免疫系統(tǒng)發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

§1B

1WUlflJJtiti

第一部分早期免疫細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子........................................2

第二部分NK細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控..............................................5

第三部分樹突狀細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄機(jī)制..........................................8

第四部分B細(xì)胞發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)........................................9

第五部分T細(xì)胞分化和活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控.......................................12

第六部分免疫記憶形成的表觀遺傳調(diào)控.......................................13

第七部分Th和Th分化中的轉(zhuǎn)錄因子.........................................16

第八部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄機(jī)制......................................19

第一部分早期免疫細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

EBF家族轉(zhuǎn)錄因子

1.EBF家族轉(zhuǎn)錄因子(EBF1-4)在早期淋巴細(xì)胞發(fā)育中至

關(guān)重要，調(diào)節(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞的生成。

2.EBF1通過直接結(jié)合靶基因啟動(dòng)子中的EBS序列，促進(jìn)

B細(xì)胞前體遷徙、增殖和分化.

3.EBF2在T細(xì)胞發(fā)育中至關(guān)重要，它調(diào)節(jié)TCRa鏈基因的

重組和CD4表達(dá)。

Ikaros家族轉(zhuǎn)錄因子

1.Ikaros家族轉(zhuǎn)錄因子(Ikaros,Aiolos和Helios)在淋巴

細(xì)胞發(fā)育和功能中發(fā)揮重要作用。

2.Ikaros在淋巴干細(xì)胞發(fā)育和淋巴細(xì)胞分化中至關(guān)重要，它

調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。

3.Aiolos和Helios在T細(xì)胞發(fā)育和功能中發(fā)揮作用，它們

調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活和免疫耐受。

PU.1轉(zhuǎn)錄因子

1.PU.1轉(zhuǎn)錄因子是髓系細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子，它控制

粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化。

2.PU.1直接靶向髓系特異性基因，如GM-CSF受體、髓過

氧化物酶和CDIlb。

3.PU.1與其他轉(zhuǎn)錄因子辦同作用，建立髓系細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)

控網(wǎng)絡(luò)。

GATA家族轉(zhuǎn)錄因子

1.GATA家族轉(zhuǎn)錄因子(GATAI-6)在造血干細(xì)胞發(fā)育和淋

巴細(xì)胞分化中發(fā)揮作用。

2.GATAI在紅細(xì)胞系發(fā)育中至關(guān)重要，它調(diào)節(jié)血紅蛋白a

和P珠蛋白基因的表達(dá)。

3.GATA3在Th2細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮作用，它促進(jìn)Th2相關(guān)細(xì)

胞因子和受體的表達(dá)。

RUNX家族轉(zhuǎn)錄因子

1.RUNX家族轉(zhuǎn)錄因子(RUNXL3)在早期造血干細(xì)胞發(fā)

育和淋巴細(xì)胞分化中至關(guān)重要。

2.RUNX1在造血干細(xì)胞維持和淋巴細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮作用，

它調(diào)節(jié)IL-7受體a鏈和淋巴細(xì)胞特異性基因的表達(dá)。

3.RUNX3在T細(xì)胞發(fā)育中至關(guān)重要，它調(diào)節(jié)TCRy3鏈基

因的重組和CD4/CD8共受體的表達(dá)。

LEF1轉(zhuǎn)錄因子

1.LEF1轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮作用，它調(diào)節(jié)TCR0

鏈基因的重組和CD4/CD8共受體的表達(dá)。

2.LEFI與p-catenin結(jié)合形成復(fù)合物，通過結(jié)合T細(xì)胞因

子復(fù)合物（TCF）的結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。

3.LEF1在腫痛發(fā)生中也發(fā)揮作用，它被認(rèn)為是Wnt信號(hào)

通路的關(guān)鍵下游效應(yīng)器。

早期免疫細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子

引言

轉(zhuǎn)錄因子在早期免疫細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，控制著基因

表達(dá)譜，從而建立不同免疫細(xì)胞譜系的獨(dú)特特性。本文概述了參與早

期免疫細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，重點(diǎn)關(guān)注其功能和對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)育

的影響。

造血干細(xì)胞（HSC）

*Runxl：編碼一類Runt域轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于HSC的自我更新和分化至

關(guān)重要。

*C/EBPa：CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白a,調(diào)節(jié)HSC的增殖和分化，促

進(jìn)髓系承諾。

*PU.1：特異性表達(dá)于骨髓細(xì)胞，控制髓系而B細(xì)胞發(fā)育的早期階段。

淋巴祖細(xì)胞（LMPP）

*Pax5：B細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)B細(xì)胞譜系的承諾和分化至關(guān)重

