多肽藥物行業(yè)市場分析

一、多肽藥物行業(yè)

(-)多肽藥物行業(yè)發(fā)展史?從激素到罕見病到廣闊市場

肽代表了一類獨(dú)特的藥物化合物，分子量在小分子和蛋白質(zhì)之間，但

在生物化學(xué)和治療上與兩者截然不同。作為許多生理功能的內(nèi)在信號(hào)

分子，多肽藥物為模仿自然通路的治療干預(yù)提供了機(jī)會(huì)。一些肽類藥

物本質(zhì)上是“替代療法”，在內(nèi)源性激素水平不足或缺失的情況下，可

以加回或補(bǔ)充肽類激素。對(duì)治療性肽的研究始于對(duì)天然人類激素的基

礎(chǔ)研究，包括胰島素、催產(chǎn)素、加壓素和促性腺激素釋放激素(GnRH),

以及它們?cè)谌梭w內(nèi)的特定生理活動(dòng)。1920年代胰島素的分離和首次

治療使用胰島素就證明了多肽自身成藥的可行性。自將近一個(gè)世紀(jì)前

胰島素問世以來，已有80種以上的多肽藥物進(jìn)入市場，治療領(lǐng)域包

括多種疾病，如糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、HIV感

染和慢性疼痛。

困2：肽類藥物介紹

9*

0爨.

小分rIf量白H

生物H生物件生物惟

分子量<io.ooouiwrffi>10,0004iWfll-ISO.OOOififfffi

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甲狀旁?泰修馬京非格亭英夫科責(zé)?抗.

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天冬敏酸牝缸■■生成及

復(fù)盤多肽藥物發(fā)展歷史，從首個(gè)化學(xué)合成的多肽藥物到

BruceMerrifieldl963年發(fā)明了固相肽合成(SPPS),1980年代重組技

術(shù)的出現(xiàn)使清潔生產(chǎn)更大的肽成為可能。隨后通過與脂質(zhì)、較大的蛋

白質(zhì)和聚乙二醇結(jié)合來增加肽的分子量的策略有助于克服腎臟清除

和增加血漿循劃、時(shí)間的問題。合成技術(shù)、純化技術(shù)，遞送技術(shù)的發(fā)展

正是多肽藥物領(lǐng)域得以發(fā)展的關(guān)鍵基本點(diǎn)。

(1)肽治療領(lǐng)域始于1922年，胰島素首次用于醫(yī)療用途——從動(dòng)

物胰腺中提取——徹底改變了1型糖尿病的治療方法。

(2)1962年后合成多肽類激素進(jìn)入臨床，合成產(chǎn)生的肽類激素，即

催產(chǎn)素和加壓素進(jìn)入臨床。Ciba的RobertSchwyzer和Sandoz的

CharlesHuguenin等企業(yè)了該領(lǐng)域，并增加了人們對(duì)肽作為治療劑的

商業(yè)興趣。當(dāng)時(shí)的痛點(diǎn)在于液相合成需要數(shù)月至數(shù)年的工作才能完成

多肽的短鏈合成。

(3)1963年發(fā)明固相多肽合成(SPPS)的出現(xiàn)結(jié)合純化技術(shù)的發(fā)展

以及高效液相色譜等方法，改變了多肽藥物行業(yè)。很快，多肽藥物作

為關(guān)鍵生物介質(zhì)的重要性及其顯著效力、選擇性和低毒性被認(rèn)可。與

此同時(shí)，也認(rèn)識(shí)到了它們的局限性，包括口服生物利用度低、血漿穩(wěn)

定性低和循環(huán)時(shí)間短。這些發(fā)展發(fā)生在小分子藥物的黃金時(shí)代(1970

至1980年代)，當(dāng)時(shí)每年批準(zhǔn)約20種口服新藥是常態(tài)。同時(shí)當(dāng)時(shí)

行業(yè)缺少大規(guī)模多肽的生產(chǎn)能力、因此只有在低劑量下有效的肽激素

激動(dòng)劑才具有商業(yè)可行性。

（4）1980s-2010年，使用重組技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素（1982年獲得

批準(zhǔn)）以及合成促性腺激素釋放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分別于

1985年和1989年獲得批準(zhǔn)）的商業(yè)成功證實(shí)了多肽藥物市場的可

行性以及藥物輸送的技術(shù)以及合成技術(shù)方面的研究。1977年研究者

首次使用基因重組的方法在大腸桿菌中表達(dá)出「生產(chǎn)激素抑制素，實(shí)

現(xiàn)了生物法合成多肽的首次實(shí)驗(yàn)室層面的成功。真正使生物法與化學(xué)

法成為并列的多肽合成方法的是1982年禮來和基因泰克使用生物法

合成的人源胰島素成為了第一種使用生物法合成并獲批的多肽藥物。

此后胰島素及其經(jīng)過化學(xué)修飾的類似物成為了多肽藥物中最重要的

種類。

圖3:多H藥物發(fā)展歷史與重要事件

（-）多肽藥物合成方法一多肽生產(chǎn)的核心

多肽的合成主要分為兩條途徑:化學(xué)合成和生物合成。化學(xué)合成方法

包括固相合成與液相合成，從合成來看主要是以氨基酸與氨基酸之間

縮合的形式來進(jìn)行。在合成含有特定順序的多肽時(shí)，由于合成原料中

含有官能度大于2的氨基酸單體，合成時(shí)應(yīng)將不需要反應(yīng)的基團(tuán)暫時(shí)

保護(hù)起來，才可以進(jìn)行成肽反應(yīng)，這樣保證了合成目標(biāo)產(chǎn)物的定向性;

