1、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理四川省醫(yī)學科學院.四川省人民醫(yī)院 血液科甘茂周中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害腫瘤病人感染風險分級中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理主要內容發(fā)熱：單次口溫38.3或38超過1小時中性粒細胞缺乏：500/mcL或1,000/mcL并預計在48小時下降至500/mcL中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的定義 亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應用規(guī)范(2005) NCCN癌癥相關感染防治指南中性粒細胞減少是血液科感染的主要危險因素蘇華芳, 等.實用醫(yī)學雜志. 2007;109-111 .文細毛, 等.中華醫(yī)院感染學雜志. 2005; 15(1): 96-99.50%77% 的白血

2、病患者出現白細胞和中性粒細胞不同程度的減少 中性粒細胞數減少是惡性血液病患者血流感染的主要危險因素 惡性血液病患者醫(yī)院血流感染危險因素分析 因素 OR值(95%CI) P 值住院時間30天4.667 (1.906-11.426)0.001中性粒細胞2.0109/L7.875 (2.228-27.836)1周9.036 (3.437-23.752)30天、中性粒細胞減少、不合理使用抗生素、動靜脈插管與惡性血液病患者血流感染有關粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of A

3、ntimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132. 對415 例次血液病住院患者進行回顧性調查分析。結果顯示：中性粒細胞數 0.5 109/L 組感染率顯著高于中性粒細胞數1.0 109/L 組感染率=感染例次數/病人例次數16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.00.50中性粒細胞數(109/L)感染率(%)組間比較, P0.05中性粒細胞缺乏伴感染的特點病程進展迅速可突然發(fā)生膿毒血癥 (Sepsis)早期感染很難通過臨床表現與一般病人區(qū)別因其粒細胞計數減少，嚴重感染的發(fā)病率高 可在獲得明顯微

4、生物學感染證據前死亡2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 中性粒細胞數（109/L） OR值(95%CI) P 值0.5相比)6.00 (3.09-11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒細胞數 0.5 109/L 患者的死亡率顯著增加1523例菌血

5、癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當抗生素治療患者的死亡率降低初始適當抗生素治療降低死亡率P 0.001P 0.001醫(yī)院死亡率 (%)不適當治療適當治療522442180102030405060全因死亡率感染相關死亡率2418不充分的初始經驗性抗菌治療正確的抗菌治療不恰當的抗菌治療病死率(%)01020304050607080菌血癥1社區(qū)獲得性菌血癥2金葡菌菌血癥3呼吸機相關肺炎4p0.001p0.0

6、5p=0.02p=0.02不充分初始治療增加死亡率研究顯示，不充分治療是病死率高的重要獨立危險因素1-4不充分初始治療分離到的病原菌對所使用的藥物不敏感5Ibrahim EH et al, Chest 2000; 118:146-155. Valles J et al, Chest 2003; 123:1615-1624. Khatib R et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:181-185. Teixeira PJZ et al, J Hosp Infect 2007; 65:361-367. The American Thorac

7、ic Society and the Infectious Diseases Society of America, Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. 中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害腫瘤病人感染風險度分級中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理主要內容腫瘤患者感染風險 低危 大多數實體瘤的標準化療方案 預計中性粒細胞減少小于7天中危 自體HSCT 淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤 CLL 嘌呤類似物治療（如，氟達拉賓，2-CdA） 預計中性粒細胞減少7-10天 高危 異基因HSCT急性白血病誘導鞏固阿侖單抗（CAMPATH）治療大劑量皮質激素治療GVHD預計中性

8、粒細胞減少大于10天 腫瘤患者感染風險 腫瘤患者感染的易患因素 中性粒細胞減少 腫瘤相關性免疫缺陷 粘膜屏障破壞 脾切除和功能性無脾 糖皮質激素和其它淋巴毒性藥物的使用 造血干細胞移植中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的定義及危害腫瘤病人感染風險分級中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的處理主要內容中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的初始評價特殊的病史和體檢： 血管穿刺及置管 皮膚 肺和鼻竇 消化道（口腔，咽，食管，小腸，直腸） 會陰/肛周補充病史信息：主要合并疾病最后一次化療的時間以前有記錄的感染史最近抗生素治療/預防醫(yī)學史HIV狀態(tài)中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的初期評價接觸史： 家中成員有無相似癥狀 寵物接觸史 旅游史 結核暴露史 最近血液

