第五章相互作用與分子識(shí)別生物體系的小分子調(diào)控中，分子識(shí)別和相互作用的化學(xué)基礎(chǔ)研究是化學(xué)生物學(xué)的另一個(gè)重要的研究方向，主要是研究小分子與生物大分子之間的相互作用、構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制，進(jìn)一步在分子和化學(xué)鍵水平上研究它們?cè)谡{(diào)控生理過(guò)程中的分子識(shí)別作用。

相互作用的普遍存在特性物質(zhì)處于不斷運(yùn)動(dòng)變化之中，物質(zhì)之間的各種相互作用支配著物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)和變化。物質(zhì)之間的相互作用十分復(fù)雜，它們有各種各樣的表現(xiàn)形式。無(wú)論在生物體內(nèi)，還是在生物體外，生物分子和所涉及到的化學(xué)物質(zhì)都存分子運(yùn)動(dòng)及變化，包括生物分子的自身運(yùn)動(dòng)及各種物質(zhì)的分子代謝。生物分子之間、生物大分子與化學(xué)物質(zhì)之間也存在著各種各樣的相互作用。

相互作用的類型相互作用可分為非專一性相互作用和專一性相互作用兩種類型，前者指分子之間普遍存在的一般相互作用；后者指生物分子之間以及生物分子及化學(xué)物質(zhì)之間的專一性識(shí)別作用，即分子識(shí)別。分子識(shí)別是許多重要生理現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)，例如抗體與抗原的結(jié)合作用，酶與底物的專一性作用等。

分子識(shí)別100年前E．Fisher用“鎖匙”學(xué)說(shuō)來(lái)描述分子識(shí)別，還只是針對(duì)剛性分子，之后Koshland提出的誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)則是開(kāi)始趨向柔性分子的識(shí)別，這就是說(shuō)不僅有一級(jí)結(jié)構(gòu)的識(shí)別，而且有二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)的識(shí)別。而這種識(shí)別在化學(xué)及生命過(guò)程中是非常重要的，也是藥物分子(底物)與蛋白質(zhì)、核酸、生物受體等生物靶分子(受體)相互識(shí)別的關(guān)鍵所在。近幾年來(lái)，關(guān)于分子識(shí)別機(jī)制、分子識(shí)別模型的建立、分子識(shí)別與藥物分子的選擇性關(guān)系等的研究已經(jīng)成為生物化學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域研究的熱門(mén)課題。分子間相互作用模型

第一節(jié)、生物分子之間的相互作用

在不同的生物大分子之間，普遍存在著一種專一性結(jié)合現(xiàn)象。生物大分子之間的這種專一性結(jié)合，就是所謂分子識(shí)別。分子識(shí)別是通過(guò)兩種蛋白質(zhì)分子各自的結(jié)合部位來(lái)實(shí)現(xiàn)的。要實(shí)現(xiàn)分子識(shí)別，就必須具備下列兩個(gè)條件：(1)在兩種蛋白質(zhì)分子的結(jié)合部位之間，其結(jié)合部位的微區(qū)構(gòu)象要能夠相嵌互補(bǔ)，(2)兩個(gè)結(jié)合部位各有化學(xué)基團(tuán)，能使兩種蛋白質(zhì)分子結(jié)合起來(lái)。一、分子識(shí)別的物理基礎(chǔ)生物分子之間的相互作用過(guò)程首先是分子擴(kuò)散、相互接觸，進(jìn)而通過(guò)一定方式聯(lián)系在一起，或產(chǎn)生相互影響。

1，擴(kuò)散

兩分子在結(jié)合之前需靠分子熱運(yùn)動(dòng)使之彼此靠近。熱運(yùn)動(dòng)引起的分子從開(kāi)始位點(diǎn)“漫步”或移動(dòng)稱為擴(kuò)散。由于快速不定的碰撞和反彈，單個(gè)分子會(huì)不斷從一條路線轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粭l路線，擴(kuò)散途徑成為連續(xù)變換運(yùn)動(dòng)方向的隨機(jī)“散步”。每一分子從開(kāi)始位點(diǎn)出發(fā)所經(jīng)歷的平均距離與時(shí)間的平方根相當(dāng)。小分子通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散至胞內(nèi)的速度與水中的擴(kuò)散速度是一樣的。然而大分子移動(dòng)極慢。這是因?yàn)榇蠓肿硬粌H擴(kuò)散速率極小，而且時(shí)常被很多胞液中存在有其它大分子頻繁碰撞而阻滯。2，運(yùn)動(dòng)

細(xì)胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的速率是極快的。例如，一個(gè)典型的酶分子每秒鐘可催化1000次反應(yīng)，某些酶反應(yīng)速率可達(dá)106。由于每個(gè)反應(yīng)都要求一個(gè)酶分子與一個(gè)作用物分子碰撞，所以分子必須運(yùn)動(dòng)十分迅速才可能達(dá)到那樣大的反應(yīng)速率。