多肽的生物合成方法主要包括發(fā)酵法、酶解法，隨著生物工程技術(shù)的

發(fā)展，以DNA重組技術(shù)為主導(dǎo)的基因工程法也被應(yīng)用于多肽的合成。

多肽的化學(xué)合成乂分為液相合成和固相合成。（1）多肽液相合成主

要分為逐步合成和片段組合兩種策略。逐步合成簡潔迅速，可用于各

種生物活性多膿片段的合成。片段組合法主要包括天然化學(xué)連接和施

陶丁格連接。近年，多肽液相片段合成法發(fā)展迅速，在多肽和蛋白質(zhì)

合成領(lǐng)域已取得了重大突破。在多肽片段合成法中，根據(jù)多肽片段的

化學(xué)特定性或化學(xué)選擇性，多肽片段能夠自發(fā)進(jìn)行連接，得到目標(biāo)多

肽。因?yàn)槎嚯钠魏械陌被釟埢鄬?duì)較少，所以純度較高，且易

于純化。（2）1963年，美國著名生物化學(xué)家Merrifield提出了固相

合成法，開展了多肽固相合成，即將氨基酸的C末端（竣基端）連接在

不溶樹脂上，然后在此樹脂上依次進(jìn)行氨基酸的縮合、延長肽鏈.固

相合成方法可分為叔丁氧短基（Boc）方法和9-笏甲基氧皴基（Fmoc）方

法。（3）人們以多肽的液相和固相合成方法為基礎(chǔ)又發(fā)展了氨基酸

的竣內(nèi)酸酊（NCA）法、組合化學(xué)法等。化學(xué)合成法是多肽藥物規(guī)?；?/p>

生產(chǎn)的主要途徑，其中固相合成工藝占主導(dǎo)。

圖5:化學(xué)法合成多肽的發(fā)展歷程

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1.固相合成

多肽的固相合成法由MerMeld在1963年提出，其主要原理為：將

目的肽的第一個(gè)氨基酸C端通過共價(jià)鍵與固相載體連接，將氨基酸N

端通過保護(hù)基保護(hù)起來，再以該氨基酸N端為合成起點(diǎn)，經(jīng)過脫去

氨基保護(hù)基和過量的己活化的第二個(gè)氨基酸進(jìn)行反應(yīng)，接長肽鏈，重

復(fù)操作，達(dá)到理想的合成肽鏈長度，最后將肽鏈從樹脂上裂解下來,

分離純化，獲得?目標(biāo)多肽。作為固相合成法的核心之一，保護(hù)基的選

擇是固相合成法的關(guān)鍵，實(shí)際使用的保護(hù)基主要有Merrifield提出的

Boc基團(tuán)和Carpino提出的Fmoc基團(tuán)，二者的區(qū)別主要在于Fmoc

基團(tuán)具有更強(qiáng)的酸穩(wěn)定性，可以在一定程度上減少合成過程中的副反

應(yīng)。在商業(yè)化生產(chǎn)的過程中，固相合成的優(yōu)點(diǎn)在于可以控制多肽鏈長

度，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，可以自動(dòng)化、高通量地進(jìn)行合成多肽；缺點(diǎn)

在于對(duì)試劑的需求量較大，成本較高。

2,液相合成

液相合成法最初由Bayer和Mutter在1972年提出，其基本原理類

似固相合成法，區(qū)別在于液相合成法使用了可溶性的試劑代替了固相

樹脂與起始氨基酸的C端連接。與固相合成法相比，液相合成法的

優(yōu)勢(shì)在于無需重復(fù)進(jìn)行洗脫進(jìn)而可以減少試劑的用量，降低成本并且

更加環(huán)保。在液相合成法中，最初使用的液相溶劑是聚乙二醇，其成

本較低且利于后續(xù)產(chǎn)物的純化，但其對(duì)于氨基酸的載量較低，因此合

成的效率較低，不適合中長肽段的大規(guī)模合成。隨著液相合成法的發(fā)

展，在實(shí)驗(yàn)室層面有許多新的載體試劑被提出，包括聚碳酸酯、疏水

多聚物等。

圖7:液相合成法的不同策略選擇

3.生物合成

（1）酶解法是一種特殊的制備多肽的方法，其原理在于通過特定的

蛋白醐，例如堿性蛋白酶、胰蛋白酶等，在特定的氨基酸位點(diǎn)對(duì)蛋白

質(zhì)進(jìn)行水解，得到水解后的多肽產(chǎn)物。在實(shí)驗(yàn)室研究和商業(yè)化生產(chǎn)中，

酶解法主要被用來制備具有生物活性的食物來源多肽，例如堅(jiān)果多肽、

牛乳多肽等。在實(shí)驗(yàn)室層面，通過酶解法制備的多肽被發(fā)現(xiàn)具有抗氧

化、降血壓等生物學(xué)功能；但在商業(yè)化生產(chǎn)層面，其主要屬于醫(yī)用食

品或保健品。因此，酶解法是一種應(yīng)用范圍有限的多肽制備方法，目

前不屬于多肽藥物的常用生產(chǎn)方法。

（2）發(fā)酵法也是一種生產(chǎn)天然產(chǎn)物多肽的方法。其原理在于通過微

生物的代謝生產(chǎn)具有生物活性的大然產(chǎn)物多肽。例如，瑞士乳桿菌和

嗜酸乳桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物中可以提取到一種具有降血壓功能的多肽。由

于發(fā)酵法只能用于生產(chǎn)微生物自身可以產(chǎn)生且被證明具有有益生物

學(xué)功能的多肽，因此其應(yīng)用范圍很窄，目前不屬于多肽藥物的常用生

產(chǎn)方法。

（3）基因重組法于1982年第一次被用來生產(chǎn)人源胰島素，是目前

在多肽藥物生產(chǎn)中應(yīng)用最多的生物合成方法?；蛑亟M方法包括兩個(gè)

主要步驟，一是設(shè)計(jì)含有編碼產(chǎn)物多肽的基因片段并將其擴(kuò)增，二是

在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)該基因片段?；蛑亟M法使用的宿主細(xì)胞主要是微