要。

*E2A：泛素連接酶，控制LMPP向B細(xì)胞或T細(xì)胞譜系的分化平衡。

*Notchl：跨膜受體，調(diào)節(jié)LMPP向T細(xì)胞譜系的分化。

早T細(xì)胞先驅(qū)（ETP）

*Notchl：繼續(xù)在ETP中發(fā)揮作用，促進(jìn)T細(xì)胞譜系承諾和aPT

細(xì)胞的分化。

*GATA3：Th2亞群分化所需的轉(zhuǎn)錄因子，抑制Thl譜系發(fā)育。

*T-bet：Thl亞群分化所需的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)IFNY產(chǎn)生。

早B細(xì)胞先驅(qū)(EBP)

*E2A：調(diào)節(jié)EBP向成熟B細(xì)胞或漿細(xì)胞譜系的分化。

*Foxol：叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子，控制B細(xì)胞激活和凋亡。

*Aiolos：鋅指轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)B細(xì)胞的發(fā)育和成熟。

髓系祖細(xì)胞(MPP)

*PU.1：繼續(xù)在MPP中發(fā)揮作用，控制髓系發(fā)育的早期階段。

*C/EBPe：髓系譜系發(fā)育的必需轉(zhuǎn)錄因子，控制髓系細(xì)胞的增殖、

分化和存活。

*Gfil：鋅指轉(zhuǎn)錄因子，抑制髓系細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其分化。

粒細(xì)胞單核細(xì)胞祖細(xì)胞(GMP)

*C/EBPa：促進(jìn)粒細(xì)胞譜系承諾和分化。

*C/EBPe：繼續(xù)在GMP中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞的發(fā)育和功能。

*MP0：髓過氧化物酶的編碼基因，特異性表達(dá)于中性粒細(xì)胞中，參

與吞噬和抗菌反應(yīng)。

單核巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞(MDP)

*PU.1：繼續(xù)在MDP中發(fā)揮作用，控制單核巨噬細(xì)胞譜系的早期階段。

*C/EBPP：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞譜系發(fā)育的必需轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)單核細(xì)胞

和巨噬細(xì)胞的分化和功能。

*IRF8：干擾素調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞的激活和極化。

嗜酸性粒細(xì)胞祖細(xì)胞(EoP)

*GATA1：Th2細(xì)胞分化和嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育所需的轉(zhuǎn)錄因子。

*C/EBPa：促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞譜系承諾和分化。

*TL-5：細(xì)胞因子，控制嗜酸性粒細(xì)胞的存活、增殖和分化。

嗜堿性粒細(xì)胞祖細(xì)胞(BasP)

*GATA2：Th2細(xì)胞分化和嗜堿性粒細(xì)胞發(fā)育所需的轉(zhuǎn)錄因子。

*C/EBPa：促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞譜系承諾和分化。

*IL-3：細(xì)胞因子，控制嗜堿性粒細(xì)胞的存活、增殖和分化。

結(jié)論

轉(zhuǎn)錄因子在早期免疫細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮著交響曲般的作用，通過調(diào)節(jié)基

因表達(dá)譜來建立不同免疫細(xì)胞譜系的獨(dú)特特性。它們協(xié)同作用和相互

拮抗，控制著細(xì)胞增殖、分化、活化和功能。理解早期免疫細(xì)胞發(fā)育

的轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)于闡明免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能障礙的機(jī)制至關(guān)重要。

第二部分NK細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

NK細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

主題名稱：調(diào)控因子M2Md2是HLH家族轉(zhuǎn)錄抑制劑，在NK細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)

階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.M2通過抑制轉(zhuǎn)錄因子E2A和E47的功能，促進(jìn)NK

細(xì)胞前體細(xì)胞向成熟NK細(xì)胞的分化。

3.Id2的表達(dá)受miRNA-150的調(diào)控，miRNA-150通過與

Id2mRNA的3'UTR結(jié)合而抑制Id2的表達(dá)。

主題名稱：轉(zhuǎn)錄因子Gata3

NK細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

自然殺傷(NK)細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，負(fù)責(zé)識(shí)別和殺

傷受損細(xì)胞和異常細(xì)胞。NK細(xì)胞發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的、多階段的過程，

受轉(zhuǎn)錄因子的嚴(yán)格調(diào)控。

早期發(fā)育：

NK細(xì)胞發(fā)育始于骨髓中的造血干細(xì)胞。早期發(fā)育階段由以下轉(zhuǎn)錄因

子控制：

*PU.1：必需的轉(zhuǎn)錄因子，負(fù)責(zé)啟動(dòng)NK細(xì)胞系譜的表達(dá)。

*GATA3：促進(jìn)NK細(xì)胞發(fā)育，抑制其他淋巴細(xì)胞系譜。

*Ets-1：增強(qiáng)NK細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。

中間發(fā)育：

中間發(fā)育階段涉及NK細(xì)胞從骨髓向外周血的分化。這個(gè)過程受以下

轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)：

*Id2：抑制E47和HEB等抑制性轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)NK細(xì)胞發(fā)育。