分子運(yùn)動(dòng)可以分為三類①分子從一位置移動(dòng)到另一位置，稱轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)；②共價(jià)連接的原子相對(duì)另一原子作快速往復(fù)運(yùn)動(dòng)，稱為振動(dòng)；③旋轉(zhuǎn)。所有這些運(yùn)動(dòng)形式對(duì)相互作用分子表面的接近都是極其重要的。分子運(yùn)動(dòng)速率可通過(guò)各種分光技術(shù)測(cè)定。球形蛋白質(zhì)分子每秒鐘繞其軸心大約作106翻滾和旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)移運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的擴(kuò)散碰撞速率與擴(kuò)散分子的濃度成正比。如果兩分子在相對(duì)方向上發(fā)生了碰撞，那么化學(xué)反應(yīng)就可能在兩分子之間迅速進(jìn)行。二、分子識(shí)別過(guò)程的動(dòng)力學(xué)通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散兩個(gè)大分子，或一個(gè)大分子與一個(gè)小分子可發(fā)生隨機(jī)碰撞，形成復(fù)合物。所以，這種結(jié)合反應(yīng)導(dǎo)致復(fù)合物形成的速率是受擴(kuò)散限速的。由于在碰撞過(guò)程中一個(gè)、有時(shí)是兩個(gè)分子需調(diào)整其表面結(jié)構(gòu)，以使分子反應(yīng)表面相互契合。在反應(yīng)表面調(diào)整適應(yīng)前經(jīng)常發(fā)生兩分子彼此反彈，使結(jié)合反應(yīng)不能發(fā)生，所以復(fù)合物形成速率可能很低。一旦兩分子表面相互契合、并能充分接近，彼此之間即可形成多個(gè)弱化學(xué)鍵、實(shí)現(xiàn)雙分子結(jié)合反應(yīng)。隨機(jī)熱運(yùn)動(dòng)又可使弱化學(xué)鍵斷裂，使復(fù)合物解離。在一個(gè)反應(yīng)體系中，結(jié)合反應(yīng)與解離反應(yīng)偶聯(lián)在一起，處于平衡狀態(tài)。1，結(jié)合與解離一般說(shuō)，復(fù)合物中兩分子結(jié)合愈強(qiáng)，解離反應(yīng)的速率也就愈低。與熱運(yùn)動(dòng)能量比較，如果形成的化學(xué)鍵總能量極小、可以忽略不計(jì)，那么兩分子結(jié)合反應(yīng)速率與復(fù)合物解離反應(yīng)速率近似相等；如果形成的化學(xué)鍵總能量很高，則極少發(fā)生解離反應(yīng)。當(dāng)某種生物學(xué)功能需要兩分子長(zhǎng)期維持緊密結(jié)合狀態(tài)時(shí)，那么細(xì)胞內(nèi)所發(fā)生的結(jié)合反應(yīng)就很強(qiáng)。2，平衡常數(shù)

兩分子之間結(jié)合力大小是生物分子相互作用特異性高低的指征。如果分子A可特異識(shí)別分子B，這種相互作用(結(jié)合反應(yīng))達(dá)到平衡點(diǎn)時(shí)復(fù)合物AB的形成速率與解離速率是相等的，即：

式中Kon為結(jié)合速率常數(shù)，Koff為解離速率常數(shù)。利用兩個(gè)速率常數(shù)可分別計(jì)算結(jié)合速率和解離速率：結(jié)合速率＝Kon[A][B]，解離速率＝Koff[AB]。當(dāng)反應(yīng)達(dá)到平衡點(diǎn)時(shí)結(jié)合速率與解離速率相等，即Kon[A][B]＝Koff[AB]所以有：式中Keq為平衡常數(shù)，又稱親合常數(shù)。測(cè)定反應(yīng)達(dá)到平衡點(diǎn)時(shí)的A、B和AB濃度即可計(jì)算出平衡常數(shù)。結(jié)合反應(yīng)愈強(qiáng)，測(cè)得的親合常數(shù)值愈小。兩分子相互作用的反應(yīng)平衡常數(shù)與結(jié)合所需要的標(biāo)準(zhǔn)自由能變化(ΔGo)有關(guān)。生物系統(tǒng)中簡(jiǎn)單的結(jié)合反應(yīng)親合常數(shù)在103～1012L／mol之間，相對(duì)應(yīng)的結(jié)合能在4～17kcal／mol，大約可產(chǎn)生4～17個(gè)氫鍵。三、分子識(shí)別的特性生物大分子在機(jī)體內(nèi)行使各種各樣的功能，參與了形形色色的反應(yīng)，它們行使的功能和參與的反應(yīng)都具有高度專一性。這種專一性也是藥物分子與生物大分子相互作用并產(chǎn)生某專一性生物效應(yīng)的理論基礎(chǔ)。不同生物大分子之間相互作用專一性的基本原理是相同的。

1，作用的專一性（1）酶與底物作用的專一性

酶的主要特征之一就是其催化作用的專一性。在這反應(yīng)過(guò)程中，底物濃度、酶濃度、反應(yīng)溫度、pH值、激活劑與抑制劑等都是影響酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的重要因素。底物與酶的特異性結(jié)合是催化反應(yīng)的開(kāi)始，所以結(jié)合能直接影響催化反應(yīng)。

（2）抗原-抗體相互作用的專一性

機(jī)體的免疫系統(tǒng)接受抗原物質(zhì)（如多糖、核酸和蛋白質(zhì)等）刺激后，由漿細(xì)胞合成和分泌的一類能與抗原發(fā)生特異性結(jié)合的球蛋白，被稱為抗體?？贵w和免疫球蛋白是同一物質(zhì)的兩個(gè)概念，抗體是生物學(xué)功能上的概念，免疫球蛋白是化學(xué)結(jié)構(gòu)上的概念。

抗原與相應(yīng)的抗體相遇可發(fā)生特異性結(jié)合，呈現(xiàn)某種反應(yīng)現(xiàn)象，在體內(nèi)表現(xiàn)為溶菌、殺菌，促進(jìn)吞噬、中和毒素等作用。在體外，可出現(xiàn)凝集、沉淀、細(xì)胞溶解和補(bǔ)體結(jié)合等反應(yīng)。

（3）受體與配體相互作用的特異性

任何胞外信號(hào)分子引起靶細(xì)胞一定的應(yīng)答反應(yīng)均需依賴信號(hào)分子與特異受體的結(jié)合。受體蛋白依據(jù)其細(xì)胞定位被區(qū)分為膜受體、胞內(nèi)受體或核受體。信號(hào)分子，如激素、信息素(外激素)或神經(jīng)遞質(zhì)被稱為配體，必須與受體蛋白特定位點(diǎn)結(jié)合，引起受體分子構(gòu)象變化，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞功能變化。細(xì)胞或組織對(duì)特異配體分子的應(yīng)答是由它所具有的特異受體、以及配體結(jié)合受體所啟動(dòng)的胞內(nèi)反應(yīng)指令，不同類型細(xì)胞所具有的受體不同，對(duì)同一配體分子所引起的反應(yīng)不同；相同類型的受體也可能出現(xiàn)在不同類型的細(xì)胞中，但同一信號(hào)分子在不同類型細(xì)胞中以不同方式引起不同的反應(yīng)。例如，乙酰膽堿受體(AChR)分布于骨骼肌、心肌和胰腺泡細(xì)胞。當(dāng)ACh釋放時(shí)在骨骼肌引起肌收縮，在心臟引起心率減緩，在胰腺則引起腺體分泌。在某些細(xì)胞，不同的受體—配體相互作用可引起相同的細(xì)胞反應(yīng)。例如，胰高血糖素、腎上腺素與肝細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合均可引起糖原分解，釋放葡萄糖使血糖升高。受體蛋白只能與特異的信號(hào)分子相結(jié)合，這就是受體與配體相互作用的特異性，又稱結(jié)合特異性。（4）蛋白質(zhì)與糖鏈相互作用的專一性

