安全無毒化學品的設計原理和方法3第一頁，共82頁。設計安全無毒化學品的一般原則設計安全有效化學品的方法

▲毒理學分析及相關分子設計▲利用構效關系設計安全的化學品▲利用基團貢獻法構筑構效關系▲利用等電排置換設計更加安全的化學品▲用有相同功效而無毒的物質替代有毒有害物質▲消除有毒輔助物質的使用Content第二頁，共82頁。1、設計安全無毒化學品的一般原則2、建立設計安全有效化學品的基石一、設計安全無毒化學品的一般原則

第三頁，共82頁。（1）具有所要求的使用功能，對人類和環(huán)境無害?！荒苓M入機體；▲對機體的生物化學和生理過程不產(chǎn)生有害的影響。（2）分子釋放于環(huán)境后的行為或釋放后結構的變化。在空氣、水、油中的分散性和在環(huán)境中可能引發(fā)的直接和間接的有害效應。（3）2個關系：分子結構與功能的關系；分子的結構與生物效能的關系。1、設計安全無毒化學品的一般原則

第四頁，共82頁。（1）外部（External）效應原則－物質分子與人、動物、生物和植物機體減少接觸的可能性。（2）內部（Internal）效應原則－物質分子對人、動物、生物和植物機體產(chǎn)生和預防中毒的可能性?；瘜W品安全無毒的保障：自身無毒（原始、轉化和代謝毒性）不容易接觸和吸收外部和內部效應原則第五頁，共82頁。與物質在環(huán)境中的分布相關的物理化學性質盡可能減少在環(huán)境中的擴散和分布?揮發(fā)性，小/密度，大/熔點，高；?水溶性，小/脂溶性，大；?殘留性，小/生物降解性，大；氧化/水解/光解/微生物降解?有毒轉化－轉化為具有生物活性（毒性）物質的可能性，盡量避免。?無毒轉化－轉化為無生物活性物質的可能性，越大越好。（1）外部效應原則1第六頁，共82頁。與機體吸收有關的物理化學性質盡可能降低機體吸收的可能性?揮發(fā)性，?。?油溶性，大；?分子大小，大；?降解性質，大；水解，容易

pH值的影響，大對消化酶的敏感性，大（1）外部效應原則2第七頁，共82頁。對人、動物和水生生物吸收途徑的考慮盡可能減少生物體吸收的可能性?皮膚吸收；?眼睛吸收；?肺吸收；?腸胃系統(tǒng)吸收；?呼吸系統(tǒng)吸收；?其他特定生物的吸收途徑。（1）外部效應原則3第八頁，共82頁。

吸收途徑不同，吸收速度和吸收量不同吸收途徑越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒

例子1：NaCN和HCN

NaCN固體或液體，不容易擴散接觸吸收－皮膚、眼睛、消化道劇毒化學品，可以運輸

HCN氣體，非常容易擴散非接觸吸收－皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)劇毒化學品，嚴禁運輸狀態(tài)、吸收效果、吸收途徑的影響第九頁，共82頁。

例子2：Na2S和H2S

Na2S

固體（無水），不容易擴散接觸吸收－皮膚、眼睛、消化道劇毒化學品，可以運輸

H2S氣體，非常容易擴散非接觸吸收－皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)劇毒化學品，嚴禁運輸狀態(tài)、吸收效果、吸收途徑的影響第十頁，共82頁。

生物聚集（Bioaccumulation）某些化學品在某些生物體內會聚集和積累，造成累計性中毒。例如：水生生物和魚類體內累積鉛、鉻、鎘、汞等有毒重金屬，含量是水體中濃度的100~10000倍。

生物放大（Bio-magnification)