*T-bet：與IFN-Y表達(dá)相關(guān)，在NK細(xì)胞成熟中發(fā)揮重要作用。

*Runxl：調(diào)控NK細(xì)胞受體和效能分子的表達(dá)。

晚期發(fā)育：

晚期發(fā)育階段包括NK細(xì)胞獲得完全功能。這個(gè)過程由以下轉(zhuǎn)錄因子

控制：

*NKp46：NK細(xì)胞激活受體的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞毒性。

*KTR：殺傷免疫球蛋白樣受體的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)MHC類

I分子的識(shí)別。

*NKG2D：NK細(xì)胞激活受體的轉(zhuǎn)錄因子，識(shí)別和殺傷受應(yīng)激的細(xì)胞。

其他轉(zhuǎn)錄因子：

除了上述關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，還有許多其他轉(zhuǎn)錄因子參與NK細(xì)胞發(fā)育的

調(diào)節(jié)，包括：

*Foxol：調(diào)節(jié)NK細(xì)胞抗氧化防御和存活。

*Stat3：應(yīng)答細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)NK細(xì)胞增殖和活性。

*Bach2：控制NK細(xì)胞的代謝功能和細(xì)胞死亡。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常：

轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞發(fā)育缺陷和功能障礙。這些異?？蓪?dǎo)致

多種疾病，包括：

*免疫缺陷：轉(zhuǎn)錄因子缺陷可導(dǎo)致NK細(xì)胞數(shù)量減少或功能障礙，導(dǎo)

致免疫缺陷。

*NK細(xì)胞腫瘤：轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)可導(dǎo)致NK細(xì)胞異常增殖和腫瘤形成。

*自身免疫性疾?。篘K細(xì)胞功能異?？蓪?dǎo)致對(duì)自身組織的攻擊，導(dǎo)

致自身免疫性疾病°

結(jié)論：

NK細(xì)胞發(fā)育是一個(gè)高度受轉(zhuǎn)錄調(diào)控的復(fù)雜過程。轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)調(diào)作

用確保了NK細(xì)胞發(fā)育的正確進(jìn)行和成熟功能的獲得。了解這些轉(zhuǎn)錄

調(diào)控機(jī)制對(duì)于闡明免疫系統(tǒng)發(fā)育、疾病發(fā)布機(jī)制和治療策略至關(guān)重要。

第三部分樹突狀細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄機(jī)制

樹突狀細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄機(jī)制

樹突狀細(xì)胞(DC)是免疫系統(tǒng)中專門的抗原呈遞細(xì)胞，在免疫反應(yīng)的

起始和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。DC分化是一個(gè)多步驟過程，受到

嚴(yán)格的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

1.DC分化的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)

DC分化受到一系列轉(zhuǎn)錄因子的控制，包括：

*PU.1：PU.1是DC分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，它激活促DC基因的表達(dá)，

抑制其他細(xì)胞類型的基因。

*IRF8：IRF8與PU.1協(xié)同作用，調(diào)節(jié)DC分化的早期階段。

*Zbtb46：Zbtb46是DC成熟的轉(zhuǎn)錄因子，它抑制未成熟DC的基因

表達(dá)。

2.DC分化的階段將異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控

DC分化發(fā)生在幾個(gè)階段，每個(gè)階段都有其獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征：

*預(yù)DC階段：這一階段由PU.1和IRF8的表達(dá)主導(dǎo)，導(dǎo)致促DC基因

的激活。

*未成熟DC階段：Zbtb46的表達(dá)增加，抑制促DC基因并激活成熟

DC基因。

*成熟DC階段：Zbtb46的持續(xù)表達(dá)和促炎信號(hào)的誘導(dǎo)，進(jìn)一步增強(qiáng)

成熟DC基因的表達(dá)。

3.炎癥信號(hào)通路在DC分化中的作用

炎癥信號(hào)通路，如NF-KB和MAPK途徑，在DC分化中起著調(diào)節(jié)作用。

這些途徑通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，影響DC分化基因的表達(dá)。

*NF-KB：NF-KB活化促進(jìn)促DC基因的表達(dá)，并抑制成熟DC基因

的表達(dá)。

*MAPK：MAPK途徑對(duì)DC分化產(chǎn)生雙重作用，既促進(jìn)未成熟DC的存

活，又促進(jìn)成熟DC的激活。

4.表觀遺傳學(xué)調(diào)控在DC分化中的作用

表觀遺傳學(xué)修飾，如DNA甲基化和組蛋白修飾，參與DC分化的調(diào)節(jié)：

*DNA甲基化：促DC基因的啟動(dòng)子區(qū)域未甲基化，而成熟DC基因的

啟動(dòng)子區(qū)域甲基化，這有助于控制DC分化的階段特異性。

*組蛋白修飾：組蛋白乙?；图谆揎椨绊慏C分化基因的轉(zhuǎn)錄

活性，這些修飾受轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)。

結(jié)論

樹突狀細(xì)胞分化是一個(gè)受嚴(yán)格轉(zhuǎn)錄調(diào)控的多步驟過程。轉(zhuǎn)錄因子、炎

癥信號(hào)通路和表觀遺傳學(xué)機(jī)制共同作用，協(xié)調(diào)控制DC分化基因的表

達(dá)，以產(chǎn)生功能性成熟DC。了解DC分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制對(duì)于深入理