人的胃液、唾液、卵巢囊腫的粘液和紅細(xì)胞中都含有血型物質(zhì)，它包含約75％的糖，主要是巖藻糖、半乳糖、氨基葡萄糖和氨基半乳糖。含糖部分決定血型物質(zhì)的特異性。在糖蛋白中，糖鏈結(jié)構(gòu)可以直接影響肽鏈構(gòu)象以及由構(gòu)象決定的所有功能。糖鏈相互識(shí)別并互補(bǔ)性結(jié)合，引起細(xì)胞粘附，動(dòng)物凝集素對(duì)受體蛋白的專一性識(shí)別可發(fā)生在蛋白質(zhì)與糖鏈、糖鏈與糖鏈之間的互相作用，表明糖鏈標(biāo)記的識(shí)別具有多元化的特征。細(xì)胞表面的糖鏈猶如天線，擔(dān)負(fù)著細(xì)胞間的識(shí)別、黏附以及信息傳遞任務(wù)。精卵識(shí)別過(guò)程中，糖起到了至關(guān)重要的作用。外源凝集素與糖鏈的相互作用

（5）蛋白質(zhì)與核酸相互作用的專一性

在真核細(xì)胞的許多生物化學(xué)過(guò)程中，如基因表達(dá)與調(diào)控、DNA復(fù)制、損傷和修復(fù)，蛋白質(zhì)的生物合成等都涉及核酸（DNA、RNA）與蛋白質(zhì)的相互作用。與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用一樣，DNA-蛋白質(zhì)的相互作用的情況極其復(fù)雜，方式較多。組蛋白、DNA聚合酶與DNA識(shí)別、結(jié)合時(shí)對(duì)DNA序列的選擇不是很嚴(yán)格，但真核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和限制性內(nèi)切酶等對(duì)DNA序列的識(shí)別卻具有高度特異性，它們可以從106

109個(gè)堿基對(duì)的序列中選擇性地結(jié)合一些僅為幾個(gè)至十幾個(gè)的核苷酸區(qū)域。

多肽鏈對(duì)特異DNA序列的識(shí)別與結(jié)合可以通過(guò)限定結(jié)構(gòu)進(jìn)行。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家利用多種先進(jìn)分析技術(shù)，通過(guò)DNA-蛋白質(zhì)相互作用分析，已經(jīng)堅(jiān)定出多種結(jié)合特異DNA序列的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)元件。其中最常見(jiàn)的是存在于原核、真核調(diào)節(jié)蛋白中的HTH（螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋模體），DNA、RNA結(jié)合蛋白中的鋅指結(jié)構(gòu)（zinefinger）。目前已知的蛋白質(zhì)識(shí)別基元大多數(shù)是與DNA大溝接觸。

Lac阻遏蛋白-DNA的相互作用

鋅指結(jié)構(gòu)鋅指結(jié)構(gòu)是指由至少三個(gè)在結(jié)構(gòu)上不同的、由鋅離子穩(wěn)定的超小結(jié)構(gòu)域組成的蛋白質(zhì)基元，鋅指結(jié)構(gòu)與DNA大溝結(jié)合時(shí)主要涉及三個(gè)堿基對(duì)，鋅指結(jié)構(gòu)之間的連接區(qū)懸于大溝之上，不直接參與與DNA的結(jié)合。

鋅指結(jié)構(gòu)與DNA作用2，分子識(shí)別過(guò)程中高級(jí)結(jié)構(gòu)的變化

生物大分子的高層次結(jié)構(gòu)是靠分子內(nèi)非共價(jià)鍵來(lái)維系的，這些非共價(jià)鍵使分子中很多基團(tuán)不能自由轉(zhuǎn)動(dòng)；而一些在表面的基團(tuán)因不參入非共價(jià)鍵的形成，自由度較大，可處于不停的熱運(yùn)動(dòng)中。有些非共價(jià)鍵可因外來(lái)分子或周圍環(huán)境的影響而改變，從而使生物高分子局部空間構(gòu)象有所改變。有時(shí)構(gòu)象的改變和生物活性的呈現(xiàn)密切相關(guān)。酶反應(yīng)的誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)就是以這種現(xiàn)象為依據(jù)，既是酶在與底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活性中心被誘導(dǎo)發(fā)生構(gòu)象變化，因而產(chǎn)生互補(bǔ)性結(jié)合。這種構(gòu)象的誘導(dǎo)變化是可逆的，可以復(fù)原。

誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)也可以擴(kuò)展到化學(xué)信號(hào)（激素、藥物）與受體的相互作用，抑制劑與酶的相互作用以及生物大分子之間的相互作用。葡萄糖與己糖激酶的結(jié)合過(guò)程存在的誘導(dǎo)契合現(xiàn)象谷氨酸受體與谷氨酸結(jié)合過(guò)程中的開(kāi)啟和關(guān)閉構(gòu)象受體分子與藥物結(jié)合和解離時(shí)，構(gòu)象發(fā)生可逆性變化。激動(dòng)劑與受體誘導(dǎo)契合后，使受體構(gòu)象變化引起生物活性；而拮抗劑雖也可與受體結(jié)合，但不能誘導(dǎo)同樣的構(gòu)象變化。阻遏蛋白（even-skipped）與DNA相互作用過(guò)程中的構(gòu)象變化某些轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白，在與DNA（10個(gè)堿基對(duì)的寡核苷酸）結(jié)合過(guò)程中也會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，而且變化過(guò)程極為迅速在所有已發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)中，有三分之一以上必須以金屬離子或金屬結(jié)合部位作為輔因子。金屬蛋白和金屬酶的生物功能包括：:結(jié)構(gòu)支持、雙氧結(jié)合、存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)運(yùn)金屬離子、電子轉(zhuǎn)移、分子識(shí)別和催化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控等。金屬離子通過(guò)與內(nèi)源配體(氨基酸側(cè)鏈基團(tuán))和外源配體(如水分子、卟啉環(huán)、有機(jī)小分子等)配位，結(jié)合到蛋白質(zhì)分子中，形成金屬活性部位，從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和賦予蛋白質(zhì)功能。在金屬酶中，金屬離子和蛋白質(zhì)是牢固結(jié)合在一起，金屬離子可以認(rèn)為是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的一部分，除非劇烈的化學(xué)作用，金屬離子是不易分離的。金屬蛋白的活性通常因失去金屬或被另一種金屬取代而喪失，換句話說(shuō)是不可逆的。