生物體內的有毒轉化和食物鏈的延伸使化學品的毒性放大，10~10000倍。生物聚集和生物放大第十一頁，共82頁。消除或減少不純物盡可能減少雜質造成的毒性?不同化學類別的不純物；?有毒或更毒的同系物；?有毒或更毒的幾何異構體、構象異構體和立體異構體。（1）外部效應原則4第十二頁，共82頁。增大解毒性能盡可能提高在生物體內的無毒代謝和轉化?增大排泄的可能性；選擇親水性化合物；增大物質分子與葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸結合的可能性，或使分子易于乙?；?；其他相關考慮。?增大可生物降解性；氧化/還原/水解（2）內部效應原則1第十三頁，共82頁。避免物質的直接毒性盡可能降低本征毒性?選擇一類無毒的物質?選擇功能團避免使用有毒功能團；讓有毒結構在生物化學過程中消去；對有毒功能團進行結構屏蔽；改變有毒基團的位置。（2）內部效應原則2第十四頁，共82頁。避免生物活化盡可能避免生物代謝和轉化的增毒效應?不使用已知生物活化途徑的分子；強親電性或親核性基團；不飽和鍵；其他分子結構特征。?對可生物活化的結構進行結構屏蔽。（2）內部效應原則3第十五頁，共82頁。加大宣傳力度，使安全有效的化學品的思想深入人心；確立安全有效化學品設計的科學性、技術經(jīng)濟可行能；對風險化學品的仔細研究和分析；毒理學研究中強化機理研究和構效關系研究；改革化學教育體系和內容，培養(yǎng)復合型綠色化學人才；化學界和工業(yè)界的相互結合與參與。2、建立設計安全有效化學品的基石第十六頁，共82頁。

物質的化學結構與效能的關系（Structure-ActivityRelationships,簡稱SAR）

效（Activity）：化學物質對生命機體造成的生物化學影響或稱毒性。物質的構效關系是安全有效的分子設計的基石。構效關系第十七頁，共82頁。復合型綠色化學人才的培養(yǎng)模式化學品的工業(yè)和商業(yè)功效

工業(yè)合成化學人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學人才培養(yǎng)模式

醫(yī)藥和殺蟲劑化學人才藥理學、生物化學、毒理學

傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學人才培養(yǎng)模式

復合型綠色化學人才藥理學、生物化學、毒理學

化學品的工業(yè)和商業(yè)功效

第十八頁，共82頁。1、毒理學分析及相關分子設計借助藥學原理，應用于非醫(yī)用化學品：減少吸收，利用致毒機理消除毒性；利用構效關系消除毒性；利用后代謝原理消除毒性；利用等效的無毒物質代替有毒物質。二、設計安全有效化學品的方法第十九頁，共82頁。（1）化學品的毒性三種致毒途徑：接觸（Exposure）致毒；生物吸收致毒；物質的固有毒性致毒。產(chǎn)生毒性的根源：分子中的部分結構（基團）－毒性載體（Toxicophore）－與細胞生物分子活性位的相互作用。1、毒理學分析及相關分子設計第二十頁，共82頁。接觸相化學品毒性的發(fā)生過程接觸

吸收、分散、代謝、排泄

與目標組織中的生物分子相互作用

毒效毒性動力學相毒性動態(tài)學相接觸動力學（Exposure-kinetics)：有毒化學品在環(huán)境中的輸運過程。毒性動態(tài)學（Toxicokinetics）：有毒化學品在細胞膜或器官膜中的輸運過程。第二十一頁，共82頁。A.吸收：化學品從接觸處進入血液的過程?！c胃系統(tǒng)吸收；▲肺吸收；▲皮膚吸收。人體的細胞膜－脂類物質；人體的血液－水性溶液。有毒化學品易吸收的條件：良好的水溶性和脂溶性。（1）化學品的毒性1第二十二頁，共82頁?！锢砘瘜W因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、狀態(tài)（氣液固）、分解常數(shù)、粒子大小等▲生物化學因素接觸途徑表面積/m2

吸收壁壘厚/

m血液流動速度/(L/min)

皮膚1.8100~10000.5

腸胃2008~121.4

肺1400.2~0.45.8影響吸收和膜滲透的物理化學和生物化學因素第二十三頁，共82頁。B分散：有毒物質吸收進入人體后在體內的擴散過程。決定于血液流動速度和從毛細血管向器官的擴散速度。通常很快。有毒物質吸收后主要集中于心臟、肝、腎、大腦等器官。B.分散第二十四頁，共82頁。

排泄：人體有區(qū)分有營養(yǎng)價值的食物和無營養(yǎng)價值的物質（包括有害物質）的功能。無營養(yǎng)價值的物質會以盡可能大的速度釋放出來。