解免疫系統(tǒng)功能以及開發(fā)新的免疫治療策略至關(guān)重要。

第四部分B細(xì)胞發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)

B細(xì)胞發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)

前言

轉(zhuǎn)錄因子在B細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，控制基因表達(dá)的各

個(gè)階段，從譜系起始到成熟B細(xì)胞的分化和功能。這些轉(zhuǎn)錄因子的表

達(dá)受一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制，包括基因組重排、表觀遺傳修飾和

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。

早期的B細(xì)胞發(fā)育

*EBF1和Pax5：在譜系起始時(shí)表達(dá)，是B細(xì)胞身份的必需條件。EBF1

誘導(dǎo)Pax5的表達(dá)，Pax5反過來抑制EBF1,建立一個(gè)反饋回路，維持

B細(xì)胞表型。

*PU.1：一種髓系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，在早期的B細(xì)胞發(fā)育中表達(dá)，協(xié)同

作用促進(jìn)B細(xì)胞譜系起始。

*IRF8：參與IgH鏈基因的重排，是B細(xì)胞發(fā)育的必需成分。

前體B細(xì)胞的發(fā)育

*Pax5：持續(xù)表達(dá)，是前體B細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)劑。

*E2A：一種抑制性轉(zhuǎn)錄因子，抑制BCR信號(hào)傳導(dǎo)，維持前體B細(xì)胞

的未成熟狀態(tài)。

*Ikaros：一種鋅指家族轉(zhuǎn)錄因子，在BCR信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮抑制作用，

促進(jìn)前體B細(xì)胞向成熟B細(xì)胞的分化。

成熟B細(xì)胞的分化

*BLIMP1：一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在漿細(xì)胞分化中表達(dá)，抑制BCR信號(hào)

傳導(dǎo)，促進(jìn)抗體產(chǎn)生。

*XBP1：一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器，在漿細(xì)胞分化中表達(dá)，調(diào)節(jié)抗體生

產(chǎn)的unfolded蛋白反應(yīng)。

*STAT6：一種激動(dòng)性轉(zhuǎn)錄因子，由IL-4誘導(dǎo)，促進(jìn)B細(xì)胞向IgE產(chǎn)

生細(xì)胞的分化。

*Foxol：一種叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子，負(fù)調(diào)控B細(xì)胞的增殖和分化，維持

B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

B細(xì)胞活化和耐受

*NF-KB：一種關(guān)鍵的炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，在B細(xì)胞活化和分化中發(fā)

揮重要作用。

*STAT3：一種激動(dòng)性轉(zhuǎn)錄因子，由IL-6誘導(dǎo)，抑制B細(xì)胞的活化并

促進(jìn)耐受。

*Aicda：一種激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡蛋白，在B細(xì)胞的體細(xì)胞超突變和

類開關(guān)重組中發(fā)揮作用。

轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控

轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)受一系列機(jī)制的調(diào)控，包括：

*基因組重排：1g基因座的重排導(dǎo)致特定轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)改變。

*表觀遺傳修飾：組蛋白修飾和DNA甲基化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子基因的轉(zhuǎn)

錄活性。

*細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)：來自BCR、細(xì)胞因子和共刺激分子的信號(hào)觸發(fā)轉(zhuǎn)錄

因子的磷酸化和激活。

結(jié)論

轉(zhuǎn)錄因子在B細(xì)胞發(fā)育的每個(gè)階段都發(fā)攔著關(guān)鍵作用，控制基因表

達(dá)、細(xì)胞分化和功能。這些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)受到復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控

制，該網(wǎng)絡(luò)確保適當(dāng)?shù)腂細(xì)胞發(fā)育和對(duì)各種抗原的適當(dāng)免疫反應(yīng)。

第五部分T細(xì)胞分化和活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

T細(xì)胞分化和活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

T細(xì)胞分化和活化為適應(yīng)性免疫應(yīng)答提供了基礎(chǔ)。這兩者發(fā)生的時(shí)間

性和特異性均由轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序決定。

T細(xì)胞分化：

T細(xì)胞分化始于胸腺內(nèi)，涉及對(duì)T細(xì)胞受體（TCR）基因片段進(jìn)行重

排。重排產(chǎn)生一個(gè)多樣化的TCR庫，使T細(xì)胞能夠識(shí)別各種抗原。

*TCRa和B鏈的重排：RAG1和RAG2蛋白啟動(dòng)TCR。和B鏈基因

片段的VDJ重排。

*正選擇和負(fù)選擇：胸腺皮質(zhì)中的胸腺上皮細(xì)胞（TEC）表達(dá)MHC-肽

復(fù)合物，允許具有高親和力的TCR的T細(xì)胞存活（正選擇）。TEC還

表達(dá)自身抗原，以消除識(shí)別它們的T細(xì)胞（負(fù)選擇）。

*效應(yīng)T細(xì)胞分化：胸腺髓質(zhì)中的樹突狀細(xì)胞（DC）激活T細(xì)胞，誘

導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）分化。Teff表達(dá)效應(yīng)因子，如IFNY和TNF。。

