第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子以協(xié)同的或序貫的方式，激活癌基因或（和）滅活腫瘤抑制基因，凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因改變，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化transformation。原癌基因、癌基因、抑制基因生長分化正反調(diào)節(jié)的基因細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞周期的調(diào)控腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制一、癌基因oncogene1.原癌基因（proto-oncogene）、癌基因

病毒癌基因（V-onc)、細(xì)胞癌基因(C-onc)

現(xiàn)代分子生物學(xué)重要成就之一為發(fā)現(xiàn)原癌基因及可轉(zhuǎn)化為癌基因M.Bishop,H.Varmus獲1989年生理學(xué)與醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)，

癌基因：在逆轉(zhuǎn)錄病毒中發(fā)現(xiàn)誘發(fā)動(dòng)物腫瘤并可轉(zhuǎn)化細(xì)胞 RNA片段病毒癌基因（V-onc）正常細(xì)胞的DNA中有與病毒癌基因幾乎相同的DNA序列，被稱為細(xì)胞癌基因。如C-ras,C-myc等。以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可激活為癌基因原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對正常細(xì)胞生長十分重要的細(xì)胞生長因子和生長因子受體。原癌基因的激活

原癌基因在各種環(huán)境的或遺傳的因素作用下，可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變（突變）；也可結(jié)構(gòu)沒有改變，而是調(diào)節(jié)表達(dá)的基因發(fā)生改變使原癌基因過度表達(dá)。以上基因水平的改變可繼而導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激信號(hào)的過渡或持續(xù)出現(xiàn)，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變包括：①點(diǎn)突變：如ras1外12從GGC變?yōu)镚TC產(chǎn)生異常蛋白細(xì)胞轉(zhuǎn)化

②基因擴(kuò)增：基因拷貝數(shù)增加產(chǎn)物過度表達(dá)③染色體重排：包括易位、倒轉(zhuǎn)使原癌基因置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制之下轉(zhuǎn)錄增加過度表達(dá)或形成新的雜合基因產(chǎn)生致癌融合蛋白

均使細(xì)胞轉(zhuǎn)化

2.腫瘤抑制基因suppressorgene腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長，若其功能的喪失則促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性的轉(zhuǎn)化。腫瘤的發(fā)生是癌基因的激活與腫瘤抑癌基因的失活共同作用的結(jié)果。Rb基因

定位于染色體13q14，在細(xì)胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在。通常Rb結(jié)合E2F，阻止轉(zhuǎn)錄；

CDK4/6使Rb高磷酸化解離E2F進(jìn)入S期。

Rb蛋白異常E2F轉(zhuǎn)錄失控細(xì)胞持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。P53基因

定位于17號(hào)染色體。正常的P53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，DNA損傷時(shí)活化，使細(xì)胞停滯G1期進(jìn)行修復(fù)。若未修復(fù)，則活化bax使細(xì)胞凋亡。P53基因的點(diǎn)突變或丟失，可引起異常的P53蛋白表達(dá)，而喪失其生長抑制功能，導(dǎo)致細(xì)胞增生和惡變。3.凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡Bax促進(jìn)細(xì)胞凋亡正常二者在細(xì)胞內(nèi)保持平衡，若Bcl-2過表達(dá)，細(xì)胞則長期存活，進(jìn)一步癌變；野生型P53可誘導(dǎo)Bax表達(dá)而使細(xì)胞凋亡。

DNA修復(fù)：切除修復(fù)核苷酸切除和堿基切除修復(fù)；復(fù)制中的堿基錯(cuò)配可被DNA多聚酶校對功能清除，否則由錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制修復(fù)遺傳性DNA修復(fù)基因異常如著色干皮病不能修復(fù)UV所致的DNA損傷皮膚癌4.端粒和腫瘤正常染色體末端的一段DNA重復(fù)序列稱端粒。體細(xì)胞大約能復(fù)制50次。瘤細(xì)胞內(nèi)含端粒酶而持續(xù)復(fù)制。5.多步癌變的分子基礎(chǔ)

發(fā)病機(jī)制總結(jié)：1基因病2單克隆增生的結(jié)果3內(nèi)外致癌因子致癌基因激活、抑癌基因失活導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化4長期分階段多基因突變積累的結(jié)果5機(jī)體免疫監(jiān)視功能喪失第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素一、化學(xué)致癌因素致癌特點(diǎn)：1.分直接和間接作用致癌物。2.所有的化學(xué)致癌物都具有親電子結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。能與細(xì)胞大分子的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA的突變。3.促癌物：某些化學(xué)致癌物的致癌作用可由其他無致癌作用的物質(zhì)的協(xié)同作用而增大。如巴豆油、激素、酚和某些藥物。據(jù)此提出致癌過程的二階段學(xué)說。即激發(fā)和促進(jìn)兩個(gè)過程。（一）間接作用的化學(xué)致癌物：1.多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中。苯并芘，雙苯并蒽，3-甲基膽蒽等代謝為環(huán)氧化物致癌肺癌、胃癌等2.芳香胺類與氨基偶氮染料乙萘胺聯(lián)苯胺：印染橡膠工業(yè)致膀胱癌。食品添加劑（奶油黃和猩紅）致肝癌。3.亞硝胺類在胃內(nèi)亞硝酸鹽和二級胺合成亞硝胺。亞硝胺在體內(nèi)又羥化為作用很強(qiáng)的烷化碳離子而致癌。4.真菌毒素黃曲霉毒素的致癌作用很強(qiáng)，比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍黃曲霉毒素B1P53點(diǎn)突變（二）直接作用的化學(xué)致癌物：1.烷化劑與?；瘎涵h(huán)磷酰胺氮芥2.其他直接致癌物：鎳鼻肺癌；鎘前列腺腎癌；鉻肺癌。砷皮膚癌；氯乙烯血管肉瘤；苯白血病二、物理性致癌因素1.電離輻射：斷裂易位點(diǎn)突變2.熱輻射的促癌作用3.慢性炎癥刺激4.異物5.創(chuàng)傷三、病毒和細(xì)菌致癌1.RNA致癌病毒：轉(zhuǎn)導(dǎo)或插入突變2.DNA致癌病毒：（1）HPV：E6、E7蛋白與RbP53結(jié)合（2）EB病毒：鼻咽癌伯基特淋巴瘤（3）乙型肝炎病毒肝癌3.幽門螺桿菌：B細(xì)胞淋巴瘤，胃癌遺傳與腫瘤1.常染色體顯性遺傳：視母息肉病