免疫檢查點(diǎn)抑制劑心血管損傷防治指南一、引言與概述近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在腫瘤治療領(lǐng)域取得了革命性進(jìn)展，顯著改善了多種惡性腫瘤患者的預(yù)后。然而，隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，其獨(dú)特的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）也日益受到關(guān)注。心血管系統(tǒng)irAEs盡管發(fā)生率相對(duì)較低，但因其潛在的嚴(yán)重后果，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心功能不全、vasculitis（血管炎）及加速動(dòng)脈粥樣硬化等，已成為臨床實(shí)踐中不容忽視的挑戰(zhàn)。本指南旨在綜合當(dāng)前最新研究證據(jù)與臨床經(jīng)驗(yàn)，為臨床醫(yī)師提供關(guān)于ICIs相關(guān)心血管損傷的預(yù)防、診斷、評(píng)估與管理的系統(tǒng)性建議，以提高早期識(shí)別率，優(yōu)化治療策略，改善患者預(yù)后。鑒于ICIs相關(guān)心血管損傷的復(fù)雜性，多學(xué)科協(xié)作（包括腫瘤內(nèi)科、心臟內(nèi)科、影像科、病理科等）在其全程管理中至關(guān)重要。二、臨床表現(xiàn)與診斷（一）ICIs相關(guān)心肌炎ICIs相關(guān)心肌炎是最受關(guān)注且最為嚴(yán)重的心血管irAEs，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可從無(wú)癥狀的心肌酶升高到暴發(fā)性心肌炎、心源性休克甚至猝死。1.臨床表現(xiàn)：常見(jiàn)癥狀包括非特異性乏力、活動(dòng)耐力下降、胸痛、呼吸困難、心悸等。部分患者可伴有其他器官irAEs的表現(xiàn)，如皮疹、腹瀉等。嚴(yán)重病例可迅速進(jìn)展為急性左心衰竭、惡性心律失常或心源性休克。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：*心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白I或T（cTnI/cTnT）升高是診斷心肌炎的重要線索，通常建議在ICIs治療前及治療期間定期監(jiān)測(cè)。若基線正常，治療中出現(xiàn)不明原因的顯著升高需高度警惕。*心功能標(biāo)志物：BNP或NT-proBNP升高可提示心功能受損。*炎癥標(biāo)志物：ESR、CRP等非特異性炎癥指標(biāo)可能升高，但正常也不能排除診斷。3.心電圖（ECG）：可表現(xiàn)為ST-T段改變、傳導(dǎo)阻滯（如房室傳導(dǎo)阻滯）、各種心律失常（如室性早搏、房顫、室速）等，但缺乏特異性。4.影像學(xué)檢查：*超聲心動(dòng)圖：可評(píng)估心腔大小、室壁厚度、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及室壁運(yùn)動(dòng)情況。心肌炎可表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF下降、室壁運(yùn)動(dòng)異常、心肌水腫等，但早期或輕癥患者可無(wú)明顯異常。*心臟磁共振成像（CMR）：是目前診斷心肌炎最有價(jià)值的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)手段，典型表現(xiàn)為心肌水腫（T2加權(quán)像高信號(hào)）、心肌充血及毛細(xì)血管滲漏（早期釓增強(qiáng)）、心肌壞死或纖維化（延遲釓增強(qiáng)）。5.心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）：是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型、病情危重或?qū)χ委煼磻?yīng)不佳的患者。其典型病理表現(xiàn)為心肌組織內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴心肌細(xì)胞損傷或壞死。但考慮到其有創(chuàng)性，需嚴(yán)格把握適應(yīng)證。（二）其他ICIs相關(guān)心臟并發(fā)癥1.心律失常：除心肌炎并發(fā)的心律失常外，ICIs也可能直接或間接導(dǎo)致心律失常，如房顫、房撲、室性心律失常等。2.心功能不全/心力衰竭：可繼發(fā)于心肌炎，也可表現(xiàn)為非炎癥性心肌病，或使原有基礎(chǔ)心臟病加重。3.心包疾?。喊ㄐ陌?、心包積液，甚至心包填塞，臨床表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難，ECG可見(jiàn)ST段普遍抬高（aVR、V1導(dǎo)聯(lián)除外），超聲心動(dòng)圖可明確心包積液量及有無(wú)心包填塞征象。