T細(xì)胞活化：

T細(xì)胞活化為應(yīng)答抗原而進(jìn)行的復(fù)雜過程。它涉及信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)、轉(zhuǎn)

錄因子激活和基因表達(dá)改變。

*信號(hào)1：TCR交聯(lián)：當(dāng)TCR與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的MHC-肽復(fù)合

物交聯(lián)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。

*信號(hào)2：共刺激分子：APC上的共刺激分子（如CD28）與T細(xì)胞表

面的受體（如CD80）相互作用，提供第二個(gè)信號(hào)，穩(wěn)定TCR信號(hào)。

*轉(zhuǎn)錄因子激活：TCR和共刺激信號(hào)激活轉(zhuǎn)錄因子，如NF-KB、AP-

1和NFATo

*基因表達(dá)改變：激活的轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)基因表達(dá)改變，包括促炎細(xì)胞

因子（如IL-2）、受體（如CD25）和效應(yīng)分子（如穿孔素）。

T細(xì)胞命運(yùn)決定中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子：

*Foxol：抑制Teff分化，促進(jìn)T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）分化。

*T-bet：促進(jìn)Teff分化，抑制Treg分化。

*GATA3：促進(jìn)Th2細(xì)胞分化,抑制Thl和Treg分化。

*RORYt：促進(jìn)Thl7細(xì)胞分化,抑制Teff和Treg分化。

這些轉(zhuǎn)錄因子相互作用并調(diào)節(jié)基因表達(dá)譜，以確定T細(xì)胞的命運(yùn)和功

能。

表觀遺傳修飾在T細(xì)胞分化和活化中的作用：

表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑）在T細(xì)胞

分化和活化中發(fā)揮著重要作用。這些修飾可以調(diào)節(jié)基因的可及性，并

影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的開放性。

疾病相關(guān)性：

T細(xì)胞分化和活化中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控失調(diào)與多種疾病有關(guān)，包括自身免疫

疾病、免疫缺陷和癌癥。理解這些調(diào)控機(jī)制對(duì)于開發(fā)針對(duì)這些疾病的

新型療法至關(guān)重要。

第六部分免疫記憶形成的表觀遺傳調(diào)控

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

表觀遺傳調(diào)控在免疫記憶形

成中的作用1.DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，涉及在CpG位點(diǎn)添

主題名稱：DNA甲基化加甲基基團(tuán)。

2.在免疫細(xì)胞中，DNA甲基化模式與基因表達(dá)調(diào)控密切相

關(guān)。

3.記憶B細(xì)胞和T細(xì)胞的穩(wěn)定性與特定的DNA甲基化模

式有關(guān)。

主題名稱：組蛋白修飾

免疫記憶形成的表觀遺傳調(diào)控

引言

免疫記憶是免疫系統(tǒng)對(duì)先前遇到的病原體做出快速、特異反應(yīng)的能力。

這種記憶形成涉及免疫細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控的復(fù)雜變化，這些變化可以

維持免疫記憶的持續(xù)性。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修

飾和非編碼RNA,它們可以影響基因表達(dá)，而不改變底層DNA序列。

DNA甲基化

DNA甲基化是最廣泛研究的表觀遺傳修飾，涉及在CpG二核甘酸處

添加甲基。一般來說，基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化與基因沉默相關(guān)，而

基因體的甲基化則與基因活性相關(guān)。在免疫記憶形成中，DNA甲基化

在調(diào)節(jié)記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞的基因表達(dá)中起著關(guān)鍵作用。

某些基因座在效應(yīng)T細(xì)胞中被甲基化，在記憶T細(xì)胞中解除甲基

化。這包括對(duì)細(xì)胞因子基因座（如IFN-v和IL-2）的調(diào)控，這些

基因座在記憶形成中至關(guān)重要。此外，在過繼性轉(zhuǎn)移模型中，甲基化

缺陷的小鼠表現(xiàn)出受損的記憶T細(xì)胞分化。

組蛋白修飾

組蛋白是染色體DNA周圍的蛋白質(zhì)，其修飾（如乙?；?、甲基化和

磷酸化）可以改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)和活性。組蛋白修飾在免疫記憶形成

中也有作用。

例如，效應(yīng)T細(xì)胞中組蛋白H3賴氨酸4(H3K4)三甲基化(H3K4me3)