代謝：人體把吸收的物質轉化為水溶性更大、更容易排泄的物質的酶催化過程（Metabolism或Biotransformation）。代謝是人體固有的把有潛在的毒性的物質轉化為排泄物質的防御機制。

生物活化（Bioactivation），代謝過程中把無毒的物質轉化為有毒的物質。注意!!!C.代謝第二十五頁，共82頁。

毒性動態(tài)學：有毒化學物質分子與生物分子特定部位的相互作用過程及其引發(fā)的生物化學事件和生物物理事件（細胞的正常生物化學功能的破壞）。

不可逆中毒：毒物分子與細胞大分子形成共價鍵。

可逆中毒：氫鍵等其它弱化學作用。D.毒性動態(tài)學（Toxicodynamics）第二十六頁，共82頁。A.減少腸胃吸收：增大顆粒度或保持非離子化形式；增大油溶性，降低水溶性；設計成分子量>500，熔點>150C的物質或處于固態(tài)；調變取代基，使分子在pH<2時強離子化；使用含硫酸根的分子。（2）通過分子修飾減少吸收1第二十七頁，共82頁。B.減少肺吸收：降低揮發(fā)性，高沸點，低蒸氣壓；低水溶性，高油溶性，高熔點，大顆粒度。C.減少皮膚吸收：盡可能使用固體物質；增大極性或水溶性，降低油溶性；增大顆粒度或分子量。（2）通過分子修飾減少吸收2第二十八頁，共82頁。A.含有親電試劑物質的毒性機理親電性物質會與生物大分子的親核部分（巰基、硫原子、氨基等）發(fā)生共價相互結合而中毒，導致癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。哺乳動物的自我防御系統(tǒng)：分泌“自我犧牲”的親核試劑，主要是各種轉化酶（主要位于肝等器官）。（3）依據(jù)毒性機理設計更安全的化學品第二十九頁，共82頁。親電物質的致毒過程親電化學物質

非親電化學物質

代謝親電化學物質

與自然防御系統(tǒng)提供的親核物質作用

非毒性、水溶性物質

排泄與非“犧牲性”親核大分子作用

中毒——

——————————

第三十頁，共82頁。一些商用化學物質的親核反應及相應毒效親電試劑一般結構親核反應毒效鹵化烴R－XX＝Cl,Br,I,F取代反應癌癥,-不飽和羰基化合物及相關化合物C=C－C=OC≡C－C=OC=C－C≡NC=C－S－Michael加成反應癌癥，變種，肝、腎、血液、神經(jīng)中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift堿神經(jīng)中毒環(huán)氧化合物加成反應變種，睪丸損傷異氰酸酯－N＝C＝O－N＝C＝S加成反應癌癥，變種，免疫系統(tǒng)中都第三十一頁，共82頁。▲降低分子的親電性例子：丙烯酸乙酯，,-不飽和羰基，易發(fā)生Michael加成反應甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，親電性降低，不發(fā)生Michael加成反應B.設計更安全的親電性物質1第三十二頁，共82頁?！诒畏ǎ喊延H電基團掩蔽起來，使用時再去掉掩蔽劑，減少生產(chǎn)、運輸和保存過程的危險性例子1：異氰酸酯，形成酮虧，使用時加熱生成異氰酸酯B.設計更安全的親電性物質2例子2：乙烯砜，纖維活性染料，以硫酸酯形式出售第三十三頁，共82頁。生物活化代謝反應－細胞色素P450催化的氧化反應▲4-烷基酚的生物活化：對甲基化醌的生成C.生物活化引發(fā)親電性的毒性機理及設計原則：?盡量避免使用取代基處于OH對位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是對甲基酚的0.1和0.02倍。?取代基與苯環(huán)相連的C上無氫原子。第三十四頁，共82頁。烯醇結構（C＝C－C－OH）可以在醇脫氫酶作用下生成,-不飽和羰基代謝物，從而產(chǎn)生毒性?！┐蓟衔锏拇x環(huán)烯醇：代謝產(chǎn)物同樣有毒第三十五頁，共82頁。醇羥基C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，代謝產(chǎn)物毒性更大?！┐蓟衔锏拇x1位烯基、芳香取代的醇與硫酸發(fā)生II相反應生成非?；顫姷挠H電物種，會發(fā)生SN1生物親核反應，毒性很大。第三十六頁，共82頁。烯醇化合物的結構設計原則?避免讓不飽和的C＝C雙鍵與OH基相連，且又與至少連有一個H原子的C原子相連；?避免芳環(huán)結構與烯醇羥基碳原子相連。方法：▼用其它基團取代醇羥基C原子上的H原子；▼用體積大的烷基取代不飽和烷基。炔丙基醇：與烯丙基醇的代謝作用相似。第三十七頁，共82頁?！N和炔烴末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經(jīng)細胞色素P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。第三十八頁，共82頁。▲烯烴和炔烴當不飽和鍵不在末端而處于分子中間時，其毒性要小得多。炔烴也有類似的反應：第三十九頁，共82頁?！N和炔烴－設計原則設計原則：?盡可能避免末端不飽和鍵；?使2位C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙基和炔丙基；?盡可能避免末端C原子上連有鹵素。第四十頁，共82頁。D.包含自由基的機理自由基：含有未成對電子的高反應性基團。許多化學物質經(jīng)人體代謝后可產(chǎn)生自由基，代謝過程的許多活性物種就是自由基。例如：細胞色素P450氧化過程的關鍵步驟就是自由基的生成。化學品在代謝過程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化學品有很大的潛在危險性。第四十一頁，共82頁。（4）利用毒性機理設計更加安全化學品的例子A.用甲苯代替苯苯會在肝中發(fā)生一系列氧化反應，生成高親電性的代謝產(chǎn)物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。甲苯氧化的產(chǎn)物是苯甲酸，穩(wěn)定、無毒。第四十二頁，共82頁。B.設計更安全的二醇醚