（三）ICIs相關(guān)血管并發(fā)癥1.動(dòng)脈粥樣硬化加速與急性冠脈綜合征（ACS）：ICIs可能通過(guò)影響斑塊穩(wěn)定性，誘發(fā)ACS。臨床表現(xiàn)為典型的胸痛、胸悶，結(jié)合心電圖動(dòng)態(tài)改變、心肌酶升高可診斷。2.血管炎：可累及大、中、小血管，表現(xiàn)為相應(yīng)器官缺血或炎癥癥狀，如頭痛、肢體麻木、血壓升高、皮疹等。診斷需結(jié)合臨床、影像學(xué)及病理檢查。3.高血壓：ICIs治療期間可能出現(xiàn)新發(fā)高血壓或原有高血壓惡化，其機(jī)制尚不完全明確，需常規(guī)監(jiān)測(cè)并積極控制。（四）診斷標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)估ICIs相關(guān)心血管損傷的診斷需結(jié)合：*ICIs用藥史及時(shí)間關(guān)聯(lián)性（通常在用藥后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生，但也可在停藥后出現(xiàn)）。*典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)或病理證據(jù)。*排除其他原因所致的心血管疾?。ㄈ绺腥拘孕募⊙?、缺血性心臟病、自身免疫性疾病活動(dòng)期等）。*對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)也有助于回顧性診斷。建議對(duì)疑似病例進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，制定個(gè)體化診斷策略。三、治療與管理（一）總體原則ICIs相關(guān)心血管損傷的治療核心在于早期識(shí)別、及時(shí)停用可疑ICIs、積極的免疫抑制治療（尤其是重癥病例）以及對(duì)癥支持治療。治療策略應(yīng)根據(jù)損傷類(lèi)型、嚴(yán)重程度及患者整體狀況個(gè)體化制定。（二）ICIs的停用原則一旦懷疑或確診ICIs相關(guān)嚴(yán)重心血管損傷（如重度心肌炎、心包填塞、嚴(yán)重心律失常、ACS等），應(yīng)立即永久停用ICIs。對(duì)于輕度、可控的心血管irAEs，在積極治療的同時(shí)，需由腫瘤內(nèi)科與心臟內(nèi)科醫(yī)師共同評(píng)估繼續(xù)ICIs治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，審慎決定是否暫?；蛴谰猛Ｋ?。（三）ICIs相關(guān)心肌炎的治療1.糖皮質(zhì)激素：是治療ICIs相關(guān)心肌炎的一線藥物。*中重度病例：建議早期、足量使用。常用甲潑尼龍靜脈滴注，根據(jù)病情嚴(yán)重程度調(diào)整劑量，待病情穩(wěn)定后逐漸緩慢減量，總療程通常需要數(shù)周至數(shù)月，避免過(guò)早停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)或加重。*輕度病例：可考慮口服糖皮質(zhì)激素治療。2.其他免疫抑制劑：對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳或嚴(yán)重、難治性心肌炎患者，可考慮加用或換用其他免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酯、他克莫司、英夫利昔單抗等。具體選擇需根據(jù)患者情況及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)決定。3.支持治療：包括心電監(jiān)護(hù)、吸氧、糾正心衰（利尿劑、血管活性藥物、正性肌力藥物）、抗心律失常、必要時(shí)行機(jī)械循環(huán)支持（如IABP、ECMO）等。（四）其他心血管并發(fā)癥的治療1.心律失常：根據(jù)心律失常類(lèi)型及嚴(yán)重程度選擇相應(yīng)的抗心律失常藥物，必要時(shí)行電復(fù)律或起搏治療。同時(shí)積極治療基礎(chǔ)病因（如心肌炎）。2.心功能不全/心力衰竭：遵循心力衰竭治療指南，應(yīng)用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物，必要時(shí)行心臟再同步化治療或機(jī)械循環(huán)支持。3.心包疾?。?無(wú)癥狀少量心包積液：可密切觀察，暫不特殊處理。*有癥狀的心包炎或中大量心包積液：給予非甾體抗炎藥（NSAIDs）或糖皮質(zhì)激素治療。*心包填塞：需立即行心包穿刺引流。4.ACS：按常規(guī)ACS治療原則處理，包括抗血小板、抗凝、調(diào)脂、血運(yùn)重建等。同時(shí)評(píng)估ICIs的使用。5.