金屬酶結(jié)構(gòu)中的金屬離子處于卷曲、折疊的蛋白鏈包圍之中，蛋白鏈中一些氨基酸殘基通過(guò)其含有供電子基團(tuán)的側(cè)基配位于金屬離子。例如乳鐵蛋白在與Fe離子結(jié)合過(guò)程中經(jīng)歷的一種構(gòu)象變化的過(guò)程。

這種誘導(dǎo)契合理論也適合于化學(xué)物質(zhì)與生物大分子的相互作用研究中，因?yàn)榛瘜W(xué)物質(zhì)具備特異的化學(xué)基團(tuán)或化學(xué)結(jié)構(gòu)，與相互補(bǔ)的生物大分子發(fā)生作用，導(dǎo)致生物大分子的化學(xué)的或構(gòu)象上的變化，進(jìn)而引發(fā)或抑制了某些生物反應(yīng)。因此，可以認(rèn)為化學(xué)物質(zhì)（藥物、底物）與蛋白質(zhì)受體、酶和核酸之間的作用力是生物效應(yīng)的原動(dòng)力。

3，分子識(shí)別過(guò)程的連續(xù)性與協(xié)調(diào)性

生物體內(nèi)的成千上萬(wàn)種生物大分子，在生命活動(dòng)過(guò)程中是相互配合，又彼此協(xié)調(diào)統(tǒng)一的。生物體內(nèi)存在著許多條“流水作業(yè)線”，每條“作業(yè)線”都有多個(gè)生物大分子組成，它們各司其職，又相互配合，共同完成某一反應(yīng)。如生物體內(nèi)物質(zhì)的代謝過(guò)程，在這類體系中，不僅生產(chǎn)過(guò)程連續(xù)不斷，而且生產(chǎn)速度越來(lái)越快，整個(gè)過(guò)程中有一逐級(jí)放大作用。

遺傳信息的傳遞與表達(dá)過(guò)程也是一個(gè)極其復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程。該過(guò)程有蛋白質(zhì)、核酸等多種生物大分子參與。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程也是一個(gè)復(fù)雜的生物調(diào)控過(guò)程，需要多種蛋白質(zhì)、酶等生物大分子連續(xù)和協(xié)調(diào)作用。細(xì)胞對(duì)信號(hào)(激素，神經(jīng)遞質(zhì)等)的反應(yīng)是通過(guò)能和細(xì)胞外信號(hào)分子特異結(jié)合的蛋白質(zhì)起作用。當(dāng)配基與受體特異結(jié)合后，可引起受體蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象發(fā)生改變，而引發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能上的改變。

腎上腺素調(diào)節(jié)糖代謝過(guò)程的連續(xù)性

生物大分子在體內(nèi)的配合和協(xié)調(diào)統(tǒng)一非常重要。一旦某一環(huán)節(jié)發(fā)生故障，機(jī)體就發(fā)地病變。不少代謝病還會(huì)影響幼兒智能發(fā)育，甚至造成夭折?？傊?，生物大分子在行使功能時(shí)表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)的可變性、作用的專一性，而且各種生物大分子相互配合，協(xié)調(diào)統(tǒng)一，構(gòu)成一個(gè)活的有機(jī)整體。隨著對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)和功能方面這些共性的深入了解，對(duì)機(jī)體的一些生命活動(dòng)，生理調(diào)節(jié)，病理變化以及藥理機(jī)制等也都提供了新的資料，從而有的放矢地為新藥的定向設(shè)計(jì)合成提供理論基礎(chǔ)。

第二節(jié)、分子之間的相互作用力

化學(xué)物質(zhì)（藥物分子）具備特異的化學(xué)基因或化學(xué)結(jié)構(gòu)、與相互補(bǔ)的受體發(fā)生作用，導(dǎo)致受體分子的化學(xué)的或構(gòu)象上的變化，進(jìn)而引發(fā)或抑制了某些生物反應(yīng)。因此，可以認(rèn)為化學(xué)物質(zhì)（藥物）與蛋白質(zhì)受體、酶和核酸之間的作用力，是生物效應(yīng)的原動(dòng)力。通常把分子間相互作用力分為兩類，即強(qiáng)相互作用(主要指共價(jià)鍵)和弱相互作用(又稱分子間力，包括范德華力、氫鍵等)。前者通常維持分子的基本結(jié)構(gòu)，它是使分子中或分子間的原子之間結(jié)合的主要相互作用，這些作用決定著生物大分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)。也有部分藥物是通過(guò)強(qiáng)相互作用起作用的，其結(jié)合能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)分子的平均熱動(dòng)能。弱相互作用在數(shù)值上雖比強(qiáng)相互作用小得多，但它在維持生物大分子的二級(jí)、三級(jí)、四級(jí)結(jié)構(gòu)中以及在維持其功能活性中起著相當(dāng)重要的作用，也是藥物與生物大分子相互作用的重要識(shí)別方式。

化學(xué)物質(zhì)與受體相互作用的化學(xué)鍵類型

一、共價(jià)鍵結(jié)合

藥物與受體的某(些)原子共享一對(duì)或數(shù)對(duì)電子，構(gòu)成共價(jià)鍵合，共價(jià)鍵鍵能很高。除非被體內(nèi)特異的酶催化解可使共價(jià)鍵斷裂外，很難恢復(fù)原形，因而這樣的藥物產(chǎn)生的作用比較持久，是不可逆過(guò)程。不可逆共價(jià)作用的藥物常形成長(zhǎng)期的藥理效應(yīng)及毒理效應(yīng)，這類作用方式常見(jiàn)于抗癌藥、抗寄生蟲(chóng)藥、化療藥、抗生素、殺蟲(chóng)劑等。藥物的主要共價(jià)結(jié)合方式有烷基化作用、酰基化作用和磷?；饔?。藥物的共價(jià)基團(tuán)往往具有較高的化學(xué)活性而缺乏特異選擇性。有些藥物或毒物本身結(jié)構(gòu)并不包含共價(jià)結(jié)合基團(tuán)，而是在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化生成共價(jià)結(jié)合基團(tuán)，所生成的化合物再和生物分子以共價(jià)鍵相互作用?；衔锱c生物分子作用的主要共價(jià)方式砷、汞和銻制劑的化療和毒性作用是與某些酶的巰基結(jié)合，形成共價(jià)鍵。例如卡巴砷（Carbarsone）的殺蟲(chóng)作用是與寄生蟲(chóng)酶的巰基反應(yīng)。