二醇醚：溶劑、剎車油、汽油添加劑、乳膠漆和清潔劑等。乙二醇單甲醚和單乙醚引發(fā)生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒；乙二醇單丁醚毒性小一些，但會殺死血紅細胞。二醇醚的毒性來自代謝產(chǎn)物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。第四十三頁，共82頁。B.設計更安全的二醇醚設計方法：阻止物質代謝為烷氧基取代酸。將醇OH基連接的C原子改為仲C原子，避免氧化為酸，毒性顯著降低。對其功效無影響。說明：分子結構微小的變化就能去除分子的毒性。第四十四頁，共82頁。C.設計正己烷的安全替代物

正己烷：工業(yè)常用溶劑，過度接觸造成神經(jīng)中毒。致毒機理：2,5位的C原子被細胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經(jīng)網(wǎng)中的賴氨酸堿基殘基氨基結合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應，破壞神經(jīng)功能。第四十五頁，共82頁。C.設計正己烷的安全替代物正己烷致毒的核心問題是生成-二酮。設計原則：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。

2,5-二甲基己烷的沸點比正己烷高40C，應用受限制。第四十六頁，共82頁?！鴺嬓шP系：物質的特征結構會使分子具有內在的生化性質，引發(fā)生化效應（藥效、毒性等）。?藥品：具有某種生化功能（藥效）的特征分子結構稱為“藥效基團”（Pharacophore）。?化學品：希望其不具有生物效應（毒性），分子中的某種結構－毒性載體（Toxicophore）?；衔锓肿又械奶厥饨Y構部位與細胞生物分子活性位的相互作用?；衔锏亩拘砸约霸擃惢衔镏胁煌Y構引起的毒性差異稱為構效關系。2、利用構效關系設計安全的的化學品第四十七頁，共82頁?！鴺嬓шP系的作用：?根據(jù)分子結構預測和化物的藥效或毒性；?利用構效關系設計新的化合物，增加藥效，降低毒性。構效關系的作用第四十八頁，共82頁?！?：壬基酚聚氧化乙烯醚清潔劑、油墨中的發(fā)泡劑和表面活性劑。?結構與毒性關系C9H19－C6H4－O(CH2CH2O)nCH2CH2OH

