1、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)論文 題 目 氯諾昔康固體分散體的制備與表征 學(xué)生姓名 張佳瑋 姚麗芳 薛猛學(xué) 號(hào) 2010092751 2010092771 2010092726 院 系 藥學(xué)院專(zhuān) 業(yè) 藥 學(xué)指導(dǎo)教師 劉 濤 二一四 年 六 月 九 日 氯諾昔康固體分散體的制備和表征內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2010級(jí)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，呼和浩特 010059張佳瑋 姚麗芳 薛猛摘要:目的:制備氯諾昔康不同載體固體分散體。 方法:選擇聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP)和泊洛沙姆這兩種載體,用熔融法和溶劑法制備了氯諾昔康固 體分散體,對(duì)其進(jìn)行紅外光譜分析和差熱圖譜分析以鑒別藥物在載體中的存在狀態(tài)。 結(jié)果:熔融法和溶劑法可用于氯諾昔康

2、固體分散體的制備,氯諾昔康可充分分散在載 體中并形成低共熔物。 結(jié)論:能否形成固體分散體與載體性質(zhì)有關(guān)，同時(shí)載體與藥物的比例也有影響，一般比例越大越 容易形成固體分散體。關(guān)鍵詞:氯諾昔康；固體分散體；紅外光譜圖；差熱分析。Representation and preparation of solid dispersion of lornoxicam(Department of Pharmacy, Affiliated Hospital, Inner Mongolia Medical university, Hohhot 010050 China)Abstract: objective : pr

3、eparation of lornoxicam, different carrier solid dispersions.methods : select polyvinylpyrrolidone K30 (PVP) and Poloxamer this two kinds of the carrier, by using the melting method and solvent lornoxicam, solid dispersion was prepared, the infrared spectrum analysis to identify drug carrier in the

4、state of being.results : melting method and solvent method can be used for lornoxicam the preparation of solid dispersions, lornoxicam, can be fully dispersed in carrier and form eutectic. conclusion : can form solid dispersion related to the nature of the carrier, also has effect on the ratio of th

5、e carrier with drug at the same time, general proportion bigger is easy to form solid dispersions.Keywords: lornoxicam;Solid dispersion;Infrared spectrogram;Differential thermal analysis. 目錄1 摘要.12 前言.53 儀器與材料.64 實(shí)驗(yàn)方法64.1氯諾昔康的提取64.1.1提取64.1.2重結(jié)晶：7 4.1.3濾渣提取.74.2氯諾昔康固體分散體的制備7 4.2.1固體分散體.7 4.2.2固體分散體7

6、 4.3氯諾昔康固體分散體的表征.75 結(jié)果與討論.84 附圖.9參考文獻(xiàn)16 前言氯諾昔康1(Lornoxicam)是一種新的非甾體抗炎藥(NSAIDs),屬昔康類(lèi)(Oxicam)新藥,可選擇性作用于僅在炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的環(huán)氧化酶2(COX2)活性進(jìn)而抑制前列腺素(PGs)的合成，具有止痛、抗炎和解熱作用,鎮(zhèn)痛效果強(qiáng),臨床主要用于急性輕度至中度疼痛和由某些類(lèi)型的風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥，在常規(guī)外科手術(shù)、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕等應(yīng)用廣泛。氯諾昔康與其他同類(lèi)藥物相比,對(duì)COX2的作用更強(qiáng),對(duì)抑制PGs合成所產(chǎn)生的不良反應(yīng)相對(duì)較小,成癮性較低,臨床上甚至可與鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶等藥物相媲美。氯諾昔康

7、相對(duì)于阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥耐藥性好，不會(huì)產(chǎn)生阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的依賴性和呼吸抑制的不良反應(yīng)，且口腔手術(shù)后用藥8mg以上時(shí)，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于10mg嗎啡。但氯諾昔康2為難溶性弱酸化合物,在水中幾乎不溶,溶解度隨pH的增大而增大,pH達(dá)到11.5以上才能達(dá)到臨床需求,但此時(shí)容易出現(xiàn)解離,表現(xiàn)出較強(qiáng)的pH依賴性。氯諾昔康在水中的溶解度低,若采用口服給藥途徑則吸收效率較低,而影響其藥效作用的發(fā)揮。固體分散技術(shù)是增加藥物分散度、溶解度、溶出速率,提高藥物生物利用度的一種有效方法3,將氯諾昔康制備成固體分散體后,此劑型快速崩解,起效迅速,可達(dá)到快速止痛的效果。此外,由于固體分散體在到達(dá)胃腸道之前就分散為細(xì)微顆粒,加大藥物

