出血性疾病正常止血機(jī)制

正常人除大動(dòng)脈出血外，一般都能自行止血，生理性止血有賴于：

三種因素：

(1)血管的完整結(jié)構(gòu)和正常的生理功能；

(2)足夠的血小板數(shù)量和其正常的功能；

(3)正常的凝血系統(tǒng)〔一〕血管壁的作用1.血管的收縮，局部血粘度的增高：內(nèi)皮素〔ET〕

2.血小板的激活：膠原暴露、VWF釋放

3.凝血系統(tǒng)的激活：膠原暴露、TF因子釋放4.注意：血管內(nèi)皮細(xì)胞還有重要抗凝功能：AT、TM/PC、硫酸肝素、TFPI、NO等。

〔二〕血小板的作用血小板的主要功能是參與止血過程，由巨核細(xì)胞生成，壽命為7－11d。血小板生成受到血小板生成素〔TPO)和巨核細(xì)胞克隆刺激因子調(diào)節(jié)。血小板沿著毛細(xì)血管內(nèi)壁排列，維持其完整性。血小板在止血過程中的功能：(1)粘附功能：血小板粘附在血管破損處，是止血和血栓形成第一步，這項(xiàng)功能依賴于血小板膜GPIb分子的功能，VWF參與GPIb與膠原連接；(2)聚集功能：在Ca2＋存在下，通過GPIIb－IIIa與因子I聯(lián)結(jié)，使血小板相互粘著，稱為聚集。以上為血小板第一相聚集，呈可逆反響。(3)血小板釋放功能：

血小板激活時(shí)血小板顆粒內(nèi)容物分泌到血漿中。釋放ADP、ATP、TXA2、5－HT。釋放血小板第3因子(PF3)，

VWF、β－血小板球蛋白(β－TG)凝血酶敏感蛋白(TSP)等物質(zhì)加速血小板聚集成為不可逆的第二相聚集，形成白色血栓，構(gòu)成初期止血作用。〔4〕促凝作用：血小板激活后在其膜上形成血小板因子3，在Ca2＋存在下，與因子Ⅹa，因子Va形成復(fù)合物〔凝血活酶〕。還能吸附和濃集因子VIII，提供血液凝固過程中鏈鎖反響的場所，起到促進(jìn)凝血的作用。(5)血塊收縮：血小板肌動(dòng)蛋白纖維與肌球蛋白棒之間相互滑動(dòng)，使血小板發(fā)生收縮，血小板的收縮導(dǎo)致整個(gè)纖維蛋白網(wǎng)的緊縮，擠出細(xì)胞間隙里的血清，血塊變得致密結(jié)實(shí)。止血過程總結(jié)：1．血管壁損傷，血管反射性收縮，同時(shí)血管壁膠原纖維暴露。2．血小板粘附于破壞血管壁，在誘導(dǎo)劑〔ADP)作用下發(fā)生聚集反響。3．血小板分泌釋放ADP等活性物質(zhì)。4．血小板進(jìn)一步聚集，形成血小板血栓，暫時(shí)堵塞管。5．同時(shí)凝血機(jī)制啟動(dòng)，形成纖維蛋白(血栓)，進(jìn)一步收縮形成血塊。〔三〕凝血因子的作用

生理?xiàng)l件下，凝血因子一般處于無活性狀態(tài)，血管損傷后，內(nèi)皮下組織暴露，立即從內(nèi)源和外源兩條途徑啟動(dòng)凝血最后進(jìn)入共同途徑完成血液凝固過程。因子同義名稱 血漿 合成部位血清凝血障礙性疾病是否依K先天獲得