-內(nèi)酰胺類抗生素如青霉素〔Penici11ins〕和頭抱菌素(Cephalosporins)類的抑菌作用。是因?yàn)榉肿觾?nèi)的

-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)有內(nèi)張力，因而有潛在的化學(xué)活性，而且分子的立體配置與構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁的酰化的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似，可與催化細(xì)胞壁生物合成的轉(zhuǎn)肽酶(Peptidyl

transferase)反應(yīng)。轉(zhuǎn)肽酶被?；?xì)菌的生長(zhǎng)受到了抑制。

某些有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過(guò)與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵而發(fā)揮作用的。氮芥(nitrogenmustard)類雙功能生物烷化劑的抗癌作用是在DNA的堿基或磷酸基部位發(fā)生了烷化作用，形成交叉連結(jié)。烷化的DNA改變了構(gòu)型或發(fā)生了斷裂而喪失功能，起到殺傷癌細(xì)胞作用。

作為藥物使用的阿司匹林（乙酰水楊酸）是一種非甾體抗炎藥，至今已經(jīng)應(yīng)用有一百多年的歷史。阿司匹林在生物體內(nèi)與環(huán)加氧酶COX-1或COX-2發(fā)生共價(jià)結(jié)合，乙酰基從阿司匹林轉(zhuǎn)移到酶活性中心絲氨酸殘基的羥基上，形成加合物，從而抑制花生四烯酸的代謝過(guò)程。

二、非共價(jià)鍵的相互作用

對(duì)于作用于機(jī)體的某系統(tǒng)或器官功能的藥物，即藥效學(xué)物質(zhì)，如作用于神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管等藥物，不希望有形成持久的共價(jià)鍵結(jié)合作用，因?yàn)檫@是非常有害的。一般而言，希望藥物在較短時(shí)間內(nèi)作用，藥物與受體間離子鍵或其它更弱的作用力，往往足以能夠?qū)烧咧g的作用穩(wěn)定化，從而起到治療效果。

1，離子鍵的相互作用

在生理pH時(shí)，藥物分子中的多種基團(tuán)，如羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基，均呈電離狀態(tài)，季銨鹽在任何時(shí)都呈電離狀態(tài)。幾乎所有可帶電荷的藥物是陽(yáng)離子，少數(shù)為陰離子

在生物體內(nèi)，藥物與受體相反電荷的作用時(shí)間很短，大約10—5秒，主要是因?yàn)轶w液中離子濃度較高有可能發(fā)生離子交換作用。但即使這樣短暫的時(shí)間、對(duì)于其它的弱互作用(如氫鍵、疏水鍵和電荷轉(zhuǎn)移等)也是很重要的，它可以使藥物—受體的結(jié)合比較牢固和持久；另一方面，靜電引力不受方向的影響，因而在受體對(duì)隨機(jī)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的藥物分子的初始識(shí)別和趨近，也有重要作用。

季銨鹽類藥物

2，離子-偶極和偶極-偶極的相互作用

在藥物和受體分子中，由于碳和其它原子如N、O間電負(fù)性的差異，電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對(duì)稱分布，因而生成電子偶極?？梢?jiàn)于帶有部分正、負(fù)電荷的碳基、酯、醚、酰胺、腈和其它基團(tuán)。只要電荷相反并分布適當(dāng)，所形成的偶極就能被受體中的離子或其它偶極吸引，水溶液中發(fā)生同樣現(xiàn)象，生成水合離子。這一相互作用可以加強(qiáng)或減弱藥物-受體的結(jié)合，隨偶極的方位而定。藥物受體復(fù)合物中偶極-偶極的相互作用也有助于穩(wěn)定此復(fù)合物、但較離子-偶極相互作用為弱，完全取決于偶極間的距離和它們各自的方位。就作用的大小而言，偶極-偶極相互作用介于離子-偶極和誘導(dǎo)離子-偶極相互作用之間，后者較范德華力強(qiáng)。離子-偶極和偶極-偶極的相互作用是最經(jīng)常出現(xiàn)于藥物-受體復(fù)合物中的鍵力形式。

狄布卡因與受體之間的相互作用模式

S-天仙子胺附著于毒蕈堿受體模式

乙酰膽堿酯酶活性部位與底物作用模式

3，氫鍵相互作用

氫鍵在保持生物體系的完整性和藥物與受體分子的相互契合方面有著特殊的重要性。水、DNA、蛋白質(zhì)和各種生物活性物質(zhì)(包括藥物)，在生物相中的物理性狀可能直接與這些分子結(jié)構(gòu)中相關(guān)的原子對(duì)間靠氫鍵建立起來(lái)的多重氫橋有關(guān)。

隨著對(duì)氫鍵的深入研究，人們又提出了一種芳香氫鍵(或稱

-平面氫鍵)，即芳環(huán)的電子云作為質(zhì)子受體與一個(gè)氫鍵的質(zhì)子給體所形成的氫鍵，通常是酰胺和芳環(huán)的氫鍵。實(shí)驗(yàn)證明這種氫鍵在序列特異的蛋白質(zhì)-DNA相互作用中能代替普通氫鍵的功能。4，電荷轉(zhuǎn)移

在給電子分子和受電子分子間，通過(guò)靜電引力而產(chǎn)生的給予體—接受體復(fù)合物中，一種特殊情況就是給電子體分子與受電子體分子以氫鍵生成復(fù)合物。電子給予體和接受體間借電荷轉(zhuǎn)移生成復(fù)合物的情況經(jīng)常發(fā)生于藥物和受體間。藥物和受體實(shí)際上即是電子給予體又是電子接受體。一般說(shuō)，藥物的生物活性中心電子密度的減少，構(gòu)成了和受體成鍵的先決條件。事實(shí)上有不少酶，由于其富電子區(qū)域而構(gòu)成了對(duì)抑制劑的缺電子區(qū)域起電子給予體的作用