8、在胃腸道的分布面積,降低對(duì)胃腸道的局部刺激,因此可減輕氯諾昔康的胃腸道副反應(yīng)。氯諾昔康相對(duì)均衡地抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）兩種異構(gòu)體的活性，進(jìn)而抑制前列腺素的生物合成，產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用。氯諾昔康藥的COX1:COX2抑制率為0.6，因此它具有傳統(tǒng)NSAID的良好鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)，氯諾昔康藥并不抑制5-脂氧化酶的活性，因此它不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5脂質(zhì)氧化酶途徑分流，而花生四烯酸及5-脂氧化酶的代謝產(chǎn)物可抑制脊髓的傷害感受器的沖動(dòng)過(guò)程，從而使氯諾昔康發(fā)揮與類(lèi)阿片肽類(lèi)止痛藥物相似的鎮(zhèn)痛效果。氯諾昔康和萘普生均能顯著降低OA患者的休息疼痛積分、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)和關(guān)

9、節(jié)腫脹指數(shù)，兩藥比較差異無(wú)顯著性，但氯諾昔康對(duì)改善患者的活動(dòng)痛積分效果優(yōu)于萘普生。動(dòng)物體內(nèi)安全性研究顯示，毒性特征與一半氧化酶抑制作用是一致的。消化道和腎臟是對(duì)毒性作用最敏感的器官。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用氯諾昔康沒(méi)有血管刺激性和肌肉刺激性，不會(huì)引起過(guò)敏和溶血。固體分散體（solid dispersion）系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱(chēng)為固體分散技術(shù)。固體分散物指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的體系。水溶性和親水性很強(qiáng)的物質(zhì)常作為固態(tài)分散物載體，以增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增

10、加藥物口服后的生物利用度。藥物在載體中分散的狀態(tài)分為簡(jiǎn)單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態(tài)固溶體和分子復(fù)合物等。常用于增溶作用的載體有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖類(lèi)物質(zhì)蔗糖、葡萄糖等，有機(jī)酸類(lèi)物質(zhì)枸櫞酸、琥珀酸等；其它親水性輔料，如改性淀粉、微晶纖維素等。80年代以來(lái)，也有應(yīng)用一些水不溶性載體或難溶性材料作為藥物的載體，阻止藥物的釋放，以達(dá)到緩釋或控釋的目的。用于該目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂等；脂質(zhì)物如膽固醇、棕櫚酸甘油酯等。固體分散體的制備方法包括：熔融法，溶劑法，溶劑-熔融法，研磨法，溶劑噴霧干燥法或冷凍干燥

11、法。1.熔融法：將藥物與載體混勻加熱至熔融，將熔融物在劇烈攪拌下冷卻成固體，然后將此混合物固體在一定溫度下放置，使變脆而碎。2.溶劑法：亦稱(chēng)共沉淀法，是將藥物與載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑后，得到藥物在載體中混合而成的共沉淀固體分散物。3.溶劑-熔融法：將藥物先溶于適當(dāng)?shù)萌軇┲校频?份10份溶液加到100份熔融載體中，攪拌均勻，按熔融法固化后即得。4.研磨法：將藥物與載體混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，使藥物與載體以氫鍵結(jié)合而形成固體分散體。5.溶劑噴霧干燥法或冷凍干燥法：將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧干燥或冷凍干燥除盡溶劑即得。其中溶劑法和熔融法是本次制備氯諾昔康固體分散體的主要

12、方法。立題依據(jù).目前，氯諾昔康目前的用藥途徑比較狹窄，需要開(kāi)發(fā)新的用藥途徑。我們對(duì)其進(jìn)行研究，為臨床用藥作指導(dǎo)。研究現(xiàn)狀 .在200 余名健康青壯年志愿者中進(jìn)行的一期研究發(fā)現(xiàn)，采用氯諾昔康 0.3-160 mg 單劑用藥，以及多劑用藥（劑量可達(dá)8 mg每日2次，治療22天） 后，病人的耐受性普遍良好，未觀察到藥物對(duì)呼吸、心血管、腎臟或肝臟參數(shù)以及體溫或排泄有任何影響，也未能測(cè)定出耐受性閾值。較長(zhǎng)期的氯諾昔康治療對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，已在二期和三期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究 （共有1981 例病人接受氯諾昔康長(zhǎng)達(dá)3周至1年以上的治療）。另有一項(xiàng)試驗(yàn)，還對(duì)826 例接受安慰劑或參比的非甾體抗炎藥（主要是雙