n=14~29，嚴重心臟壞死；

n<14或n>29，無心肌病變。（1）利用定性構效關系設計更加安全的化學品第四十九頁，共82頁?！?：縮水甘油醚（GlycidylEthers），合成試劑。?結構與毒性關系構效關系設計－例子n=7~9，口服或呼吸引起睪丸損傷；n＝11~13，無病變。第五十頁，共82頁。▲例3：1,2,4-三唑-3-硫酮（1,2,3-Triazole-3-Thione)含有－C－N基團，“毒性基團”，對甲狀腺有毒；阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機能減退?？捎糜谥委熂谞钕贆C能亢進。?機理：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應，唑類物質抑制甲狀腺過氧化酶的作用。?結構與毒性關系：與取代基類型和位置有極大關系構效關系設計－例子第五十一頁，共82頁。取代1,2,4-三唑-3-硫酮的結構與毒性一般結構R1R2R3相對毒性CH3HHCH3HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6第五十二頁，共82頁?！?：羧酸有機合成原料，合成中間體、增塑劑、催化劑、保鮮劑等。?藥效：2-丙基戊酸，抗驚厥藥。?毒性：肝中毒、畸胎作用等。?結構與毒性關系：構效關系設計－例子▼當2位C上全為H原子，或全為烷基取代基而無H原子時，毒性較?。花?位C與3位C之間或3位C與4位C之間有雙鍵時，毒性較小。第五十三頁，共82頁。毒性較小的羧酸結構第五十四頁，共82頁。▲定量構效關系（QSARs）：關聯(lián)一系列物質生物活性與一種或多種物理化學性質的關系式。把化學結構轉化為描述物理化學性質的參數(shù)，而這些物理化學性質又與生物反應活性相關的。?常用回歸式：log(1/p)=a(x)2+b(x)+c(y)+dp為表現(xiàn)出生物活性的事物的最低濃度；