生物，由于無需多肽載體和保護(hù)基團(tuán)，其與固相合成法和液相合成法

相比具有生產(chǎn)成本較低、生產(chǎn)效率較高的優(yōu)勢(shì)，目前在肽類抗生素、

干擾素、人源激素等多肽藥物領(lǐng)域都有商業(yè)化應(yīng)用。與化學(xué)合成方法

相比，基因重組法的缺點(diǎn)在于副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物純化較困難的缺點(diǎn)。

（三）多肽藥物的優(yōu)缺點(diǎn)以及長期拓展

1.多肽藥物生產(chǎn)成本較低，擁有較低的免疫原性

治療性肽通常充當(dāng)激素、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道配體或抗感

染劑。它們與細(xì)胞表面受體結(jié)合并以高親和力和特異性觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)效

應(yīng)，與生物制劑（蛋白質(zhì)藥物和抗體藥物）具有相似的作用模式。（1）

與生物制劑相比，多肽藥物的免疫原性較低，生產(chǎn)成本較低。（2）

與小分子藥物相比，小分子藥物的優(yōu)點(diǎn)在于較低的生產(chǎn)成本和銷售價(jià)

格、口服給藥和良好的膜穿透能力。小分子的口服給藥具有更好的安

全性和提高患者依從性的好處，分子量小也使它們能夠穿透細(xì)胞膜以

靶向細(xì)胞內(nèi)分子。相對(duì)應(yīng)的，分子量小也意味著它們很難有效地抑制

大的表面相互作用，例如蛋白質(zhì)?蛋白質(zhì)相互作用（PPI）。PPI通常占

據(jù)1500-3000A2的接觸面積，而小分子由于分子大小有限，僅覆蓋蛋

白質(zhì)表面的300-1000A2。相比之下多肽藥物獨(dú)特的理化特性，靈活

的主鏈與更大的分子量，使它們能夠作為PPIs的有效抑制劑。與肽

類藥物相比，小分子的臨床應(yīng)用也受到其低特異性的限制。

圖8:多肽藥物相比于小分子和生物藥優(yōu)劣勢(shì)

?易于合成、俗瞥和優(yōu)化

多肽藥物的優(yōu)點(diǎn)?相比蛋白質(zhì)穩(wěn)定且活性較高

?多肽藥物蠅度要求較高

?成藥性強(qiáng).選擇性強(qiáng)，掙異性好，副作用

」少

分子■-100Da分子■<10,000Da分子■>10.000Da

作為基于天然氨基酸產(chǎn)生的治療藥物，多肽藥物也有其缺點(diǎn)：膜不透

性和體內(nèi)穩(wěn)定性差，這也是多肽藥物開發(fā)的主要障礙。（1）膜通透

性弱，肽類藥物的膜通透性取決于肽長度和氨基酸組成等因素。多肽

藥物比較難穿過細(xì)胞膜靶向細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，從而限制了它們?cè)谒幬镩_發(fā)

中的應(yīng)用?；钴S的臨床多肽藥物多靶向細(xì)胞外靶標(biāo)，例如G蛋白偶

聯(lián)受體(GPCR)、促性腺激素釋放激素(GnRH)受體、胰高血糖素

(GLP-1)受體。(2)體內(nèi)穩(wěn)定性較差。天然多肽通過酰胺鍵連接的氨

基酸鏈組成，但缺乏二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)賦予的穩(wěn)定性。在沒有任何保護(hù)

的情況下暴露于環(huán)境時(shí)，酰胺鍵在體內(nèi)很容易被酶水解或破壞。這些

固有的化學(xué)性質(zhì)使多肽在化學(xué)和物理上不穩(wěn)定，半衰期短，體內(nèi)消除

快。多肽藥物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)都為多肽藥物的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)，也為多

肽藥物的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了機(jī)遇和方向。

2.多肽藥物目前的治療領(lǐng)域，未來具有更廣闊的市場空間

多肽藥物具有廣闊的市場空間，從目前全球多肽藥物銷售額來看，銷

售額最高的多肽藥物以人工胰島素和非胰島素類降糖藥為主。

從多肽藥物的發(fā)展領(lǐng)域與布局來看，多肽藥物以慢病治療為主，罕見

病、腫瘤和糖尿病是拉動(dòng)多肽藥物市場的主要推動(dòng)力。

3.多肽藥物的拓展方向

多肽藥物目前的拓展方向包括多肽偶聯(lián)藥物(PDC)、核素偶聯(lián)藥物

(RDC)和多肽■寡核甘酸偶聯(lián)藥物等。狹義而言，多肽偶聯(lián)藥物是

利用具有靶向性的多肽與小分子藥物偶聯(lián)以開發(fā)靶向藥物(主要為腫

瘤靶向藥)；核素偶聯(lián)藥物中與靶向性多肽偶聯(lián)的是用于標(biāo)記或殺傷

腫瘤的放射性核素；多肽-寡核昔酸偶聯(lián)藥物中與靶向性多肽偶聯(lián)的

是用于調(diào)控細(xì)胞基因表達(dá)的寡核甘酸，包括反義寡核甘酸、小干擾

RNA等。

多肽偶聯(lián)藥物在1972年被RichardFreer和JohnStewart首次提出，

其最初的原理受到了激素■受體相互作用的啟發(fā)。由于多肽激素與其

受體的結(jié)合具有很強(qiáng)的專一性和不可逆性：因此多肽偶聯(lián)藥物最初被

用于阻斷和標(biāo)記多肽激素對(duì)應(yīng)的受體。在實(shí)驗(yàn)室層面，最早被用于多

肽偶聯(lián)藥物的靶向性多肽是氯霉素多肽，矽究者發(fā)現(xiàn)氯霉素緩激肽和

氯霉素血管緊張素II可以阻斷其對(duì)應(yīng)的受體從而抑制緩激肽和血管

緊張素II的作用進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓。在商業(yè)化生產(chǎn)層面，首次被使用的多