13、氯芬酸和奈普生） 的不良反應(yīng)發(fā)生情況作了研究。實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)的變化 ：所有的研究均未見(jiàn)氯諾昔康對(duì)實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)有一致性的改變。血液尿素氮的增高 （7.1% 的病人） 和肌酐的增高 （3.5% 的病人） 情況，均與安慰劑組相似 （分別為5.0% 和2.1%），也與雙氯芬酸組相似 （分別為5.4% 和7.3%）。3材料與儀器氯諾昔康(注射用氯諾昔康提取制得，北京利祥制藥有限公司);泊洛沙姆（Poloxamer）聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所);電子恒溫不銹鋼水浴鍋（上海宜昌儀器沙篩廠）MH-1000調(diào)溫型電熱套（北京科偉永興儀器有限公司）賽多利斯電子分析天平（北京澤祥永

14、興有限公司）紅外分光光度計(jì)（日本島津）DZ3320A 差示掃描量熱儀旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）其他試劑均為分析純。4 實(shí)驗(yàn)方法4.1氯諾昔康的提取4.1.1提?。喝∽⑸溆寐戎Z昔康4粉末0.8g于1000ml圓底燒瓶中，加入200ml二甲苯與碎瓷片，裝上球形冷凝管。用電熱套加熱，加熱回流，得到黃色提取液。4.1.2重結(jié)晶：將上述溶液過(guò)濾到雞心瓶中，所得溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑蒸出，得到絮狀物裝上冷凝回流裝置，然后間斷性適量地向雞心瓶中加入二甲苯至溶液澄清，過(guò)濾，得澄明溶液放置陰暗處數(shù)天，得到黃色針狀結(jié)晶。下面是氯諾昔康的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。4.13 濾渣提取：取濾渣用二氯甲烷提取濾渣0.8g于100

15、0ml圓底燒瓶中，再加600ml二氯甲烷與碎瓷片，加熱回流，得黃色提取液，再次冷凝回流得重結(jié)晶。取一定量結(jié)晶物，測(cè)定紅外光譜。提取物的紅外光譜如圖1所示圖1 原料藥的紅外光譜圖 從圖中可以看到，樣品在3350cm-1處有吸收，為羥基吸收峰；2925 cm-1處有吸收為甲基吸收峰；1450 cm-1處為硫氧鍵的吸收振動(dòng)峰；1300 cm-1和1090 cm-1為亞砜的吸收峰；990 cm-1處為碳氮鍵吸收峰；930 cm-1為噻吩吸收峰；730 cm-1和640 cm-1處為碳氯鍵的吸收。綜合以上吸收信息，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，證明所提取得到的化合物為氯諾昔康。4.2氯諾昔康固體分散體的制備4.2.1

16、固體分散體用溶劑法制備,按12；14；16；18；1：10準(zhǔn)確稱(chēng)量氯諾昔康和PVP,用適量無(wú)水乙醇攪拌溶解得澄明溶液,在60°C水浴上揮去溶劑,放入40°C烘箱平衡24 h,粉碎過(guò)60目篩,得氯諾昔康與PVP的固體分散體,干燥器內(nèi)保存?zhèn)溆谩?.2.2固體分散體 用熔融法制備,按12；14；16；18；1：10分別準(zhǔn)確稱(chēng)量氯諾昔康和泊洛沙姆,在60°C水浴上加熱熔融,攪拌均勻,迅速冷凍1 h,取出放在干燥器內(nèi)平衡數(shù)日,粉碎過(guò)60目篩,得氯諾昔康與泊洛沙姆的固體分散體,干燥器內(nèi)保存?zhèn)溆谩?.3氯諾昔康固體分散體的表征4.3.1紅外光譜法 通過(guò)紅外光譜中某些化學(xué)鍵吸收峰

17、位置的變化或者強(qiáng)度的改變表征氯諾昔康藥物以非晶態(tài)分散于載體中，形成了固體分散體。4.3.2差示掃描量熱法 采用差示掃描量熱法(DSC)驗(yàn)證固體分散體的形成。通過(guò)DSC曲線證明氯諾昔康提取藥物以非晶體態(tài)分散于載體中，形成了固體分散體。5 結(jié)果和討論5.1結(jié)果氯諾昔康在1750cm1有一吸收峰，通過(guò)氯諾昔康與pvp（1:2），pvp(1:4)與提取的氯諾昔康的紅外光譜比較可以看到，物理混合物在1750 cm1處有一個(gè)吸收峰，但在pvp(1:6),pvp(1;8)這一個(gè)峰消失，而是在1750 cm1處此峰消失，這表明化合物與基質(zhì)形成了分子間氫鍵，證明形成了固體分散體。5.1.2通過(guò)泊洛沙姆（1:2）

