Tmax（min）15.550.8MRT（h）4.4112.78Cmax（μM）1.080.99DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104嚴(yán)重COPD患者ICS在血漿中的PK/PDMRT平均滯留時(shí)間1第1頁，共48頁。第一頁，共48頁。2.42.01.61.20.80.40012345678910血漿激素濃度（nmol/l）給藥后時(shí)間（h）嚴(yán)重COPD健康對照者信必可320/9舒利迭500/50ICS血漿平均濃度DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:1042第2頁，共48頁。第二頁，共48頁。DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104ICS在氣道中滯留時(shí)間比較3第3頁，共48頁。第三頁，共48頁。痰液中布地奈德的總量對其AUC沒有影響DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:1044第4頁，共48頁。第四頁，共48頁。DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104氣道阻塞對氟替卡松的AUC影響大5第5頁，共48頁。第五頁，共48頁。全身激素應(yīng)用帶來的副作用食欲亢進(jìn)上腹痛神經(jīng)精神疾病失眠近端肌肉無力肌肉痙攣手震顫踝部腫脹皮膚病變脂肪代謝障礙月經(jīng)不調(diào)Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007:1426第6頁，共48頁。第六頁，共48頁。吸入糖皮質(zhì)激素的益處？有效抑制炎癥過程改善肺功能和減少癥狀減少和預(yù)防慢性炎癥氣道疾病的急性發(fā)作減少住院次數(shù)降低哮喘的死亡率治療哮喘最有效的藥物，是首選治療7第7頁，共48頁。第七頁，共48頁。糖皮質(zhì)激素作用于細(xì)胞的部位快速反應(yīng)（非基因）RELBDDBDZZLBDDBDZZ細(xì)胞外細(xì)胞漿細(xì)胞核Hsp90cGRDNAmRNANF-KbAP-1X延遲反應(yīng)（基因）蛋白合成mGRHorvathGetal.EurRespirJ2006:172糖皮質(zhì)激素8第8頁，共48頁。第八頁，共48頁。兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較占10-25%占75-90%解離常數(shù)239nM解離常數(shù)19.5nM非經(jīng)典途徑快速起效9第9頁，共48頁。第九頁，共48頁。占75-90%解離常數(shù)19.5nM非經(jīng)典途徑快速起效高濃度GS分子嵌入細(xì)胞膜細(xì)胞膜理化作用干擾陽離子循環(huán)ATP↓炎癥反應(yīng)↓細(xì)胞膜離子通道Ca2+通道↓K+通道↑ATP轉(zhuǎn)化↓神經(jīng)元放電↓細(xì)胞活性↓非基因血管效應(yīng)氣道血流性↓神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白↓去甲腎上腺素↑控制氣道炎癥，快速起效GS與細(xì)胞膜特殊位點(diǎn)結(jié)合GS與細(xì)胞膜受體結(jié)合第10頁，共48頁。第十頁，共48頁。吸入糖皮質(zhì)激素對哮喘氣道血管效應(yīng)影響高灌注↓高灌注↓高通透性↓水腫↓白細(xì)胞募集↓↓血管形成<1min<1h數(shù)天數(shù)周數(shù)月非基因效應(yīng)基因效應(yīng)HorvathGetal.EurRespirJ2006:17211第11頁，共48頁。第十一頁，共48頁。吸入糖皮質(zhì)激素對氣道血管收縮快速效應(yīng)交感神經(jīng)元細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞神經(jīng)元再攝取去甲腎上腺素α1受體EMT神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體吸入糖皮質(zhì)激素5min內(nèi)快速抑制HorvathGetal.EurRespirJ2006:17212第12頁，共48頁。第十二頁，共48頁。目前應(yīng)用的吸入糖皮質(zhì)激素存在的問題？不能對氣道所有炎癥均有效對糖皮質(zhì)激素抵抗95%是獲得性抵抗最常見是GR-β表達(dá)↑T細(xì)胞活性↑；氣道IL-2/4表達(dá)↑；AP-1轉(zhuǎn)錄活性↑；受體DNA與配體結(jié)合力↓激素治療不能↓Eos或↓IL-2/4/5產(chǎn)生ZittMJ.AllergyandAsthmaProc.2005:17313第13頁，共48頁。第十三頁，共48頁。理想吸入糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)對療效影響