肽偶聯(lián)藥物是由奧曲肽與DTPA偶聯(lián)的藥物，其在狹義上屬于RDC,

于1994年在美國獲得實(shí)際應(yīng)用。奧曲肽倫為首次被應(yīng)用于市場的靶

向性多肽，是一種生長激素抑制素的類似物，通過與生長激素抑制素

受體結(jié)合可以通過放射性核素DTPA對(duì)腫瘤的位置進(jìn)行影像分析。

廣義上，諾華研發(fā)的Lutathera是第一款月于治療且被FDA批準(zhǔn)的

多肽偶聯(lián)藥物（2018）,狹義上其同樣屬于RDC,Lutathera是一種

Lu-177標(biāo)記的生長抑素類似物，靶向性多肽的原理與奧曲肽類似，

當(dāng)Lutathera與受體結(jié)合之后，Lutathera可進(jìn)入細(xì)胞，釋放核素產(chǎn)

生輻射來損傷腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮治療效果。狹義上，首次被應(yīng)用于

腫瘤治療且獲得FDA批準(zhǔn)（2021）的多肽偶聯(lián)藥物是Oncopetides

研發(fā)的PepaxtOoPepaxto通過將DNA烷化劑與靶向氨肽酶的多肽

共價(jià)連接而成。其可以靶向在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的氨肽酶并釋放

DNA烷化劑與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的生物大分子結(jié)合進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。目

前處于研發(fā)階段或臨床試驗(yàn)階段的多肽偶聯(lián)藥物包含多種具有不同

靶向性的多肽，常見的靶點(diǎn)包括CD13受體、整合素和SST受體等。

圖11:RDC藥物結(jié)構(gòu)

RADIOISOTOPE

LINKER

LIGANDCHELATOR

二、多肽原料藥與多肽藥物CDMO

（-）規(guī)模化配套生產(chǎn)“多肽生產(chǎn)中的核心關(guān)鍵點(diǎn)

多肽藥物的合成和分離純化技術(shù)不斷迭代，而大規(guī)模生產(chǎn)仍存在較高

壁壘，既催生了多肽原料藥生產(chǎn)供應(yīng)商的需求，也催生了對(duì)于CDMO

的需求。多肽合成中最為關(guān)鍵的部分：（1）合成方法的選擇，目前

合成方法種類多樣，如何選擇成本最低的生產(chǎn)方式需要不斷拓展。（2）

分離純化存在難度，多肽藥物的純度要求較高，一般需要達(dá)到99%

以上，單雜0.1%以下。而通過合成產(chǎn)生的粗肽一般成分復(fù)雜且雜質(zhì)

結(jié)構(gòu)與目標(biāo)多膿結(jié)構(gòu)相似。（3）大規(guī)模生產(chǎn)存在壁壘，收率、純化

水平，放大水平都存在相應(yīng)的難點(diǎn)。

1.多肽藥物的分離與純化

多肽藥物具有廣闊的市場空間，從2021年全球多肽藥物銷售額來看，

銷售額最高的多肽藥物以人工胰島素和非胰島素類降糖藥為主。多肽

的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)挑戰(zhàn)主要在于：（1）多肽藥物純化要求與難度較

高。（2）長鏈多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)存在技術(shù)瓶頸，收率較低。（3）

實(shí)驗(yàn)室走向放大生產(chǎn)后的生產(chǎn)成本，產(chǎn)量規(guī)模、生產(chǎn)布局與設(shè)備需求。

多肽藥物在合成過程中需要經(jīng)過多步化學(xué)反應(yīng)，副反應(yīng)較多容易出現(xiàn)

錯(cuò)接肽、消旋肽、缺失肽等較多且較大的雜質(zhì)，導(dǎo)致合成及生產(chǎn)過程

的效率和收率較低。由于多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)時(shí)對(duì)合成工藝和生產(chǎn)控

制的要求較高，在工藝放大生產(chǎn)過程中，存在收率低的情況，單批次

產(chǎn)量僅能達(dá)到克至百克級(jí)的水平，大規(guī)模生產(chǎn)的能力建設(shè)也十分重要。

多肽藥物對(duì)于純度的要求較高，一般需要到達(dá)99%以上，單雜0.1%

以下。通過合成獲得的產(chǎn)物多為粗肽，成分較為復(fù)雜（含目標(biāo)多肽及

結(jié)構(gòu)相似的多膿），通常反應(yīng)后雜質(zhì)數(shù)量往往多達(dá)百種以上，所以需

要進(jìn)一步分離純化。分離的方法包括反相高效液相色譜法、毛細(xì)管電

泳法、離子交換色譜法、凝膠過濾色譜法、親和層析法等，反相高效

色譜儀應(yīng)用較為廣泛，同時(shí)一般可以采取多種方法結(jié)合使用或者采用

多柱系統(tǒng)進(jìn)一步提高分離純化的產(chǎn)量和收率同時(shí)降低成木。根據(jù)化學(xué)