9、制品使用史實驗室/放射學評價： 血常規(guī)包括分類，PLT，BUN，肌酐，電解質，LFT 尿液分析血氧飽和度 有呼吸道癥狀和體征的病人查胸部X線血培養(yǎng)2次（每次2瓶，每瓶至少10ml）尿培養(yǎng)（有癥狀時）特殊部位培養(yǎng)： 腹瀉（難辨梭狀芽胞菌，腸道病原菌檢測） 皮膚（穿刺/活檢皮膚病變或傷口） 血管穿刺處皮膚（有炎癥時，常規(guī)/真菌/分枝桿菌）病毒培養(yǎng)： 粘膜或皮膚瘡疹/潰瘍病變 鼻咽部呼吸道病毒（有癥狀，特別是季節(jié)性爆發(fā)期間）中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的病原學檢查經驗性治療選擇應基于： 感染風險評估 潛在的感染病原菌 感染部位 當地抗生素敏感性方式 有無器官功能不全/藥物過敏 既往的抗生素治療史中性粒細胞缺

10、乏伴發(fā)熱的經驗性治療高危（以下任一因子）： 住院期間發(fā)熱 明顯的醫(yī)學合并癥或臨床不穩(wěn)定 預計嚴重粒細胞減少延長：100/mcL及7天 肝功不全（轉氨酶正常值5倍） 腎功不全（肌酐清除率30mL/分） 未控制/進展性腫瘤 臨床表現為肺炎或其它復雜感染 使用阿侖單抗 3-4級粘膜炎 MASCC風險指數小于21感染風險評估住院靜脈治療感染風險評估低危（無以上因子，并具有多數以下情況）： 門診病人出現發(fā)熱 無需要住院治療或密切觀察的相關急性合并疾病 預計嚴重粒細胞減少持續(xù)時間短（100/mcL7天） 體能狀態(tài)良好（ECOG 0-1） 無肝功不全 無腎功不全 MASCC風險指數21住院 或門診治療 或家

11、庭治療（設施良好的選擇性低危病人）特征 分值 疾病負荷無或輕微癥狀5中度癥狀3 無低血壓5 無COPD4 實體瘤或血液腫瘤既往無真菌感染4 無脫水3 門診病人3 年齡60歲2 MASCC風險計分模型Klastersky J, et al. J Clin Oncol 2000; 18(16): 3038-51.粒細胞缺乏伴發(fā)熱的常見病原菌早期細菌為主常見G+菌凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌草綠色鏈球菌和腸球菌常見G-菌大腸桿菌類（如埃希氏大腸桿菌克雷伯菌屬、腸桿菌屬）和銅綠假單胞菌。常見病毒單純皰疹病毒（HSV）呼吸道合胞病毒（RSV）副流感病毒和流感病毒A和B。后期念珠菌屬、曲霉菌和其它絲狀

12、真菌。 靜脈單藥治療（選擇其一）： 亞胺培南/西司他?。?級） 美羅培南（1級） 哌拉西林/他唑巴坦（1級） 頭孢吡肟（1級） 頭孢他啶（2B級） NCCN中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的經驗性治療NCCN中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的經驗性治療靜脈抗生素聯(lián)合治療： 氨基糖甙類抗假單胞菌青霉素（1級）-內酰胺酶抑制劑（1級） 氨基糖甙類廣譜頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶） 環(huán)丙沙星抗假單胞菌青霉素（1級） 不推薦常規(guī)使用萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素或奎奴普丁/達福普汀 Imipenem monotherapy for fever and neutropenia in cancer patientsFreifeld

13、 AG, Walsh T, Marshall D, et al. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):165-76.A Randomized, Open-Label, Multicenter Comparative Study of the Efficacy and Safety of Piperacillin-Tazobactam and Cefepime for the Empirical Treatment of Febrile Neutropenic Episodes in Patients with Hematologic Malignancies Clin I

14、nfect Dis. 2006 Aug 15;43(4):447-59. Epub 2006 Jul 10.Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient.Am J Med. 1996 Jun 24;100(6A):83S-89S 2010 IDSA指南低危高危環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸口服用藥靜脈用藥不需要萬古需要萬古碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?氨基糖甙類 +碳青酶