血管炎：根據(jù)血管累及范圍和嚴(yán)重程度，選用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等）。6.高血壓：根據(jù)高血壓防治指南進(jìn)行生活方式干預(yù)和藥物治療，優(yōu)先選擇ACEI/ARB類(lèi)藥物，必要時(shí)聯(lián)合其他降壓藥。（五）監(jiān)測(cè)與隨訪ICIs相關(guān)心血管損傷患者治療期間及治療后均需密切監(jiān)測(cè)：*臨床癥狀、體征變化。*心肌損傷標(biāo)志物、心功能標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物。*心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖。*超聲心動(dòng)圖（評(píng)估心功能及結(jié)構(gòu)變化）。*根據(jù)病情需要復(fù)查CMR或其他影像學(xué)檢查。*免疫抑制劑治療的不良反應(yīng)及藥物相互作用。隨訪時(shí)間應(yīng)個(gè)體化，病情穩(wěn)定后可逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔，但需警惕遲發(fā)性或復(fù)發(fā)性損傷。四、預(yù)防與監(jiān)測(cè)（一）基線心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所有擬接受ICIs治療的患者，在治療前均應(yīng)進(jìn)行全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括：1.病史采集：詳細(xì)詢問(wèn)心臟病史（如冠心病、心衰、心律失常、高血壓、瓣膜病等）、腦血管疾病史、糖尿病史、高脂血癥史、自身免疫性疾病史，以及有無(wú)心臟毒性藥物使用史。2.體格檢查：重點(diǎn)關(guān)注血壓、心率、心律、心臟雜音、肺部啰音、水腫等。3.實(shí)驗(yàn)室檢查：基線cTnI/cTnT、BNP/NT-proBNP、空腹血糖、血脂。4.心電圖。5.超聲心動(dòng)圖：對(duì)于高齡、有基礎(chǔ)心臟病史、或其他心血管危險(xiǎn)因素較多的患者，建議行基線超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)估LVEF及心臟結(jié)構(gòu)。通過(guò)基線評(píng)估，識(shí)別高危人群，制定個(gè)體化的監(jiān)測(cè)計(jì)劃和預(yù)防策略。對(duì)于基線存在嚴(yán)重未控制的心血管疾病患者，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估ICIs治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。（二）治療期間的監(jiān)測(cè)1.癥狀監(jiān)測(cè)：告知患者ICIs可能的心血管不良反應(yīng)癥狀，指導(dǎo)患者在出現(xiàn)新發(fā)或加重的乏力、胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等癥狀時(shí)及時(shí)就醫(yī)。2.定期實(shí)驗(yàn)室及心電圖監(jiān)測(cè)：*對(duì)于無(wú)心血管基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素的低風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮在每周期ICIs治療前監(jiān)測(cè)cTn和心電圖。*對(duì)于有心血管基礎(chǔ)疾病、高齡或合并多種危險(xiǎn)因素的中高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議更密切監(jiān)測(cè)，如治療前3個(gè)月內(nèi)每2-4周監(jiān)測(cè)cTn、BNP/NT-proBNP及心電圖，之后根據(jù)情況調(diào)整。若出現(xiàn)異常升高或臨床癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行全面評(píng)估。3.影像學(xué)監(jiān)測(cè)：如治療期間出現(xiàn)心肌標(biāo)志物升高或可疑心臟癥狀，應(yīng)及時(shí)行心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查，必要時(shí)行CMR檢查。（三）患者教育加強(qiáng)對(duì)患者及其家屬的健康教育，使其了解ICIs治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)識(shí)心血管irAEs的警示癥狀，提高依從性，主動(dòng)參與監(jiān)測(cè)與隨訪。五、總結(jié)與展望ICIs相關(guān)心血管損傷雖然不常見(jiàn)