—

肺沉積率高—糖皮質(zhì)激素受體親和力高—肺滯留高—在肺內(nèi)轉(zhuǎn)為活性代謝物—單體對安全性和耐受性的影響—口咽部暴露少—經(jīng)口生物利用度低—蛋白結(jié)合高—在受體其他部位代謝（肝臟）—快速和廣泛清除14第14頁，共48頁。第十四頁，共48頁。ICS的PK/PD與療效和安全性生物利用度（口服和肺）吸入顆粒大小受體的親和力蛋白結(jié)合率清除率半衰期前體藥物結(jié)構(gòu)親脂性脂肪結(jié)合RohatagiSetal.JClinPharmacol.2004:37ICSPK/PD15第15頁，共48頁。第十五頁，共48頁?？诤脱什靠诜锢枚任改c道全身生物利用度清除肺的生物利用度全身循環(huán)全身副作用肝顆粒大小受體親和力前體藥物結(jié)構(gòu)脂肪結(jié)合親脂性生物利用度ICS的PK/PDRohatagiSetal.JClinPharmacol.2004:3716第16頁，共48頁。第十六頁，共48頁。H?ggerandRohdewald,RevContempPharm1998吸入激素在在氣道粘液的溶解時(shí)間17第17頁，共48頁。第十七頁，共48頁。FDA批準(zhǔn)可用于霧化吸入的糖皮質(zhì)激素SzeflerSJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2004;93:83–9018第18頁，共48頁。第十八頁，共48頁。與脂肪酸可逆地共價(jià)結(jié)合--高親脂性和氣道選擇性C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=對受體的高親合力HochhausG1997.Miller-LarssonA1998.Brattsetal.2003吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求D環(huán)21位布地奈德的分子結(jié)構(gòu)圖第19頁，共48頁。第十九頁，共48頁。FFOHOO=C=OS-CHn-FO-C-OCnHnCH3O吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求丙酸氟替卡松分子結(jié)構(gòu)圖20第20頁，共48頁。第二十頁，共48頁。糖皮質(zhì)激素受體親和力益處抗炎高效問題全身副作用21第21頁，共48頁。第二十一頁，共48頁。高的受體親和力FP17-BMPBUDBDPCICdes-CICDEXB受體相對親和力（相對DEX地米）ZittMJ.AllergyAsthmaProc.2005:17322第22頁，共48頁。第二十二頁，共48頁。布地奈德對人體肺組織上的糖皮質(zhì)激素受體具有高親和力糖皮質(zhì)激素相對親和力氟輕松1.0倍氯米松3.3曲安奈德0.5氟尼縮松0.45糠酸莫米松3.3布地奈德2.5丙酸氟替卡松5.0*以氟輕松的結(jié)合強(qiáng)度為1JohnsonMetal.J

AllergyClinImmunol.1998:S434第23頁，共48頁。第二十三頁，共48頁。布地奈德與人體肺組織上糖皮質(zhì)激素受體的

結(jié)合速度快0.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090曲安奈德甲強(qiáng)龍時(shí)間(分)布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合（nmol/L）氟替卡松JohnsonMetal.J

