對比較容易。調查開始和結束時確定基線數(shù)據(jù)的方法必須相同， 以便正確評價干預效果。 為了 獲得基線數(shù)據(jù)，如果是現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗， 還應該獲得社區(qū)的支持， 社區(qū)各方 面領導的支持不但有利于所需監(jiān)測系統(tǒng)的建立， 還將有利于使用社區(qū)已有的相關 系統(tǒng)為監(jiān)測服務。所用的監(jiān)測系統(tǒng)， 可以是當?shù)厣徒】到y(tǒng)計系統(tǒng)、 醫(yī)院診斷 結果或社區(qū)調查。監(jiān)測系統(tǒng)必須有相對低的成本和較高的靈敏度。十三、對象的隨訪和資料收集在實驗流行病學研究中， 對所有研究對象，不論是實驗組或對照組， 都要同 等地進行隨訪（ follow-up），并要求對所有研究對象都堅持隨防

40、到終止期，不可 中途放棄或遺漏。13如果觀察期限較短， 在隨訪終止時一次搜集資料即可，否則，往往需要在整 個觀察期內分幾次隨訪， 隨訪間隔周期的長短和次數(shù)主要視干預時間、 結局變量出現(xiàn)時間和變異情況而定。隨訪觀察的內容，主要有三方面： 干預措施的執(zhí)行狀況； 有關影響因 素（預后影響因素）的信息； 結局變量。隨訪調查人員，要求進行統(tǒng)一培訓，經(jīng)過考核合格后方可參加隨訪工作。隨訪資料的收集方法主要有： 訪問研究對象或知情人； 通過對研究對 象體檢或采樣檢測； 到有關單位獲取，多為檔案、記錄，如氣象和環(huán)境監(jiān)測 資料、醫(yī)院的病案、戶籍出生、死亡登記、工廠企業(yè)就業(yè)和工種檔案、工作日志等； 對環(huán)境的調查，如

41、居住及環(huán)境衛(wèi)生情況、飲用水源、水質如何、工作環(huán) 境如何等。十四、確定統(tǒng)計分析方法確定本項研究擬采用何種統(tǒng)計學設計， 擬采用哪些結局指標、 哪些數(shù)據(jù)處理方法及標準，明確所使用的統(tǒng)計工具及軟件名稱。第三節(jié) 資料的整理與分析實驗流行病學研究資料的整理和分析與其他研究資料的處理一樣， 首先對研究資料進行核對、整理， 然后對資料的基本情況進行統(tǒng)計學描述和分析。 在資料的整理和分析過程中還要注意防止偏倚的發(fā)生。一、資料的整理資料整理是資料分析的首要步驟。 整理資料是依據(jù)研究目的和設計對研究資 料的完整性、規(guī)范性和真實性進行核實，并進一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條 理化，便于進一步分析。 需要注意的是， 要

42、對進入研究的所有對象的資料都應該進行整理， 與研究目的相關聯(lián)的正反兩方面資料都應當選取， 不能只選用與預期結果相符合的所謂 用資料 ”，而舍棄與預期結果不符的資料，要說明退出者和缺失資料情況。資料整理時要注意以下對象的資料：1. 不合格（ ineligibility ）的研究對象 在資料整理時，一般要把不合格的研 究對象剔除， 包括不符合納入標準者、 一次也沒有接受干預措施或沒有任何數(shù)據(jù) 者。14但須注意的是，在實驗研究時，研究者對實驗組往往觀察仔細， 因此實驗組中的不合格者比較容易發(fā)現(xiàn)， 結果造成不合格而被剔除的人數(shù)多于對照組。 另外，研究者對某些研究對象的反應的觀察與判斷可能有傾向性， 如

43、對效果差者可能特別注意， 造成更易于從中發(fā)現(xiàn)其不符合標準并將其剔除， 而留在組內的往往是效果較好的研究對象， 由此而得出的結論往往比實際的效果要好。 為了防止因對研究對象的剔除造成偏倚， 有的學者主張在隨機分配后發(fā)現(xiàn)不符合標準者， 可根據(jù)入選標準將研究對象分為 格者 ”和 合格者 ”兩個亞組分別進行分析，如果兩者結果不一致，則在下結論時應慎重。2. 不依從 （noncompliance ） 的研究對象 是指研究對象在隨機分組后， 不 遵守實驗所規(guī)定的要求。實驗組成員不遵守干預規(guī)程，相當于退出或脫落 （withdrawal, drop-out ）實驗組， 對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下接受干預規(guī)