的積累與記憶T細(xì)胞分化的發(fā)生相關(guān)。H3K4me3是一種促活性標(biāo)記，

與啟動(dòng)子區(qū)域的基因轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。相反，組蛋白H3賴氨酸27

(H3K27)三甲基化(H3K27me3)被認(rèn)為是抑制性標(biāo)記，在效應(yīng)I細(xì)

胞中H3K27me3的喪失有助于記憶形成。

非編碼RNA

非編碼RNA(ncRNA),如微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)

和環(huán)狀RNA(circRNA),在免疫記憶形成中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

這些ncRNA可以通過與靶mRNA相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影

響免疫細(xì)胞的分化和功能。

例如，miR-150在記憶B細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并且有助于調(diào)節(jié)記憶B

細(xì)胞的存活和增殖。相反，IncRNAMALAT1在效應(yīng)T細(xì)胞中表達(dá)高,

在記憶T細(xì)胞中表達(dá)低。MALAT1的敲除會(huì)損害記憶T細(xì)胞的形成。

表觀遺傳調(diào)控的穩(wěn)定性

免疫記憶的表觀遺傳調(diào)控是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，涉及各種機(jī)制來維持其穩(wěn)

定性。其中包括：

*染色質(zhì)重塑：染色質(zhì)重塑因子可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，使特定的基因

位點(diǎn)更容易或更難轉(zhuǎn)錄。

*DNA修飾酶：DNA修飾酶(如DNMTs和TETs)可以維持或逆轉(zhuǎn)

DNA甲基化模式。

*組蛋白修飾酶：紐蛋白修飾酶(如HATs和HDACs)可以調(diào)節(jié)組蛋

白修飾的動(dòng)態(tài)。

*RNA干擾：RNA干擾機(jī)制(如miRNA和siRNA)可以通過靶向

ncRNA來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

這些機(jī)制共同作用，確保免疫記憶表觀遺傳調(diào)控的穩(wěn)定性和持久性，

從而允許免疫系統(tǒng)對(duì)病原體重復(fù)接觸做出快速、特異的反應(yīng)。

結(jié)論

表觀遺傳調(diào)控在免疫記憶形成中起著至關(guān)重要的作用，涉及DNA甲

基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的復(fù)雜變化。這些變化協(xié)調(diào)一致，

以維持免疫記憶的穩(wěn)定性，從而確保免疫系統(tǒng)對(duì)病原體再感染的快速、

特異反應(yīng)。對(duì)表觀遺傳調(diào)控的深入了解為開發(fā)針對(duì)免疫記憶缺陷的治

療策略提供了機(jī)會(huì)，例如免疫缺陷和慢性感染。

第七部分Th和Th分化中的轉(zhuǎn)錄因子

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

Thl分化中的轉(zhuǎn)錄因子

1.T-bet：主要誘導(dǎo)Thl分化，抑制Th2和Thl7分化，通

過激活干擾素-Y(IFN-y)基因表達(dá)發(fā)揮作用。

2.STAT4：作為IFN-y信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)Thl分

化和IFN-y產(chǎn)生，與T-bet形成正反饋環(huán)路。

3.Eomes：在Thl分化晚期表達(dá)，穩(wěn)定Thl譜系，促進(jìn)IL-

12Rp2鏈表達(dá)，增強(qiáng)IFN”反應(yīng)。

Th2分化中的轉(zhuǎn)錄因子

1.GATA3：主要誘導(dǎo)Th2分化，抑制Thl和Thl7分化，

通過激活I(lǐng)L~4、IL-5和IL-13基因表達(dá)發(fā)揮作用。

2.STAT6：作為IL-4信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)Th2分

化和IL-4產(chǎn)生，與GATA3形成正反饋環(huán)路。

3.c-Maf：在Th2分化晚期表達(dá)，穩(wěn)定Th2譜系，促進(jìn)IL-

4Ra鏈表達(dá)，增強(qiáng)IL-4反應(yīng)。

Thl7分化中的轉(zhuǎn)錄因子

l.RORyt：主要誘導(dǎo)Thl7分化，抑制Thl和Th2分化，通

過激活I(lǐng)L-17A,IL-17F#IL-22基因表達(dá)發(fā)揮作用。

2.STAT3：作為IL-6和IL-23信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)錄因子，促

進(jìn)Thl7分化和IL-17A產(chǎn)生，與RORyt形成正反饋環(huán)路。

3.IRF4：在Thl7分化晚期表達(dá)，穩(wěn)定Thl7譜系，促進(jìn)IL-

23R表達(dá)，增強(qiáng)IL-23反應(yīng)。

Th和Treg分化中的轉(zhuǎn)錄因子

T輔助細(xì)胞(Th)和T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)是適應(yīng)性免疫反應(yīng)中至關(guān)重

要的亞群。它們的適當(dāng)分化對(duì)于維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫性疾病