5，疏水性相互作用

簡(jiǎn)單地說(shuō)，疏水作用是指極性基因間的靜電力和氫鍵力使極性基團(tuán)傾向于聚集在一起，因而排斥疏水基團(tuán)，使疏水基團(tuán)相互聚集所產(chǎn)生的能量效應(yīng)和熵效應(yīng)。就藥物和受體而言，它們的非極性部分在體液中均為水合狀態(tài)，即被水分子所包圍，當(dāng)藥物與受體接近到某一程度時(shí)，非極性部分周圍的水分子便被擠出去發(fā)生水合現(xiàn)象，使置換出來(lái)的水分子成無(wú)序狀態(tài)因而體系的熵增加，熵變值減少，使兩個(gè)非極性區(qū)域間的接觸穩(wěn)定化，這種締合就是疏水基團(tuán)相互作用的結(jié)果。

疏水相互作用圖解

蛋白質(zhì)或酶的表面通常具有極性鏈或區(qū)域，這是由構(gòu)成它們的氨基酸側(cè)鏈上的烷基鏈或苯環(huán)在空間上相互接近時(shí)形成的。高分子的蛋白質(zhì)可形成分子內(nèi)疏水鏈、疏水腔或疏水縫隙，可以穩(wěn)定肽鏈的折疊構(gòu)象或蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)。藥物疏水部分與生物大分子的疏水區(qū)域的這種相互作用，對(duì)于形成藥物-受體復(fù)合物并使之穩(wěn)定化，往往具有重要作用。疏水性相互作用對(duì)于藥物-受體復(fù)合物的形成是極為有利的6，范德華引力

這是一種普遍存在的作用力，是一個(gè)原子的原子核吸引另一個(gè)原子外圍電子所產(chǎn)生的作用力。它是一種比較弱的、非特異性的作用力。此種作用力非常依賴原子間的距離，當(dāng)相互靠近到大約0.4-0.6nm(4.6Ao)時(shí)，這種力就表現(xiàn)出較大的集合性質(zhì)。范德華力包括引力和斥力，通常，按照量子力學(xué)的微擾方法所得到的能量分解，可將范德華力的能量表示為：

E＝E引十E斥＝E靜十E誘十E色十E斥式中E靜、E誘、E色、E斥分別是靜電力、誘導(dǎo)力、色散力、斥力所表示的能量。范德華引力在分子結(jié)合力中雖屬最弱，但因形成這種引力的原子數(shù)量較多，特別是在前述各種鍵力的協(xié)同下，對(duì)穩(wěn)定藥物—受體復(fù)合物有著積極的影響。

7，螯合作用

具有供電子基團(tuán)的化合物與金屬離子結(jié)合并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物，稱為螯合作用，與金屬離子形成螯合物的物質(zhì)稱為配位體。配位體上供電子的基團(tuán)一般只限于含氮、氧和硫原子的基團(tuán)。螯合環(huán)最穩(wěn)定的是五元環(huán)和六元環(huán)，含硫的四元環(huán)也是比較穩(wěn)定的，體內(nèi)有許多可以發(fā)生螯合作用的物質(zhì)，如氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸以及某些羧酸代謝物等都是良好的配位體。體內(nèi)存在的可螯合的金屬離子有鐵、鎂、銅、錳、鋅和鈷等，它們是許多蛋白質(zhì)和酶系的必須輔助因子。

二巰基丙醇可作為銻、砷、汞和金的螯合解毒劑。消旋青霉胺可與銅離子形成1:1或2:1螯合物，特別是2:1銅螯合物，含有兩個(gè)可離解的羧基，水溶性很好。因此青霉胺作為銅的解毒劑，用于治療因銅排泄作用降低產(chǎn)生銅蓄積引起的肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

螯合劑或生成的螯合物有時(shí)呈現(xiàn)細(xì)胞毒作用。8-羥基喹啉的殺菌作用是與高鐵離子形成l:1或2:1螯合物，作用于細(xì)菌表面而奏效，而3:1螯合物無(wú)殺菌作用。羥基或喹啉的氮原子被甲基化都因失去螯合作用，無(wú)殺菌活性。

第三節(jié)分子識(shí)別中的立體化學(xué)因素

立體化學(xué)是有機(jī)化學(xué)研究的一個(gè)重要范疇，順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象是一種重要的立體異構(gòu)現(xiàn)象，屬于非對(duì)映異構(gòu)問(wèn)題。由于化合物分子中存在剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分，如雙鍵或脂環(huán)，使分子內(nèi)部分共價(jià)鍵的自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的順(Z)反(E)異構(gòu)現(xiàn)象稱為幾何異構(gòu)，這些異構(gòu)體的性質(zhì)不完全相同?；衔锓肿又杏须p鍵或是環(huán)狀結(jié)構(gòu)經(jīng)常會(huì)有這種現(xiàn)象。其中雙鍵的順?lè)串悩?gòu)又以Ｃ=Ｃ雙鍵最為常見(jiàn)，此外還有Ｃ=Ｎ雙鍵、Ｎ=Ｎ雙鍵、Ｃ=Ｓ雙鍵等。環(huán)狀化合物中環(huán)烷烴和雜環(huán)化合物均存在順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象。