AllergyClinImmunol.1998:S434第24頁，共48頁。第二十四頁，共48頁。吸入糖皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合率CICMFFPBUDBDPTAWinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35625第25頁，共48頁。第二十五頁，共48頁。理想的ICS與清除理想的ICS進(jìn)入全身時(shí)需要快速清除快速清除可減少全身副作用快速清除可改變治療指數(shù)（局部/全身）理想ICS可經(jīng)肝內(nèi)和肝外清除WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35626第26頁，共48頁。第二十六頁，共48頁。理想的ICS與清除WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356布地奈德84L/h氟替卡松66-90L/h氟尼縮松57L/h曲氨奈德37L/h27第27頁，共48頁。第二十七頁，共48頁。布地奈德有適當(dāng)?shù)乃苄运幬锼苄?mg/ml)相對皮膚變白作用倍氯米松0.10.6布地奈德141氟替卡松0.041氟尼縮松1000.3曲安奈德400.4PedersenSetal.Allergy.1997第28頁，共48頁。第二十八頁，共48頁。布地奈德有適當(dāng)?shù)乃苄晕沾x全身吸收粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)沉積溶解與脂肪酸結(jié)合與受體相互作用吸入后在氣道中的轉(zhuǎn)運(yùn):Edsb?ckerSetal.BasicClinPharmacolToxicol.2006:523-36第29頁，共48頁。第二十九頁，共48頁。布地奈德自身具有高親脂性相對親脂性體內(nèi)分布體積潑尼松龍地塞米松氫化可的松氟尼縮松曲安西龍布地奈德氟替卡松2.05.01003001000302.53.03.54.54.0BarnesPGetal.AmJRespirCritCareMed1998:S1–S53第30頁，共48頁。第三十頁，共48頁。吸入糖皮質(zhì)激素的水溶性和親脂性布地奈德布地奈德酯質(zhì)體氟替卡松莫米松環(huán)索奈得環(huán)索奈得活性代謝物水溶性μg/ml14<0.1<0.1<0.17親脂性logK’(0)2.663.12.93.23.0相對親脂性K’(0)BUD=1125003.22.04.02.5Miller-Larssonetal.AmJRespirCritCareMed.2003:A773.Abstract31第31頁，共48頁。第三十一頁，共48頁。ICS分布容積（L）氟替卡松318-859BDP20布地奈德183-301TA103氟尼索松96ICS與分布容積親脂性越好的ICS，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35632第32頁，共48頁。第三十二頁，共48頁。ICSt1/2（h）氟替卡松7-8BDP0.5布地奈德2.8TA2.0氟尼索松1.3ICS與清除半衰期親脂性越好的ICS，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多，半衰期越長。WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35633第33頁，共48頁。第三十三頁，共48頁。ICSF口服（%）氟替卡松1BDP15-20布地奈德11TA23氟尼索松20ICS與口服生物利用度WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35634第34頁，共48頁。第三十四頁，共48頁。布地奈德在人氣道粘膜上滯留時(shí)間更長鼻腔黏膜活檢分析物(pmol/g)1101001000100002624時(shí)間(小時(shí))布地奈德丙酸氟替卡松P<0.001PetersenH,etal.BrJClinPharmacol.2001:159-163.第35頁，共48頁。第三十五頁，共48頁。布地奈德特殊的分子結(jié)構(gòu)奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ)C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=Tuneketal.DrugMetabDispos.1997:1311C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=C（CH2）nCH3O微粒體ATP輔酶A布地奈德活性體布地奈德-C-21脂肪酸酯體無活性體酯化5min水解第36頁，共48頁。第三十六頁，共48頁。布地奈德獨(dú)特的酯化作用產(chǎn)生的高親脂性

-延長藥物在氣道停留時(shí)間

布地奈德布地奈德細(xì)胞核脂解作用酯化作用布地奈德

復(fù)合物

無活性糖皮質(zhì)激素受體細(xì)胞膜長鏈脂肪酸半衰期延長達(dá)18hBrattsandRetal.ClinTher.2003:C28-41第37頁，共48頁。第三十七頁，共48頁。布地奈德在氣道中滯留時(shí)間更長10110-125.1%7.1%5.0%20min2小時(shí)6小時(shí)布地奈德氟替卡松倍氯米松平均組織放射活性Pmol/g/nmolMiller-Larssonetal.DrugMetabDispos.1998:62338第38頁，共48頁。第三十八頁，共48頁。布地奈德在氣道粘膜滯留時(shí)間長大鼠氣管以同位素標(biāo)記藥物表面灌流后滯留時(shí)間比較Miller-Larsson,A.etal.Amer.J.Respir.Crit.CareMed.1994:A466.01234 5 6 7 8占原始水平的％灌流后時(shí)間(小時(shí))BUDFPBDP氫考第39頁，共48頁。第三十九頁，共48頁。80706050403020100020406080100120140160180布地奈德BUD+CD酯化抑制劑MFFP時(shí)間（min）氣道滯留的%KristinaLexmulleretal.DrugMetabolismandDisposition.2007布地奈德的酯化延長其在氣道的停留時(shí)間40第40頁，共48頁。第四十頁，共48頁。布地奈德全身脂肪組織中無蓄積0 12 24 36 486072 8496108血漿脂肪組織布地奈德1mg,bid.反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化首劑后時(shí)間(小時(shí))藥物量(ug)血漿和脂肪都沒有蓄積K?llénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn.2003:239-56.第41頁，共48頁。第四十一頁，共48頁。一天一次吸入布地奈德的PK模式100806040200100806040200728496728496時(shí)間（小時(shí)）肺%全身%=

酯化的布地奈德=

非酯化布地奈德Edsb?ckerSetal.RespirDrugDelivery.1998:7142第42頁，共48頁。第四十二頁，共48頁。布地奈德在氣道內(nèi)滯留時(shí)間更長，

抗炎更持久50040030020010003002001000NSBUDFPNSBUDFPLPS注入后6h肺泡灌洗液中α-TNF峰濃度***AMILLER-LARSSON,AmJRespirCritCareMed.2000:1455注入LPS（100μg）前1h氣管內(nèi)給藥注入