44、 程，相當于加入 （drop-in ）實驗組。 研究對象不遵守實驗規(guī)程的原因一般有以下 幾種： 試驗或對照措施有副作用； 研究對象對試驗不感興趣； 研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。在資料整理時可以根據(jù)研究對象的依從性進行分組并分析。 例如， 一項隨機對照干預試驗有以下四種結果（見表 6-2），可進行以下三種結局分析：表 6-2 隨機對照干預試驗實際依從和分組A 治療 B 治療實際依從情況 未完成 A 治療 完成 A 治療 完成 B 治療 未完成 B 治療或改為 B 治療資料整理后分組 或改為 A 治療(1) 意向性分析 （intention-to-treat (ITT) analysis

45、 ） 比較組 +組與組 +組。它反映了原來實驗意向干預的效果。如 A 干預措施確實有效，該種分析 往往會低估其效果。(2) 遵循研究方案分析（ per-protocol (PP) analysis ） 比較組和組，而不分析組和組。 它只對實驗依從的人進行分析， 能反映試驗藥物的生物效應，但由于剔除了不依從者，可能高估干預的效果。15(3) 接受干預措施分析 比較組 +組和組 +組。 它是對接受了實際干預措施者進行分析。但因為比較的對象非隨機分組，可能存在選擇偏倚。上述分組分析說明， 不依從會對實驗研究的真實效應造成影響， 在評價隨機 對照干預試驗的效應時， 單獨用上述任何一種結果分析均存在一定

46、的局限性。 所 以建議同時使用上述三種分析方法， 以獲得更全面的信息， 使結果的解釋更為合理。 ITT 分析雖然可能高估或低估處理的生物效應，但因為它反映了選擇人群對 研究措施的事實效應，因此是分析中不能缺少的部分。3. 失訪（ loss to follow-up ）的研究對象 是指研究對象因遷移或與本病無 關的其他疾病死亡等而造成失訪。在實驗流行病學研究中應盡量設法減少失訪，一般要求失訪率不超過 10% 。在實驗中出現(xiàn)失訪時，盡量用電話、其他通訊或專門訪視進行調查。在資料收集和分析時， 應考慮兩組失訪率的差異。若失訪率不同， 則資料分析結果可能產(chǎn)生偏倚；即使兩組失訪率相同，但失訪原因或失訪者

47、的特征不同， 則兩組效應也可能不同。不合格、 不依從、 失訪均可導致原定的樣本量不足、 破壞原來的隨機化分組 ,使研究工作效力降低。如不合格、不依從、失訪在實驗組和對照組分配不均衡 ,更會對研究結果的真實性產(chǎn)生影響。二、資料的分析資料分析指采用統(tǒng)計處理方法， 計算有關指標，反映數(shù)據(jù)的綜合特征，闡明 事物的內在聯(lián)系和規(guī)律。（一）統(tǒng)計描述用統(tǒng)計指標、 統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖等方法，對資料的數(shù)量特征及分布規(guī)律進行測 定和描述。如描述調查對象的一般特征，進行比較組的均衡性檢驗，計算疾病發(fā) 病頻率指標、死亡頻率指標等。（二）統(tǒng)計推斷推斷性統(tǒng)計主要包括參數(shù)估計、顯著性檢驗和可信區(qū)間的計算等。不同的設計方案和數(shù)據(jù)類

48、型， 所采用的統(tǒng)計分析方法也不同， 具體的方法可參考有關統(tǒng)計學著作。（三）臨床或公共衛(wèi)生意義分析通過干預， 能否達到預期滿意的效果， 需要根據(jù)實際情況對實驗組和對照組16隨訪滿 N年的病例數(shù)N年存活的病例數(shù)的差異進行評估。例如， 對于一項評價疾病預防措施的干預研究， 如果研究結果 表明保護率低于 25% 或不良事件發(fā)生率高于 25%，盡管兩組差異有統(tǒng)計學意義，但實際推廣意義很小。三、 評價實驗效應的主要指標（一）評價指標選擇的基本原則1. 不但用定性指標，并盡可能用客觀的定量指標；2. 測定方法有較高的真實性和可靠性；3. 要易于觀察和測量，且易為受試者所接受。（二）常用的指標臨床試驗和現(xiàn)場試

49、驗由于研究目的不同， 考核或評價用的指標也不同。 試驗主要是評價某種藥物或治療方法的效果，常用指標有有效率、治愈率、臨床病死率、 不良事件發(fā)生率、生存率等。 而現(xiàn)場試驗常用于評價干預措施對一般人群疾 病預防和控制的效果，常用的指標有保護率、效果指數(shù)和抗體陽性率等。另外，評價指標還有相對危險降低率、絕對危險降低率和需要治療的人數(shù)等。1. 有效率（ effective rate ）有效率100治療有效例數(shù)治療的總例數(shù)2. 治愈率（ cure rate ）治愈率100治愈例數(shù)治療總人數(shù)3. 病死率（ case fatality rate ）病死率100因某病死亡人數(shù)某病受治療人數(shù)4. 不良事件發(fā)生率