合成多肽藥物的雜質(zhì)特點(diǎn)，可將其分為肽相關(guān)雜質(zhì)和非肽雜質(zhì)：肽相

關(guān)雜質(zhì)的報(bào)告限、猗定限和質(zhì)控限分別為0.1%、0.5%和1.0%；非

肽雜質(zhì)的研究可參照小分子化藥相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。

圖13:多肽藥物的主要分離純化方法

2.多肽藥物的大規(guī)模制備

從多肽合成的角度講，多肽合成需要用到的原材料主要包括保護(hù)氨基

酸等，儀器需要色譜儀，凍干機(jī)，合成儀等。從成本來看預(yù)計(jì)純化約

占生產(chǎn)成本的40%,合成約占30%,氨基酸等物料成本約占20-30%。

整體生產(chǎn)成本約占終端的5%-10%左右。

3.多肽藥物CDMO的發(fā)展

我們的觀點(diǎn)認(rèn)為：對(duì)于創(chuàng)新藥企來講，在多肽藥物的研發(fā)與生產(chǎn)中選

擇CDMO企業(yè)主要出于（1）除口服多肽原料藥外，原料藥成本與制

劑相比占比較小，企業(yè)可以選擇更有經(jīng)驗(yàn)的CDMO企業(yè)來幫助生產(chǎn)。

（2）法規(guī)符合性，CDMO企業(yè)更加熟悉法規(guī)申報(bào)，有利于幫助創(chuàng)新

藥企業(yè)加快藥品上市。（3）CDMO企業(yè)更具有規(guī)模效率，從產(chǎn)能利

用率角度講，CDMO企業(yè)一般都具有較高的產(chǎn)能利用率，有利于規(guī)

模效應(yīng)降低成本。同時(shí)國內(nèi)CDMO企業(yè)相比于海外CDMO企業(yè)，海

外多肽CDMO企業(yè)報(bào)價(jià)一般較高，國內(nèi)具有極大的成本優(yōu)勢(shì)。（4）

創(chuàng)新藥企需要穩(wěn)定性，CDMO企業(yè)可以以穩(wěn)定的成本穩(wěn)定的供應(yīng)原

料藥。（5）生產(chǎn)場地的選擇，以及上游化學(xué)品的處置，CDMO企業(yè)

都更加具有優(yōu)勢(shì)。

圖15:多肽CDMO服務(wù)流程

善、及

G1PGMP活性■,虛份

saaifi■,中?■

生■般模

CMC"

?I-KHIHtW?I??化》

■移內(nèi)容

??naia??t?K?分析傳?匿■保?廈

從目前多肽藥物的布局來看，仍有許多方向與靶點(diǎn)正在布局，多肽藥

物的領(lǐng)域正從減肥與糖尿病向空間更大的腫瘤等領(lǐng)域擴(kuò)展。多肽藥物

領(lǐng)域?qū)?huì)持續(xù)增長。

（二）多肽原料藥行業(yè)一潛在需求空間廣闊

1.多肽藥物與企業(yè)布局分析

目前市場多肽原料藥種類較多。大致可以分為兩類，（1）大宗類多

肽原料藥，例如胸腺法新、胸腺五肽、生長抑素、比伐盧定等，這些

種類市場參與者眾多，技術(shù)要求水平較低。（2）其他類多肽原料藥，

例如縮宮素、奧曲肽、特立帕肽、利那洛肽等，其中利拉魯肽，索馬

魯肽等市場需求較大仍保持著較高的增速。

對(duì)于多肽原料藥企業(yè)而言，各公司之間的差異化在于產(chǎn)品的布局以及

合成方法的選擇、使用和積累上。其次多肽產(chǎn)能的搭建也是重要的部

分。

各個(gè)企業(yè)都會(huì)布局差異化的品種，布局優(yōu)勢(shì)原料藥，發(fā)揮技術(shù)成本優(yōu)

勢(shì)同時(shí)進(jìn)一步擴(kuò)建產(chǎn)能。從技術(shù)的方法選擇上，多肽原料藥企業(yè)多以

固相合成法為主。諾泰生物結(jié)合自身化藥小分子CDMO部分的積累

擴(kuò)展了固■液相的多肽合成技術(shù)，有望進(jìn)一步降低成本。

2.從利拉魯肽與索馬魯肽看多肽原料藥潛在空間

利拉魯肽2020年?2022年的全球銷售額增速分別為1.8%、-9.4%

和4.2%,2020年2022年間復(fù)合增長率為283%；利拉魯肽(Victoza)

中國、歐洲,I、美國銷售額2020年-2022年間復(fù)合增長率分別為19.6%、

?20.0%和-24.7%；利拉魯肽(Saxenda)中國、歐洲、美國銷售額

2020年?2022年間復(fù)合增長率分別為268.4%、78.0%和16.3%。

圖16:利拉魯肽全球銷售額(單位：百萬美元)

司美格魯肽2020年-2022年的全球銷售額增速分別為104.5%,73.0%

和93.4%,2020年-2022年間復(fù)合增長率為82.9%；司美格魯肽

（Ozempic）中國、歐洲、美國銷售額2020年-2022年間復(fù)合增長

率分別為1397.6%、83.0%和52.6%；司美格魯肽（Rybelsus）歐

洲、美國銷售額2020年?2022年間復(fù)合增長率分別為593.2%和

109.5%。

從專利期角度出發(fā)，利拉魯欣化合物于中國2017年到期，司美格魯

肽化合物將于中國2026年到期，未來會(huì)釋放巨大的仿制藥市場。各

個(gè)上游中游多肽藥物企、也都在積極布局。

以司美格魯肽為例，目前各公司正在積極申報(bào)CDE等待注冊(cè)中，目

前已經(jīng)在CDE中注冊(cè)的包括諾泰生物，江蘇天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物

制藥，湖北健翔生物制藥有限公司。DMF注冊(cè)企業(yè)更多，但是DMF

的審批相較CDE較松，DMF注冊(cè)后需要完整性核定，后續(xù)還需FDA

的審計(jì)才可商業(yè)化放量。

DMF注冊(cè)企業(yè)較多，包括5家中國企業(yè)，三家印度企業(yè)