x和y為描述生物活性的物理化性性質；

a、b、c、d為系數(shù)。?作用：定量預測化合物的毒性（藥效）。美國國家環(huán)保署1981年藥物的毒性定量構效關系，計算程序（ECOSAR），42類化學品，100多個回歸方程。（2）利用定量構效關系設計更加安全的化學品第五十五頁，共82頁?！鶊F貢獻法（GroupContributionMethod）模型：又稱碎片貢獻法（FragmentsContributionMethod）模型，是定量結構－活性關系中最常用的方法。根據(jù)Langmuir1925年提出的獨立作用原理建立起來。?獨立作用原理：一種物質的物理化學性質或功效可以看成是物質分子中各種結構或基團的獨立貢獻（作用）的加合。3、用基團貢獻法構筑構效關系第五十六頁，共82頁。?基團貢獻法原理：某一活性組分是組成分子的1個或n個碎片或二級結構的貢獻或貢獻之和，而同一碎片所能作出的貢獻在不同的化合物中是相同的，與他所處的化合物無關。?依據(jù)：在分子水平上，模型中的每一碎片與活性之間有清楚的機理關系3、用基團貢獻法構筑構效關系第五十七頁，共82頁。▲基團貢獻法的實現(xiàn)：?有足夠量的一系列測量值（訓練系列）可用于建造模型；?可分辨一系列結構碎片與活性之間的關系，從而理性化地解釋其作用?！鶊F貢獻法的應用：定量預測未知物的構效關系。3、用基團貢獻法構筑構效關系第五十八頁，共82頁?！娮拥扰磐锢硇再|現(xiàn)象：具有特征的分子結構和電子特征的物質，不管其結構是否相似，通常具有相似的物理性質和其他性質，Langmuir稱之為電子等排同物理性質現(xiàn)象。?電子等排物：是這樣一些物質和基團，他們由于有相同數(shù)目的原子、相同數(shù)目的電子且電子的排布方式相同，因而有相同的電荷。4、用等電排置換設計更加安全的化學品第五十九頁，共82頁。?Burger的電子等排物定義：分子軌道理論除Langmuir所述以外，具有相似分子形狀和體積，大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化性性質的分子、原子、取代基等。4、用等電排置換設計更加安全的化學品第六十頁，共82頁。電子等排物舉例第六十一頁，共82頁。電子等排物舉例第六十二頁，共82頁。電子等排物例1：苯、吡啶和噻吩苯、噻吩和吡啶是電子等排物，盡管它們的結構并不完全相同，它們的化學性質仍然相似，比如：都具有芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。苯和噻吩的沸點十分相近（~81C)。原因：－CH＝CH－與－N＝和－S－是電子等排結構。應用：電子等排的化合物可能具有相似的生物活性；通過等電排結構的置換，可能給某化合物賦予某些生物活性，增強或降低某些方面的生物活性。第六十三頁，共82頁。電子等排物例2：苯并蒽7-甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：無致癌活性原因：7-甲基苯并蒽在代謝過程中會在1,2位發(fā)生環(huán)氧化而被生物活化引發(fā)中毒，而用電子等排物氟原子取代氫原子后，氟原子使1,2位的環(huán)氧化反應受阻。第六十四頁，共82頁。電子等排物例3：乙酸和氟乙酸乙酸：CH3COOH，無毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50)25mg/kg原因：在生物體內，乙酸與輔酶A（CoA）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶A（CH3COCoA)，乙酰輔酶A是檸檬酸循環(huán)中一個必不可少的中間體，檸檬酸循環(huán)是制造能量的一個基本生化過程。氟乙酸與乙酸是電子等排物，也能生成氟代乙酸輔酶A。氟代乙酸輔酶A進入檸檬酸循環(huán)后生成氟代檸檬酸鹽，他會阻礙鳥頭酸酶（Aconitase）工作，因而引發(fā)毒性。第六十五頁，共82頁。電子等排物置換法應用例4：抗?jié)兯廂溄前罚∕etiamide）：降低腸胃道的酸分泌，但其硫脲結構有致毒作用。塞麥替酊（Cimetidine）：將麥角胺分子中的硫脲結構用氰基胍（Cyanoquanidine）取代，去除麥角胺的毒性，成為最常用的抗?jié)兯?。第六十六頁，?2頁。電子等排物置換法應用例5：偶氮染料中心原子Cr：色彩好、染色速度快，6價鉻，強致癌物質Fe電子等排置換Cr：同樣的色彩和染色速度，無毒第六十七頁，共82頁。電子等排物置換法應用例6：殺蟲劑MTI-800：烈性殺蟲劑，對魚有毒性，LD503mg/LSi原子電子等排取代一個C原子，殺蟲效率有所降低(MTI-800的0.2~0.6倍)，但毒性顯著降低，濃度為50mg/L時觀察不到魚死亡。第六十八頁，共82頁。▲“軟”藥劑：具有生理活性、治療上十分有用，在人體內完成治療后很快轉化為無毒物質的藥物，也稱為“后代謝設計”（RetrometabolicDesign）。?原理：具有所需治療效力，能在單步代謝（非氧化代謝）過程中轉化為可排泄的無毒物質。?化學品設計的應用：烷基化試劑和DDT的替代物。5、“軟”化學設計第六十九頁，共82頁?！}酸十六烷基吡啶：有效的防腐劑，對哺乳動物有嚴重毒性，老鼠LD50108mg/kg“軟”化學設計舉例－鹽酸十六烷基吡啶▲新藥劑：防腐結構不變，毒性顯著降低，老鼠LD50>4000mg/kg第七十頁，共82頁。▲設計依據(jù)：功能（有效）結構“軟”化學設計舉例－鹽酸十六烷基吡啶▲新藥劑：保持原功能團結構，用取代原分子中的－CH2－CH2－基團▲效果：新分子的側鏈仍為16個C原子，但在血液中能很快代謝分解為吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性較小，防腐性能相當。第七十一頁，共82頁?！捎萌碌姆肿咏Y構例1：乙酰乙酸代替異氰酸酯生產(chǎn)密封膠和膠粘劑異氰酸酯：毒性大，導致癌癥、變種、肺病、氣喘等6、用有相同功效而無毒的物質替代有毒有害的物質

工業(yè)上常用異氰酸酯作密封劑和粘結劑，這是由于異氰酸酯能與親核試劑（通常為醇或胺）反應生成交鏈加成物，從而起到密封和粘結效果。而其最大的缺點就是具有毒性。異氰酸酯能引發(fā)癌癥、肺敏感、氣喘等，因此，危害生產(chǎn)者和使用者的健康。第七十二頁，共82頁。6、用有相同功效而無毒的物質替代有毒