50、（ adverse event rate ）不良事件發(fā)生率100發(fā)生不良事件病例數(shù)可供評價不良事件的總 病例數(shù)5. 生存率（ survival rate ）N年生存率 1006. 保護率 （protective rate, PR ）式（ 6-3）式（ 6-4）式（ 6-5）式（ 6-6）式（6-7)17RRR對照組發(fā)病PRPR 95% 可信限(或死亡 )率 實驗組發(fā)病 (或死亡 對照組發(fā)病 (或死亡 )率)率100%100%PR 1.961pp2q2 p p1q1n2 p n1n1 、 n2 分別為對照組、實驗組人數(shù)p1 、 p2 分別為對照組、實驗組發(fā)病率； q1 = 1 - p1， q2

51、= 1 - p27. 效果指數(shù)（ index of effectiveness, IE ）對照組發(fā)?。ɑ蛩劳觯?率IE實驗組發(fā)?。ɑ蛩劳雎?）8. 抗體陽性率抗體陽性率抗體陽性人數(shù) 檢查總人數(shù)100%9. 相對危險度降低（ relative risk reduction, RRR ）對照組事件發(fā)生率實 驗組事件發(fā)生率對照組事件發(fā)生率10. 絕對危險度降低（ absolute risk reduction, ARR ） ARR對照組事件發(fā)生率 實驗組事件發(fā)生率11. 需治療人數(shù)（ number needed to treat, NNT ）1NNTARR式（6-8）式（6-9）式（ 6-10）式（

52、 6-11）式（6-12)式（ 6-13）式（ 6-14）在評價治療或預防疾病措施效果的實驗研究中， NNT 表示在特定時間內，為防止 1 例某種不良結局或獲得 1 例某種有利結局， 用某種干預方法處理所需要的人數(shù)， NNT 值越小越好。例如，有一項關于加強胰島素治療減少視網(wǎng)膜病變惡化的隨機對照臨床試驗， ARR 為 25%，那么， NNT 1/ARR 1/25% 4，即用加強胰島素治療每 4 例患者，可防止 1 例發(fā)生視網(wǎng)膜病變惡化。如 NNT 為負數(shù)，表示在特定時間內，用某種干預引起 1 例某種不良事件所需要的人數(shù)（number needed harm, NNH ）， NNH 用于評價干預

53、造成的有害效應， NNH 越大越好。此外還可采用衛(wèi)生經(jīng)濟學指標進行評價， 如成本效果比、成本效益比、 成果效用比等。對慢性非傳染性疾病的評價指標常采用以下中間結局變量： 人群知識、18態(tài)度、 行為的改變； 行為危險因素的變化， 如吸煙、 膳食、 體育運動等； 生 存質量的變化， 包括生理 （身體） 機能、 心理機能、 社會機能、 疾病的癥狀體征、 對健康總的感受和滿意程度等。第四節(jié) 臨床試驗臨床試驗是最常用的實驗流行病學研究類型， 它是以病人為研究對象的、 常用于評價某種藥物或治療方法的效果的研究。一、主要用途1. 治療研究 包括對藥物、療法、其他醫(yī)療服務效果或不良反應的評價。對于新藥的評價，

54、須經(jīng)過 4 期臨床試驗： 期臨床試驗是新藥在人體進行試 驗的起始期小規(guī)模試驗， 主要是觀察藥物的安全性， 確定用于臨床的安全有效劑 量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗， 藥代動力學和生物利用度。 研究對象一般10 30 人。 期臨床試驗是通過隨機雙盲對照臨床試驗初步評價藥物的療效，并進一步評價安全性， 推薦臨床用藥劑量。 研究對象一般 100 300 人。 期 臨床試驗為擴大臨床試驗， 是多中心的， 在較大的范圍內進一步評價新藥的療效、適應證、不良反應、藥物相互作用等。研究對象一般 1000 3000 人。 期臨床試驗為新藥批準上市后的監(jiān)測， 收集廣泛應用后不同人群的用藥效果， 著重于新藥的不良