SunPharmaceutical,Zydus,DrReddys,以及瑞典企業(yè)Polypeptideo

司美格魯肽與原料藥空間測(cè)算（1）通過2019-2022年藥品全球銷售

額/該藥品一年使用費(fèi)用，得到該藥品在2019-2022年的使用人數(shù)；

（2）判斷藥品滲透率變化，假設(shè)全球利拉魯肽滲透率方面

Saxenda2023年化合物過期后仿制藥有望上市，全球滲透率略有增

長，利拉魯肽降糖效果低于索馬魯膿，2023年后滲透率逐漸降低。

2026年后隨著索馬魯肽部分地區(qū)專利到期，索馬魯肽滲透率提升速

度加快；索馬魯肽26年部分地區(qū)專利過期后帶來滲透率提升的邏輯。

中國地區(qū)方面利拉魯肽2026年前緩慢提升，2026年后隨著索馬魯

肽相關(guān)專利到期，利拉魯肽空間被索馬魯肽逐漸侵蝕而滲透率有所下

降；索馬魯肽原研供應(yīng)期間增速根據(jù)原研公司產(chǎn)能分配緩慢提升，

2026年后隨著國內(nèi)索馬魯肽相關(guān)專利到期將迎來大幅增長。（3）通

過計(jì)算出的滲透率乘藥品適應(yīng)癥在該年的患病人數(shù)再乘藥品一年的

使用量（kg）得到藥品的需求量（kg）；

表12：利拉4Mt與奈馬舍收^u情況

金冷心才人尢

fat20192020202120222019202020212022

Saxenda81218019100315M71.31.48719

魯“VICKU*3136626ao821527176212S414772208211.4

Ozempic1606930332481988544301.4433314

Rytwtsus7.226780918161580009

00198288490000

暫不考慮口服原料藥（Rybelsus）需求，預(yù)計(jì)2026年后全球索馬魯

肽原料藥（Ozempic）需求在434公斤以上，中國索馬魯肽原料藥

（Ozempic）的需求在99公斤以上，原料藥在生產(chǎn)成制劑的過程中

存在損耗，原料藥對(duì)應(yīng)需求需要擴(kuò)大1.5倍-2倍。疊加未來口服藥的

原料藥需求，潛在空間廣闊。

（三）海外多肽藥物公司梳理

1.PolyPeptide：擁有長達(dá)70+年的肽類市場經(jīng)驗(yàn)

PolyPeptide于1952年在瑞典設(shè)立，自成立之初即從事規(guī)模化多肽

藥物生產(chǎn)，后通過多次并購成為該領(lǐng)域全球最大的醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)

（CDMO）企業(yè)之一。公司自1952年在瑞典馬爾默開始生產(chǎn)商業(yè)多

肽以來，已經(jīng)生產(chǎn)了1000多個(gè)符合GMP質(zhì)量的多肽，積累了深厚

的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。PolyPeptide目前在美國、法國、瑞典、比利時(shí)、印度

有6處符合cGMP認(rèn)證的生產(chǎn)設(shè)施，擁有世界一流設(shè)備和生產(chǎn)水平，

支撐公司2000kg原料藥和公噸級(jí)中間體的超級(jí)年產(chǎn)能。全球已上市

的多肽藥物中30%的原料藥供應(yīng)來自PolyPeptide,它能夠提供多肽

原研藥和仿制藥的GMP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)?；a(chǎn)。對(duì)大小項(xiàng)目技術(shù)需求能靈

活配合，對(duì)生產(chǎn)和放大技術(shù)駕輕就熟，兼具豐富的監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查經(jīng)歷,

無論是與小型初創(chuàng)型生物技術(shù)公司還是大型制藥企業(yè)合作，

PolyPeptide都能滿足客戶各階段的需求。PolyPeptide致力于發(fā)展

多肽生產(chǎn)領(lǐng)域新技術(shù)，革新現(xiàn)有工藝，推動(dòng)多肽生產(chǎn)自動(dòng)化和環(huán)保水

平。在多肽合成技術(shù)方面，公司掌握包括固相合成、液相合成、溶液

相合成等多種技術(shù)方法。其次，公司也擁有完整的多肽純化和分析技

術(shù)，其掌握大規(guī)模純化技術(shù)，即通過使用現(xiàn)代化的制備性高壓液相色

譜(HPLC)技術(shù)，PolyPeptide能夠在兒克甚至數(shù)十公斤的規(guī)模上

實(shí)現(xiàn)或超過產(chǎn)品的所需純度，確保多肽純度和質(zhì)量符合藥品標(biāo)準(zhǔn)。除

此以外，PolyPeptide還擁有多種多肽原料藥的制備技術(shù)，如注射用

多肽、口服多肽等c公司開展了多肽的穩(wěn)定性研究和緩釋技術(shù)開發(fā),

以延長多肽的半衰期，提高藥物效果。

多肽原料藥產(chǎn)品方面，PolyPeptide生產(chǎn)了全球76個(gè)已獲批商業(yè)多

肽原料藥中的35個(gè)。公司的王牌品種亮丙瑞林、曲普瑞林、奧曲肽、

生長抑素、屬于國內(nèi)銷量10億行列品種；極具潛力的ACTH、阿托

西班、比伐蘆定、特立帕肽等，國內(nèi)市場正處于快速放量階段，炙手

可熱。更有索馬魯肽(semaglutide)，PloyPeptide加速開發(fā)中。

2.Bachem：在世界合成多肽市場占據(jù)壟斷地位

Bachem由PeterGrogg創(chuàng)始于1971年，總部位于瑞士，致力于研

究和開發(fā)多肽和相關(guān)化合物的生產(chǎn)工藝。1978年公司首次根據(jù)

cGMP制造了用于醫(yī)藥的多肽。憑借50多年的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)，

Bachem為全球制藥和生物技術(shù)公司提供用于研究、臨床開發(fā)和商業(yè)

應(yīng)用的產(chǎn)品，并提供全面的服務(wù)。公司專注于多肽和作為制藥活性成

分（APIs）的復(fù)雜有機(jī)分子、以及用于科研的生物藥劑新品的工藝過

程開發(fā)和制造，在世界合成多肽市場占據(jù)壟斷地位。Bachem于1999

年收購美國PeninsulaLaboratorieSx-f-2001年收購瑞士SochinazSA,

將在治療活性用肽的強(qiáng)勢(shì)地位擴(kuò)展到免疫學(xué)領(lǐng)域；2013年，與日本

GlyTech共同開發(fā)了用于工業(yè)規(guī)模的干擾素

圖23:Bachem的MCSGP技術(shù)機(jī)制

HigherandountywenforSuttainabl*processwith

complicatedMp?r?tiondu?to*o<v?ntconsumption

recyclingoffractions?ndPMI

CONTINUOUSCHROMATOGRAPHY:AGAME-CHANGERFORLARGE-SCALEPRODUCTIONOF

PEPTIDESANOOLIGONUCLEOTIDES.