18、與提取的氯諾昔康的紅外光譜比較可以看到，在1750cm1處有一個(gè)吸收峰，但在固體分散體中這一個(gè)峰消失，這表明化合物與基質(zhì)形成了分子間氫鍵，證明形成了固體分散體。5.1.3提取的氯諾昔康在128138 cm1處有一吸收峰，通過(guò)氯諾昔康與pvp（1:6），與提取的氯諾昔康的差熱圖譜比較可以看到，物理混合物在 128138cm1處有一個(gè)吸收峰，但在pvp(1:6)的吸收峰降低至78cm1，故晶格減少,證明形成了固體分散體。pvp(1:8）在128138 cm1處此峰消失，這表明化合物與基質(zhì)形成了分子間氫鍵，證明形成了固體分散體。5.1.4提取的氯諾昔康在128138 cm1處有一吸收峰，泊洛沙姆（1

19、:2），泊洛沙姆（1:4），泊洛沙姆（1:6），泊洛沙姆（1:8）的差熱圖譜中此吸收峰消失，故晶格消失，說(shuō)明形成了固體分散體。5.1.5由上證明制備氯諾昔康固體分散體采用熔融法，所用的載體材料為泊洛沙姆（1:2），可以提高氯諾昔康原料藥的生物利用度，將其制成滴丸劑。5.2討論5.2.1采用熔融法和溶劑法制備了固體分散體，采用紅外光譜法對(duì)制備的樣品進(jìn)行了表征，表明有固體分散體形成。5.2.2 對(duì)固體分散體的表征，只采用一種辦法顯然不夠。但由于時(shí)間關(guān)系和設(shè)備方面的短缺，未能對(duì)樣品進(jìn)行諸如X射線粉末衍射及差示掃描法等各種方法的表征。5.2.3溶出度的測(cè)定將進(jìn)一步說(shuō)明固體分散體的特征和臨床應(yīng)用效果。本

20、實(shí)驗(yàn)擬在今后將進(jìn)行新的藥用基質(zhì)與藥物的固體分散體的制備，并采用體外溶出度的實(shí)驗(yàn)等確定最佳基質(zhì)以及最合適的比例。5.3紅外光譜分析(infrared spectroscopy，IR)紅外光譜6具有高度的特征性， 可以用來(lái)研究分子的結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵，廣泛的用于表征和鑒別各種化學(xué)物種。測(cè)定條件7：采用 KBr 壓片法制備樣品，掃描范圍為4004000 cm1，分辨率為4 cm1，分別測(cè)定氯諾昔康、物理混合物及固體分散體進(jìn)行紅外吸收，然后進(jìn)行光譜分析，可以看出物理混合和固體分散處理后氯諾昔康和各載體之間是否發(fā)生相互作用。 紅外光譜分析：提取的氯諾昔康pvp(1:2)pvp(1:4)pvp(1:6) pvp

21、(1:8)pvp(1:10)泊洛沙姆(1:2)泊洛沙姆(1:4)泊洛沙姆(1:6)泊洛沙姆(1:8)泊洛沙姆(1:10) 差示掃描量熱分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康原料藥質(zhì)量(mg):5.50mg升溫速率(/min) :20流量(mL/min):64實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:2泊洛沙姆質(zhì)量(mg):2.50mg升溫速率(/min) :20流量(mL/min):64實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:4泊洛沙姆質(zhì)量(mg):2.00mg升溫速率(/min) :10流量(mL/min):67實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:6泊洛沙姆質(zhì)量(mg):5.50mg升溫速率(/min) :20流量(mL/min):64實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:8泊洛沙姆質(zhì)量(mg):5.50mg升溫速率(/min) :10流量(mL/min):67實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:4 pvp質(zhì)量(mg):1.99mg升溫速率(/min) :10流量(mL/min):67實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:6pvp質(zhì)量(mg):5.50mg升溫速率(/min) :20流量(mL/min):64實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:8pvp質(zhì)量(mg):5.50mg升溫速率(/min) :10流量(mL/min):67實(shí)驗(yàn)參數(shù)名稱(chēng):氯諾昔康1:10pvp質(zhì)量(mg):