55、反應監(jiān)測，其次為了解藥物的遠期療效和新的適應證。2. 診斷研究 評價某一診斷性試驗的真實性、可靠性和臨床應用價值。3. 篩檢研究 評價一種檢查方法是否能夠用于大規(guī)模人群某疾病的篩檢， 評價該方法的真實性、可靠性和實用性。4. 預后研究 主要用于預后因素的研究。5. 病因研究 臨床試驗用于病因研究，主要是疾病危險因素干預研究。二、臨床試驗設計的基本原則1. 隨機 指分配樣本時，每一個觀察單位都有完全均等的機會被抽取或分 配到某一組， 而不受研究者或研究對象主觀意愿所左右。 遵循隨機化原則分配研究對象的目的在于達到 間的均衡 ”。 因而， 隨機化的成功與否自然也以 間均衡”為主要衡量標準。研究者書

56、寫有關臨床試驗報告時，除描述應用隨機分配的 具體方法外，也應報告有關組間均衡性的資料和數(shù)據(jù)。2. 對照 有同期平行對照，臨床試驗中常使用標準療法對照，即以常規(guī)或19現(xiàn)行的最好防治疾病的方法作對照。3重復 即應該有合理的樣本量，研究結論能外推及與研究對象具有同一 性質的其他病人。4. 客觀 采用盲法以避免研究者和研究對象的主觀因素對研究效應的影 響。5. 多中心 多中心臨床試驗是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并 按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。 多中心臨床試驗能在較 短的時間內收集較多的受試者， 涵蓋的面較廣， 可以避免單一研究機構可能存在的局限性， 因而所得結論可有較廣

57、泛的意義， 是一種更加有效地評價新藥的方法。6. 符合倫理道德 這是臨床試驗的基本前提。三、臨床試驗的基本設計類型根據(jù)設計方案， 可以把臨床試驗分為平行設計、交叉設計、析因設計和序貫設計四種類型。1. 平行設計（ parallel design） 研究對象被隨機分配到兩組（或多組） ，分別接受不同的處理，兩組同時開始進行研究，同時分析和比較研究結果。 受試者被隨機分配到各組的平行對照試驗稱為隨機對照試驗 （randomized controlledtrial, RCT ），是應用最廣泛的一種類型。2. 交叉設計（ cross-over design ） 交叉設計是對兩組受試者使用兩種不同的處理

58、措施， 然后將處理措施互相交換， 最后將結果進行對比分析的設計方法。這種設計較平行設計的檢驗效率更高，所需樣本量小。但該種設計有如下不足： 只適合癥狀反復發(fā)作的慢性病， 如風濕性關節(jié)炎、 高血壓等； 實驗周期長， 可為平行設計的 2 倍； 第一階段干預的效應可能對第二階段有影響，即產(chǎn)生 遺留效應（ carry-over effect ）或其他交互效應； 設計和分析比較復雜。3. 析因設計（factorial design ） 是指將處理因素交叉形成不同的處理組合， 并對它們進行同時評價，可以評價不同處理的單獨作用和聯(lián)合應用的交互效應。 析因設計的優(yōu)點是可以分析處理的交互作用，不足是設計和分析較

59、復雜。4. 序貫設計 （sequential design ） 序貫試驗在試驗前不規(guī)定樣本， 患者按進入的先后用隨機化方法分配入實驗組或對照組，每試驗一個或一對受試者后，及時進行分析，一旦可以判定結果時，即可停止試驗。序貫設計的優(yōu)點是事先不必估計所需樣本量，陸續(xù)試驗，及時分析結果，符20合臨床患者陸續(xù)就醫(yī)的臨床實際， 對患者有利， 尤其適合于新藥和老藥或新藥與 安慰劑配對比較，同時節(jié)省研究樣本數(shù)， 隨時觀察試驗進展， 取得明顯效果立即 停止試驗， 節(jié)省人力和物力。本設計也有很大局限性，如需預先提供有效率和無 效率水平；不適用于慢性病、 長病程以及多變量研究和遠期隨訪研究； 比較適用 于僅以單一

60、指標作結論依據(jù)并且能較快獲得結果的實驗研究。四、設計和實施中應注意的問題（一）臨床依從性病人對治療是否有較好的依從性， 對提高療效、 改善患者預后均有重要影響。 良好的依從性是保證獲得真實效應的重要條件之一。1. 衡量依從性的方法(1) 通過計數(shù)患者剩余的處方藥量；(2) 通過測定藥物水平：利用生化方法檢測服藥者血、尿、或唾液等的藥物 濃度，以確定患者的依從性；此外，在使用的藥物中加入某種無毒、無害、理化 性質穩(wěn)定的指示劑，如維生素 B2、熒光素等，這些物質不易被病人發(fā)現(xiàn)，且服 后數(shù)小時能在尿中出現(xiàn)，可用以判斷患者的服藥情況；(3) 直接詢問病人：根據(jù)調查表詢問患者，從答案中判斷病人的服藥情況