Bachem公司生產(chǎn)的原料藥產(chǎn)品涵蓋了廣泛的治療領(lǐng)域，包括腫瘤學(xué)、

神經(jīng)科學(xué)、心血管、代謝疾病等。作為全球領(lǐng)先的肽生產(chǎn)商，Bachem

目前參與了約150個(gè)針對(duì)新化學(xué)實(shí)體的cGMP項(xiàng)目。公司擁有開發(fā)

和制造定制科研用肽和定制cGMP肽所需的專業(yè)技能和資源。全球

獲批的新化學(xué)實(shí)體（NCE）和多肽原料藥共80個(gè)，其中三分之一是

Bachem商業(yè)化生產(chǎn)的。Bachem庫存供應(yīng)4400種肽和生化藥劑，

另外也擁有從克級(jí)到年產(chǎn)數(shù)百公斤的多肽大規(guī)模生產(chǎn)能力。公司還提

供用于藥物研究和開發(fā)的多肽產(chǎn)品，包括肽類藥物前體、肽類標(biāo)準(zhǔn)品

和活性多肽類藥物等。

3,CordenPharma：全球領(lǐng)先的多肽原料藥制造商

CordenPharma成立于2006年，總部位于奧地利克拉根福，是一家

提供原料藥、賦形劑、藥品產(chǎn)品及相關(guān)包裝服務(wù)的領(lǐng)先型CDMO公

司，在歐洲和美國擁有11個(gè)cGMP站點(diǎn)，從早期研發(fā)到商業(yè)供應(yīng)，

CordenPharma提供世界一流的生產(chǎn)服務(wù)，包括為大型制藥公司提供

復(fù)雜的產(chǎn)品（如利那洛肽、恩福韋肽、米法穆肽、依替巴肽、

Glatiramer）oCordenPharma的業(yè)務(wù)涵蓋多個(gè)領(lǐng)域，包括肽類和蛋

白質(zhì)藥物、激素和化學(xué)藥物、催化劑、配體、抗體藥物和微生物藥物

等。CordenPharma在多肽生產(chǎn)方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)，擁有從克級(jí)到

年產(chǎn)數(shù)百公斤的多肽原料藥大規(guī)模生產(chǎn)能力。多肽合成方面，

CordenPharma采用多種合成技術(shù)，包括固相合成、溶液相合成和液

■液相合成等，其中固相合成是公司多肽合成的核心技術(shù)，該技術(shù)能

夠高效、準(zhǔn)確地合成具有多種修飾的多肽。其次公司作為定制多肽生

產(chǎn)的容量領(lǐng)導(dǎo)者，公司擁有從12L到10,000L的自動(dòng)化多肽合成儀，

致力于解決復(fù)雜的溶劑處理、回收和循環(huán)物流問題。公司的大規(guī)模多

肽生產(chǎn)能力還體現(xiàn)在其掌握制備性高效液相色譜（HPLC）、凍干設(shè)

備、干燥噴霧以及專有的多肽沉淀技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)具有低成本的最后

一步多肽分離程序。除此之外，CordenPharma還掌握擁有多個(gè)二硫

鍵或特別長序列（長達(dá)60個(gè)氨基酸殘基）的復(fù)雜多肽和脂質(zhì)、糖基

偶聯(lián)物的規(guī)?；a(chǎn)方面的專業(yè)知識(shí)。

圖26:CordenPharma原料藥產(chǎn)品

CordenPharmaGenericAPIListing

APIDESCRIPTIONCASEUDMFCoSUSOMFUSDMFSITE

Avail

forRef.

8ISOPROLOLFUMARATE>04344-23-2一，J4CordonPhetmaCNeodv9

FENOFI8AATE62?28?9JJdCordenPharmaChefidve

OXY8UTYNINMCII6O8-A5-?VVCordenPharmaChendve

PHEHPROCOUMON43S-07-2VCordenPhxmeCheadv*

TRIBEMOSIDC2310-32YVCordenPharmaCbeMve

BENZOYLPCROXtOE04-38-0J4CordenPharmaBtcoomo

CIMeTIDtNEM4P1-Al-QJBxgsmo

CIMeTIMNEMCI7005930-2VdCordenPhecmeBtrgamo

CLOTRIMAZOLEVJCordenPharmaBymo

O4CLOFENACFREEACIO16307-se6VVCoP?cPh4HZBergamo

oisutnoAM977；84CoeMnPharmaB.，g.mo

DOXYLAMINESUCCINATE56?M7VJCordenPharmaBttgamo

MESALAMINE8957044JCoedeftPharmoB?rgemo

MESAtAMINEHOV44

METROHIOAZOIE443-48-144V4CofMcPherm*

METRONIDAZOLEBENZOATE13182*80344VCordenPharmeB?gamo

NAPROXtN2220453-1JVCoP?cPh，m.Btvgemo

OLSALAZINEOlSODIUMSAIT4CordonPMcmo8<rg?E。

OPlPfiAMOt(MHVDROCMIORIDC009307VVCordenPharmeB?g?mo

SECNKMZOLE3300-96-8彳VCoeMnPMrmaBtq)amo

SULFASALAZINE599〃。：444CordenPh?<meB^rgemo

TRlMeBUTlNEBASE39133.3he4Coea”Ph，m?Btfgemo

TR1MEBUTINEMALEATE34140-60-6JCorMnPhefmeMxg。

目前，CordenPharma支持超過50個(gè)符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)項(xiàng)目，