至關(guān)重要。轉(zhuǎn)錄因*在Th和Treg分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過控制細(xì)

胞因子產(chǎn)生、表面受體表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)決定。

Thl分化

Thl分化由干擾素-Y(IFN-Y)的產(chǎn)生和T-bet轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)介

導(dǎo)。T-bet與白細(xì)胞介素-12(IL-12)受體信號(hào)通路一起激活，抑制

GATA-3和STAT6的表達(dá),從而抑制Th2和Thl7分化。

Th2分化

Th2分化以IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生為特征，并由GATA-3轉(zhuǎn)錄因

子介導(dǎo)。GATA-3由IL-4信號(hào)誘導(dǎo)表達(dá)，并反過來激活I(lǐng)L-4基因，

形成一種正反饋回路，促進(jìn)Th2分化。

Thl7分化

Thl7分化由1L-17A.IL-17F和IL-22的產(chǎn)生介導(dǎo),并由RORYt轉(zhuǎn)

錄因子控制。RORYt在IL-6和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-8(TGF-8)信號(hào)的刺

激下表達(dá)，并抑制FOXO1和STAT5的表達(dá)，從而抑制Treg分化。

Treg分化

Treg分化以Foxp3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)為特征，F(xiàn)oxp3由TGF-B信號(hào)誘

導(dǎo)表達(dá)。Foxp3抑制IL-2和IFN-Y的產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-

10的表達(dá)。它還抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和分化，并促進(jìn)Treg細(xì)胞的

穩(wěn)定性。

細(xì)胞因子對(duì)Th和Treg分化中的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控

細(xì)胞因子在Th和Treg分化中通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)發(fā)揮關(guān)鍵作用。

例如：

*1LT2誘導(dǎo)T-bet表達(dá)，促進(jìn)Thl分化。

*IL-4誘導(dǎo)GATA-3表達(dá)，促進(jìn)Th2分化。

*TGF-P誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)，促進(jìn)Treg分化。

轉(zhuǎn)錄因子的相互作用和分化網(wǎng)絡(luò)

轉(zhuǎn)錄因子之間存在復(fù)雜的相互作用，形成了一個(gè)精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，指

導(dǎo)Th和Treg分化c例如:

*T-bet抑制GATA-3表達(dá)，防止Thl和Th2命運(yùn)同時(shí)進(jìn)行。

*Foxp3抑制T-bet和GATA-3表達(dá)，抑制效應(yīng)Th細(xì)胞分化并促進(jìn)

Treg分化。

*RORYt和Foxp3之間存在相互拮抗作用，調(diào)節(jié)Thl7和Treg分化

之間的平衡。

Th和Treg分化中的表觀遺傳調(diào)控

近年來，表觀遺傳修飾在Th和Treg分化中的作用也受到關(guān)注。轉(zhuǎn)錄

因子的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域的表觀遺傳變化可以穩(wěn)定譜系決定并影

響免疫反應(yīng)的長(zhǎng)期后果。例如，DNA甲基化和組蛋白修飾可以調(diào)節(jié)

Foxp3表達(dá)，從而影響Treg分化和功能。

結(jié)論

轉(zhuǎn)錄因子在Th和Treg分化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，通過控制細(xì)胞

因子產(chǎn)生、表面受體表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)決定來指導(dǎo)免疫反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄因子

的相互作用和表觀遺傳調(diào)控構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，確保了免疫系統(tǒng)

的適當(dāng)發(fā)育和功能°了解這些調(diào)控機(jī)制對(duì)于理解免疫疾病的病理生理

學(xué)以及開發(fā)新的免疫療法至關(guān)重要。

第八部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄機(jī)制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄機(jī)制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是免疫耐受維持的關(guān)鍵細(xì)胞，其發(fā)育受到嚴(yán)

格的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

F0XP3：Treg標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子

*F0XP3是Treg的主轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)對(duì)Treg發(fā)育和功能至關(guān)

重要。

*F0XP3調(diào)控Treg抑制性表型，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。

*F0XP3表達(dá)受到多種轉(zhuǎn)錄因子(如STAT5、NFATcl.IRF4)和微小

RNA(如miR-155)的調(diào)控。

其他轉(zhuǎn)錄因子

*Helios：另一個(gè)Treg特異性轉(zhuǎn)錄因子，參與Treg穩(wěn)定性和抑制

性功能的維持。

*IKZF2(Helios)：參與Treg發(fā)育和功能,調(diào)控F0XP3表達(dá)。

*GATA3：在早期Treg發(fā)育中發(fā)揮作用，促進(jìn)F0XP3表達(dá)。

*STAT5：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子5,促進(jìn)Treg發(fā)育和F0XP3表

達(dá)。

*IRF4：干擾素調(diào)節(jié)因子4,參與Treg分化和F0XP3表達(dá)。

*RORYt：RAR相關(guān)孤兒受體Yt,與FOXP3表達(dá)互斥，抑制Treg

發(fā)育。

表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳修飾，如DNA甲基化和組蛋白修飾，在Treg發(fā)育中發(fā)揮