15、烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星? 萬古霉素 + 氨基糖甙類 +碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?抗細菌藥 在中性粒細胞減少性發(fā)熱的隨機試驗中，最近的薈萃分析顯示頭孢吡肟增加死亡率。 Yahav D,et al. Lanct Infect Dis 2007; 7(5): 338-348 哌拉西林/他唑巴坦可干擾半乳甘露聚糖檢測。 抗細菌藥特殊部位評價特殊部位評價特殊部位評價經驗性治療后隨訪 特定部位檢查 實驗室檢測和培養(yǎng)： 復查血培養(yǎng)，記錄細菌血癥真菌血癥清除情況 評價治療反應和藥物毒性：發(fā)熱趨勢感染的癥狀和體征 評價藥物毒性包括重要器官毒性（LFT和腎功能檢測，至少每周2次

16、）3-5天內評價對經驗治療的反應有反應發(fā)熱趨勢下降感染的癥狀和體征穩(wěn)定或改善病人血流動力學穩(wěn)定不改變初期經驗治療方案如果初期治療中已用萬古霉素，繼續(xù)治療療程初期抗生素至少用至中性粒細胞計數500/mcL并繼續(xù)增加時感染部位及病原菌治療持續(xù)時間皮膚/軟組織7-14天血源感染（無并發(fā)癥）革蘭氏陰性菌10-14天革蘭氏陽性菌7-14天金葡菌第一次血培養(yǎng)陰性后 2周酵母菌第一次血培養(yǎng)陰性后2周感染治療持續(xù)時間建議注：對具體病人而言可能需要修改。 感染治療持續(xù)時間建議（續(xù)）感染部位及病原菌治療持續(xù)時間鼻竇炎14-21天細菌性肺炎10-21天真菌念珠菌血培養(yǎng)第一次陰性后最少2周霉菌（如曲霉菌）最少12周注

17、：下列情況考慮拔除導管念珠菌，金葡菌，銅綠假單胞菌，棒狀桿菌，不動桿菌和黃桿菌屬3-5天內評價對經驗治療的反應無反應持續(xù)或間歇性發(fā)熱感染的癥狀和體征無改善血流動力學不穩(wěn)定血培養(yǎng)持續(xù)陽性穩(wěn)定繼續(xù)目前的抗生素治療：不必要單純以中性粒細胞減少性發(fā)熱為基礎來調整抗生素不穩(wěn)定廣譜覆蓋包括厭氧菌耐藥G-桿菌和耐藥G+菌考慮加G-CSF或GM-CSF（2B級）確保覆蓋念珠菌咨詢感染科專家 經驗性抗生素治療4天仍發(fā)熱者，考慮具有抗霉菌活性的抗真菌治療。 對威脅生命的難治性細菌或真菌感染，考慮粒細胞輸注（2B級） 治療持續(xù)時間依賴于臨床過程中性粒細胞恢復情況藥物毒性及感染科專家的意見3-5天內評價對經驗治療的反

18、應抗真菌藥抗真菌藥抗真菌藥治療有反應的病人不明原因發(fā)熱的處理中性粒細胞500/mcL中性粒細胞500/mcL停止治療繼續(xù)目前方案直至中性粒細胞恢復或改為口服抗生素直至中性粒細胞恢復（環(huán)丙沙星500mg Q8h阿莫西林/克拉維酸鉀500mg Q8h）或如果病人保持穩(wěn)定，考慮7-14天后停止抗生素（2B級）正確使用萬古霉素和其它抗G+藥物萬古霉素不應在發(fā)熱和中性粒細胞減少的初期治療中常規(guī)使用。除非有以下相關性嚴重感染： 明顯的、嚴重的導管相關性感染 最終鑒定及敏感性檢測之前，血培養(yǎng)為G+菌 已知為耐青霉素/頭孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植 低血壓或敗血癥休克而沒有鑒別出病原菌 軟組織感染 高危感染草綠色鏈球菌，菌血癥（2B級） 嚴重粘膜炎和接受喹諾酮或TMP-SMX預防 如果未鑒別出耐藥Gram陽性感染（如MRSA），且無臨床適應癥，應在2-3天停用萬古霉素。 利奈唑胺奎奴普丁/達福普汀和達托霉素指定用于有記錄的耐萬古霉素病原菌（如VRE）感染或不適合萬古霉素的病人。 利奈唑胺考慮用于呼吸機相關性MRSA肺炎。正確使用萬古霉素和其它抗G+藥物輔助治療以下措施可能有用： G-CSF/GM-CSF（2B級）在以下臨床情況可以考慮：肺炎侵襲性真菌感染進