原料藥產(chǎn)品方面，CordenPharma為仿制藥公司提供50多種原料藥

產(chǎn)品，用于疼痛管理、心血管、胃腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染以及呼

吸系統(tǒng)適應(yīng)癥等。

三、國內(nèi)多肽原料藥/CDMO重點(diǎn)公司介紹

（-）藥明康德（A+H）：一體化全球端到端研發(fā)賦能，新分子貢獻(xiàn)

日益突出

公司致力于運(yùn)用最新的科學(xué)技術(shù)，賦能醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新，幫助客戶將新

藥從概念變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。公司的服務(wù)能力和規(guī)模在行業(yè)處于領(lǐng)先地位，有

助于讓公司更好地預(yù)測(cè)行業(yè)未來的科技發(fā)展及新興研發(fā)趨勢(shì)，抓住新

的發(fā)展機(jī)遇。公司持續(xù)大力投入，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)于PROTAC、寡核

甘酸藥、多肽藥、偶聯(lián)藥物、細(xì)胞和基因治療等新分子類型的服務(wù)能

力，抓住新的業(yè)務(wù)機(jī)遇，賦能全球醫(yī)藥創(chuàng)新。

根據(jù)公司2022年年報(bào)披露，公司（1）WuxiChemistry中TIDES業(yè)

務(wù)（主要為寡核甘酸和多肽）的D&M服務(wù)客戶數(shù)量達(dá)到103個(gè)，同

比提升81%,服務(wù)分子數(shù)量達(dá)到189個(gè)，同比提升91%,服務(wù)收入

達(dá)到人民幣15.78億元，同比增長337%。TIDES業(yè)務(wù)擁有業(yè)界獨(dú)特

的新分子種類CRDMO平臺(tái)，端到端支持多種復(fù)雜化學(xué)偶聯(lián)物的研

發(fā)與生產(chǎn)。（2）WuxiBiolog業(yè)務(wù)中，建設(shè)新分子種類相關(guān)的生物學(xué)

能力，包括靶向蛋白降解、核酸類新分子、偶聯(lián)類新分子、溶瘤病毒，

載體平臺(tái)、創(chuàng)新藥遞送系統(tǒng)等。2022年，生物學(xué)業(yè)務(wù)板塊新分子種

類相關(guān)收入同比強(qiáng)勁增長90%,占生物學(xué)業(yè)務(wù)收入比例由2021年的

14.6%提升至2022年的22.5%。新分子種類相關(guān)生物學(xué)服務(wù)已成為

生物學(xué)板塊增長的重要驅(qū)動(dòng)力。（3）WuxiDDSU業(yè)務(wù)方面公司正在

為客戶開展15個(gè)新分子種類臨床前項(xiàng)目，包括多肽/多肽偶聯(lián)藥物

(PDC)、蛋白降解劑和寡核苜酸。其中部分已于2022年底遞交IND

申請(qǐng)，另有多個(gè)項(xiàng)目預(yù)計(jì)將于2023年初遞交IND申請(qǐng)。

截止2023年2月底，公司擁有27條寡核甘酸生產(chǎn)線，總體積超過

10,000升的多肽固相合成儀，和1,000多人的寡核甘酸和多肽研發(fā)

團(tuán)隊(duì)。

圖28:WuXiTidesR&D和生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)

Fofwmiotton

?ndManufactirtngAle

QOiAQonudMtide

□

藥明康德?lián)碛型晟频墓押塑偎嵫邪l(fā)平臺(tái)和原料藥平臺(tái)，擁有

0.1mg-50+g的合成能力，可以合成130?nt長度的核甘酸，每年生產(chǎn)

超過10萬個(gè)寡核甘酸；擁有完善的多肽研發(fā)平臺(tái)和原料藥平臺(tái)，

mg-kg級(jí)別的生產(chǎn)能力，高質(zhì)量，高純度，服務(wù)300+客戶和每年交

付2萬個(gè)以上的肽化合物。

公司一體化端到端優(yōu)勢(shì)明顯，在2022年強(qiáng)勁增長基礎(chǔ)上2023年有

望迎來進(jìn)一步增長，同時(shí)新分子TIDES部分貢獻(xiàn)也會(huì)更加突出。看

好龍頭企業(yè)未來集中度的提升以及新分子業(yè)務(wù)后續(xù)的成長。

(-)凱萊英(A+H)：新興業(yè)務(wù)進(jìn)入快車道，多項(xiàng)業(yè)務(wù)快速發(fā)展

公司憑借多年積累醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)優(yōu)勢(shì)、成熟的研發(fā)及生產(chǎn)能力、

質(zhì)量控制運(yùn)營管理體系和卓越聲譽(yù)，制定'；雙輪驅(qū)動(dòng)”戰(zhàn)略，積極開拓

新興業(yè)務(wù)領(lǐng)域，己將小分子CDMO服務(wù)能力擴(kuò)展至更多類別新藥，

如多肽、寡核甘酸、單克隆抗體(mAb)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)及信使

RNA(mRNA),以及其他服務(wù)范圍，包括化學(xué)大分子CDMO、臨床

CRO、制劑CDMO、生物大分子CDMO、合成生物技術(shù)等新興業(yè)務(wù)

板塊發(fā)展，打造全方位的創(chuàng)新藥一站式定制服務(wù)平臺(tái)。

根據(jù)公司2022年年報(bào)披露，2022年公司新興業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)收入9.96億

元，同比增長150.52%；實(shí)現(xiàn)毛利3