至關(guān)重要的作用。

*FOXP3啟動(dòng)子區(qū)域甲基化與Treg命運(yùn)的決定有關(guān)。

*CTCF等甲基化結(jié)合蛋白參與FOXP3表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控。

*組蛋白修飾，如H3K4me3和H3K27ac,與Treg分化和FOXP3表

達(dá)相關(guān)。

微小RNA

微小RNA(miRNA)在Treg發(fā)育中發(fā)揮調(diào)控作用。

*miR-155：抑制FOXP3表達(dá),促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化。

*miR-93和miR-182：促進(jìn)FOXP3表達(dá)，維持Treg穩(wěn)定性。

*miR-219：抑制STAT5,調(diào)節(jié)Treg發(fā)育。

環(huán)境信號(hào)

環(huán)境信號(hào)，如細(xì)胞因子和共刺激因子，通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控Treg發(fā)育。

*IL-2和TGF-P：促進(jìn)FOXP3表達(dá)和Treg分化。

*IL-6：抑制FOXP3表達(dá)，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化。

*CD28信號(hào)：通過NFATcl和IRF4促進(jìn)F0XP3表達(dá)。

結(jié)論

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育受到復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制，涉及多個(gè)轉(zhuǎn)

錄因子、表觀遺傳修飾和微小RNAo這些調(diào)控機(jī)制協(xié)同作用，確保適

當(dāng)?shù)腡reg發(fā)育和免疫耐受維持。

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

樹突狀細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄機(jī)制

主題名稱：轉(zhuǎn)錄因子

關(guān)鍵要點(diǎn)：

*微系特異性轉(zhuǎn)錄因子PU.1在樹突狀細(xì)胞

發(fā)育的各個(gè)階段發(fā)揮關(guān)鍵作用，啟動(dòng)分化和

功能基因的表達(dá)。

*C/EBPp與PU.1協(xié)同作用，促進(jìn)樹突狀細(xì)

胞譜系的特化和成熟“

主題名稱：表觀遺傳修飾

關(guān)鍵要點(diǎn)：

*組蛋白甲基化和乙酰化修飾在樹突狀細(xì)

胞分化的關(guān)鍵基因啟動(dòng)子上發(fā)揮作用，調(diào)控

基因表達(dá)。

*染色質(zhì)重塑因子在樹突狀細(xì)胞譜系特異

基因的表觀遺傳修飾中起重要作用。

主題名稱：非編碼RNA

關(guān)鍵要點(diǎn)：

*長(zhǎng)鏈非編碼RNA(IncRNA)參與樹突狀

細(xì)胞的分化和功能調(diào)控，如NEAT1和

MALATU

*微小RNA(miRNA)通過抑制轉(zhuǎn)錄或翻

譯調(diào)控樹突狀細(xì)胞發(fā)育中基因的表達(dá)，如

miR-155和miR-146ao

主題名稱：細(xì)胞信號(hào)通路

關(guān)鍵要點(diǎn)：

*炎癥細(xì)胞因子，如GM-CSF和IL-4,通過

激活下游的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控樹突狀細(xì)胞的分

化。

*補(bǔ)體蛋白C3a和C5a通過激活細(xì)胞表面

的補(bǔ)體受體來調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的分化。

主題名稱：環(huán)境信號(hào)

關(guān)鍵要點(diǎn)：

*微生物相關(guān)分子模式(PAMPs)通過激活

樹突狀細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(PRRs)來誘

導(dǎo)其分化。

*腸道共生菌群代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，

通過表觀遺傳修飾調(diào)控樹突狀細(xì)胞的分化。

主題名稱：異位性發(fā)展

關(guān)鍵要點(diǎn)：

*樹突狀細(xì)胞分化缺陷與自身免疫性疾病

和癌癥的發(fā)生有關(guān)。

*環(huán)境因素，如污染物和壓力，可擾亂樹突

狀細(xì)胞的分化，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能異常。

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

B細(xì)胞發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)

主題名稱：早期B細(xì)胞發(fā)育中的轉(zhuǎn)錄因子

關(guān)鍵要點(diǎn)：

l.E2A和EBF1：這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于早期

B細(xì)胞前體細(xì)胞的譜系承諾至關(guān)重要。它們

激活轉(zhuǎn)錄B細(xì)胞特定基因，并抑制額外的譜

系選擇。

2.PU.1和Irf4：這些轉(zhuǎn)錄因子參與前B細(xì)

胞向未成熟B細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。它們誘導(dǎo)重鏈

VDJ重排和輕鏈基因的表達(dá)。

3.Pax5：Pax5是B細(xì)胞發(fā)育中的關(guān)鍵調(diào)控

因子。它直接調(diào)控許多B細(xì)胞相關(guān)基因，包

括