一、幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)體中的官能團(tuán)或與受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)的排列相差極大，理化性質(zhì)和生物活性也都有較大差別，不同的幾何異構(gòu)體的生物活性表現(xiàn)。例如桂皮酰胺類化合物的反式異構(gòu)體具有抗驚厥作用（即抗癲癇作用），而順式異構(gòu)體的作用與反式相反，具有中樞興奮作用。抗精神病藥物泰爾登也有順?lè)串悩?gòu)體，其反式異構(gòu)體的藥理活性要比順式異構(gòu)體強(qiáng)5-40倍。人工合成的雌激素乙烯雌酚反式異構(gòu)體的雌激素作用很強(qiáng)，而順式異構(gòu)體則幾乎沒(méi)有雌激素作用，因?yàn)榉词疆悩?gòu)體與天然雌激素的立體結(jié)構(gòu)相似。抑制纖維蛋白溶酶原激活因子的氨甲環(huán)酸，其反式異構(gòu)體的止血作用比順式異構(gòu)體強(qiáng)的多。分子中兩個(gè)官能團(tuán)氨基與按基的距離也相差較大。而隨著農(nóng)藥品種的增多，出現(xiàn)了不少具有順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象的農(nóng)藥品種，其中具有Ｃ=Ｃ雙鍵順?lè)串悩?gòu)的農(nóng)藥品種有久效磷、百治磷等有機(jī)磷農(nóng)藥和抑芽唑、烯效唑等三唑類農(nóng)藥等，具有Ｃ=Ｎ雙鍵順?lè)串悩?gòu)的農(nóng)藥品種有肟醚菊酯、滅多威等肟醚(酯)類化合物，嘧菌腙等腙類殺菌劑和氟菌唑等亞胺類高效殺菌劑等。不同構(gòu)型的化合物生物活性差別較大，這種差別有時(shí)可達(dá)到幾十甚至幾百倍。例如，日本武田藥業(yè)生產(chǎn)的農(nóng)藥新品種嘧菌腙，其E型殺菌活性遠(yuǎn)小于Z型。滅多威Ｅ型殺蟲(chóng)活性也遠(yuǎn)小于Ｚ型，對(duì)巢修尾蚜的室內(nèi)藥效測(cè)定表明，Ｅ型僅為Ｚ型的1/40，對(duì)家蠅成蟲(chóng)的藥效測(cè)定也表明E體活性只有Ｚ型的1/10。

二、光學(xué)異構(gòu)

光學(xué)異構(gòu)是由于分子中原子或基團(tuán)的排列方式不同，使兩個(gè)分子無(wú)法疊合的一種立體異構(gòu)現(xiàn)象，二者具有實(shí)物和鏡像的關(guān)系，也稱作光學(xué)對(duì)映體。對(duì)映異構(gòu)體除旋光性外，理化性質(zhì)極相近，其生物活性的差別則更能反映受體對(duì)藥物的立體選擇性抗壞血酸L(+)異構(gòu)體的活性為D(-)異構(gòu)體的20倍。D(-)腎上腺素的血管收縮作用為L(zhǎng)(+)異構(gòu)體的12.15倍。D(-)異丙腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用為L(zhǎng)(+)異構(gòu)體的800倍。一般認(rèn)為，腎上腺素一類藥物有三部分和受體形成三點(diǎn)結(jié)合：(1)氨基，(2)苯環(huán)及兩個(gè)酚經(jīng)基，(3)側(cè)鏈的醇羥基。

具有兩個(gè)手性碳原子的藥物將有更高的立體特異性。如麻黃堿有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其中只有(-)(1R；2S)異構(gòu)體有顯著活性。氯霉素的四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中，只有(-)(1R；2R)異構(gòu)體有顯著抗菌活性。

異構(gòu)體生物活性的差異歸因于受體的特異性，如果受體的立體特異性不高或結(jié)合部位不包括手性碳或雙鍵上的所有基團(tuán)，則異構(gòu)體的生物活性就沒(méi)有差異；反之，受體的立體特異性越大，則異構(gòu)體活性的差別也越大。手性藥物光學(xué)異構(gòu)體之間的生物活性差異較為復(fù)雜。如果兩種異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中受到手性生物大分子(酶、受體、載體)立體選擇性的影響,則可使兩種異構(gòu)體表現(xiàn)出不同的藥理作用及毒副作用，大致有以下幾種情況。

（1）有無(wú)藥理作用

布洛芬(Ibuprofen)的活性成分是S(+)布洛芬，R(-)異構(gòu)體無(wú)效。S(+)布洛芬對(duì)慢性炎癥和風(fēng)濕病的療效與消旋體相當(dāng)，但劑量?jī)H為消旋體的一半。左旋氧氟沙星(Levofloxacin)是廣譜抗菌藥，其作用是外消旋體的二倍，是右旋體的8-12倍，而右旋體無(wú)效，且未發(fā)現(xiàn)有任何副作用。右旋乙胺丁醇(Levoethambutol)是抗結(jié)核藥，而另一種異構(gòu)體卻會(huì)致盲。

（2）藥理作用強(qiáng)度不同

萘普生(Naproxen)是一種常用的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛藥，目前主要以S(+)異構(gòu)體上市，其S(+)異構(gòu)體的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為R(-)異構(gòu)體的10-20倍。環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)是一種常見(jiàn)的抗腫瘤藥，目前仍以外消旋體上市，其左旋體和右旋體均有抗腫瘤作用，但左旋體的抗腫瘤作用是右旋體的兩倍。

（3）有毒副作用或其他作用

上個(gè)世紀(jì)60年代，沙利度胺(Thalidomide)當(dāng)時(shí)以消旋體用作緩解妊娠反應(yīng)藥物，但后來(lái)在歐洲發(fā)現(xiàn)曾服用此藥的孕婦產(chǎn)下四肢呈海豚狀的畸形兒。近期研究表明，兩個(gè)對(duì)映體都有鎮(zhèn)靜作用，但在體內(nèi)代謝時(shí)，S(-)沙利度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶水解，生成鄰苯二甲酰谷胺酸，后者可滲入胎盤(pán)，干擾胎兒的發(fā)育造成畸胎，而R(+)異構(gòu)不產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物，因而不致畸。噻嗎洛爾(Timolol)兩對(duì)映體的降眼壓作用相同，但僅S-異構(gòu)體具有較強(qiáng)的

-受體阻滯作用，可因局部吸收進(jìn)入循環(huán)而引起支氣管收縮，造成支氣管哮喘性致死，所以，R-異構(gòu)體噻嗎洛爾治療青光眼是安全的。（4）具有相反或互補(bǔ)藥理作用

Bayk8644是一新型二氫吡啶類藥物，其4R(+)異構(gòu)體是鈣通道拮抗劑，而其對(duì)映體的4S(-)異構(gòu)體是鈣通道活化劑。奈必洛爾是一種降壓藥，它的右旋體為

-受體阻滯劑，而左旋體能降低外周血管阻力，并對(duì)心臟有保護(hù)作用，因此以外消旋體給藥為佳。鹽酸曲馬多(Tramadol)的左旋體和右旋體的鎮(zhèn)痛作用的機(jī)理分別是激動(dòng)嗎啡受體和抑制單胺遞質(zhì)再攝取，有協(xié)同作用，應(yīng)用其消旋體使其鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。

可以看出，手性藥物光學(xué)異構(gòu)體間表現(xiàn)出的藥動(dòng)學(xué)和藥效差異顯著，所以，研究一個(gè)手性藥物時(shí)，僅對(duì)其外消旋體或某一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)是不夠的，必須對(duì)其所有的對(duì)映體分別進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，在此基礎(chǔ)上再確定是以外消旋體還是以其某一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體作為所要上市的新藥。

三、構(gòu)像異構(gòu)

分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，為構(gòu)象異構(gòu)。分子的構(gòu)象變化處于快速動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，有多種異構(gòu)體。自由能低的構(gòu)象，由于穩(wěn)定，出現(xiàn)機(jī)率高，為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。只有能為受體識(shí)別并籠受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。藥物和受體結(jié)合時(shí)，藥物本身不一定采取它的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。這是由于藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應(yīng)達(dá)到互補(bǔ)，即分子識(shí)別過(guò)程的構(gòu)象重組織。藥物與受體間的作用力可以補(bǔ)償由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時(shí)分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。治療震頤麻痹癥有效的多巴胺作用于多巴胺受體，其優(yōu)勢(shì)構(gòu)象為對(duì)位交叉式；而鄰位交叉式甚少。阿撲嗎啡也作用于多巴胺受體。通過(guò)與多巴胺的結(jié)構(gòu)比較，支持多巴胺的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象為對(duì)位交叉式。無(wú)羥基的阿撲嗎啡、10-甲氧基阿撲嗎啡、11-甲氧基阿撲嗎啡及10、11-二甲氧基阿撲嗎啡均無(wú)作用，11-羥基阿撲嗎啡也只有微弱的作用，只有增加10-羥基后才有顯著活性。由此推測(cè)多巴胺的藥效構(gòu)象為對(duì)位交叉式或其近似形式。

藥物的構(gòu)象對(duì)藥物和受體的識(shí)別起重要作用，從而直接影響藥物的生理活性。構(gòu)象對(duì)藥效影響的方式是多種多樣的，有的藥物只有一種構(gòu)象可和受體結(jié)合發(fā)揮藥效。如多巴胺以反式構(gòu)象作用于多巴胺受體；有的藥物以不同的構(gòu)象作用于兩種受體，產(chǎn)生兩種生理作用。例如組胺以反式構(gòu)象作用于H1受體，以扭曲式構(gòu)象作用于H2受體；有些藥物的不同構(gòu)象式其生理作用的強(qiáng)度不同；而有時(shí)不同化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相似，但對(duì)某一受體，它們具有相同構(gòu)象的菜一結(jié)合部位，正是這一結(jié)合部位與受體識(shí)別而產(chǎn)生藥效。第四節(jié)超分子化學(xué)與分子識(shí)別

超分子化學(xué)是研究分子間通過(guò)非共價(jià)鍵作用形成的功能體系的科學(xué)。由于超分子體系與生物化學(xué)過(guò)程有著密切的關(guān)系，超分子體系中的成員一般也被稱為受體和作用物（或配體）。通常作用物是指較小的組分，如陰離子、陽(yáng)離子及中性小分子。經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)的超分子體系具有分子識(shí)別、能量轉(zhuǎn)換、選擇性催化及物質(zhì)運(yùn)輸?shù)裙δ?，其中分子識(shí)別是超分子功能的基礎(chǔ)。本節(jié)簡(jiǎn)單介紹模擬酶、合成受體以及分子印跡體系的分子識(shí)別作用。

一、模擬酶與分子識(shí)別

模擬酶是人工合成的一類具有酶的某些屬性的有機(jī)化合物。雖然它的分子比較小，結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，但是含有酶所具有的主要活性基團(tuán)以及與酶的活性中心相似的空間結(jié)構(gòu)，能夠模擬酶的某些關(guān)鍵性功能。模擬酶的分子設(shè)計(jì)及所合成的酶模型的性能，在很大程度上反映了對(duì)某種酶的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。應(yīng)用模擬酶的催化作用行為，可以比較直觀地研究與酶的催化作用相關(guān)的各種因素，如活性基團(tuán)的組成及其作用，反應(yīng)中心的空間結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，催化過(guò)程中與底物過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)的結(jié)合性狀，以及酶催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。1，環(huán)糊精

環(huán)糊精是環(huán)狀低聚糖的總稱。其中研究得最多的是

環(huán)糊精。

環(huán)糊精是由六個(gè)葡萄糖分子按照1

4連接方式形成的一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)天然淀粉，并具有園柱型立體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。內(nèi)孔由C

C,C

H和C

O鍵組成，具有疏水性。園柱的兩端含有多個(gè)羥基（C6-OH位于園柱底部,C2-OH和C3-OH位于園柱上部），具有親水性。環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)

環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)(n=6)

環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

環(huán)糊精的空間結(jié)構(gòu)，與多種水解酶的活性中心空間結(jié)構(gòu)相似。

環(huán)糊精能夠選擇性地與多種客體分子結(jié)合形成包容復(fù)合物。例如，它的孔穴內(nèi)徑是0.45nm,可以讓苯環(huán)或更小一些的疏水性基團(tuán)進(jìn)入并形成復(fù)合物。而另一方面，由于園柱型分子兩端含有多個(gè)羥基，可以與客體分子中相應(yīng)基團(tuán)，如酯基、羰基、酰胺基等形成氫鍵，從而起到類似于廣義酸-堿催化作用。1.催化活性酯鍵水解的酶模型

環(huán)糊精水解酶模型

環(huán)糊精本身就是一種水解酶模型。例如，乙酸苯酚酯能夠被

環(huán)糊精快速催化水解，其過(guò)程與酶水解相似。用環(huán)糊精作為母體設(shè)計(jì)合成的水解酶(a)使乙酸對(duì)硝基苯酯水解速度增加900倍，磷酸對(duì)硝基乙酸苯酯水解速度增加2900～3700倍。模擬酶(b)是一個(gè)新的人工水解酶，使乙酸對(duì)硝基苯酯在pH等于7.2時(shí)水解速度增加1100倍，大于天然胰凝乳蛋白酶的水解速度。2，雙核銅酶的模擬

酪氨酸酶在生物體內(nèi)能高效性、高選擇性實(shí)現(xiàn)單酚的鄰位羥化以及氧化鄰二酚為鄰二醌。模擬酪氨酸酶這些優(yōu)異功能，開(kāi)發(fā)