I 纖維蛋白原有 肝 無 低／無重肝等

II 凝血酶原 有 肝依K 有 凝血酶原缺乏 VK缺乏、肝病

III 組織因子 組織中 組織中

IV 鈣離子 有 有

V 易變因子 有 肝 無 副血友病 重肝DICVII穩(wěn)定因子 有 肝依K 有 VII缺乏癥 重肝VK缺乏VIII抗血友病因子有肝 無

血友病甲

DIC纖溶癥IⅩ 凝血激酶成分有 肝依K 有 血友病乙 重肝VK缺乏Ⅹ 斯圖因子 有 肝依K 有 Ⅹ因子缺乏癥 重肝VK缺乏、

DICⅩI 凝血酶前質(zhì)有 肝 有 血友病丙 重肝ⅩII接觸因子有 肝 有 ⅩII因子缺乏癥 ⅩIII纖維蛋白 有 肝 無 ⅩIII因子缺乏癥 重肝纖溶穩(wěn)定因子PR 激肽釋放酶原有 肝 有 HMWK 相對分子有 有 質(zhì)量高的激肽原 3．凝血過程血液由流體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)的現(xiàn)象稱為血液凝固。血液凝固是以纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白為特征的。血液凝固機(jī)制多用瀑布學(xué)說予以解釋。該學(xué)說的根本觀點(diǎn)是：“許多凝血因子在血液中均以無活性的酶原形式存在，當(dāng)其中某一因子被激活后，便以另一個(gè)因子為底物而將其激活，多個(gè)酶原按一定規(guī)律被激活即產(chǎn)生生物放大作用，最終導(dǎo)致纖維蛋白的生成和血液凝固。〞FVII(a)血管損傷TFTF-VIIa-Ca++表面接觸FXIIFXIIaFXIFXIaHMWFIXFIXaFVIIIaFVIIICa++PL

Ca++FXaFVaCa++PL

FXFIIFVFgFbFXIIIaCa++FXIII外源凝血系統(tǒng)內(nèi)源凝血系統(tǒng)FIIa凝血機(jī)制圖(四)抗凝系統(tǒng)的作用正常情況下，當(dāng)凝血因子被激活和(或)促凝物質(zhì)進(jìn)入血循環(huán)時(shí)，可激活凝血系統(tǒng)，最后使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，同時(shí)機(jī)體有抗凝系統(tǒng)調(diào)節(jié)以抗衡凝血過程，當(dāng)抗凝功能減弱時(shí)那么會(huì)導(dǎo)致血栓形成.(1)細(xì)胞的抗凝作用①單核巨噬系統(tǒng)：吞噬進(jìn)入體內(nèi)的組織因子，細(xì)胞磷脂、內(nèi)毒素等；②肝細(xì)胞－－去除血液中被激活的因子IIa、IⅩa、Ⅹa、VIIa等。③血管內(nèi)皮細(xì)胞外表的硫酸乙酰肝素和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)能分別促進(jìn)ATIII滅活凝血酶和使凝血酶激活蛋白C(PC)，另外TFPI可以阻斷外源凝血途徑.

(2)體液抗凝作用1.ATIII:是一種多功能的絲氨酶蛋白酶抑制劑，在肝素的介導(dǎo)下，滅活凝血酶，Ⅹa、ⅩIa、ⅩIIa這種抗凝作用占體內(nèi)總抗凝血作用的75％。

2.蛋白C(PC)和蛋白S(PS)是依賴維生素K的抗凝蛋白，PC在PS協(xié)同下，滅活Va、VIIIa和激活纖溶系統(tǒng)。

3.組織因子途徑抑制物〔TFPI)：抗Ⅹa、TF/VIIa.

其他抗凝蛋白(α2球蛋白、α1－抗胰蛋白酶等)作用較弱。(五)纖維蛋白溶解(纖溶)系統(tǒng)的作用。體內(nèi)或體外的凝血塊可以被溶解，這由纖溶系統(tǒng)來完成。纖溶系統(tǒng)是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的簡稱，本系統(tǒng)的主要作用是溶解纖維蛋白，以防止和去除血管內(nèi)由于纖維蛋白沉積所引起的阻塞現(xiàn)象，有重要的生理和病理意義。1．纖溶酶原(PLG)及纖溶酶(PL)：PLG由A、B兩條肽鏈組成，當(dāng)其結(jié)構(gòu)中第560(精)－561〔纈〕肽鍵斷裂。PLG即變成有活性的PL。PL能特異地水解Fg及(或)Fb，生成一系列代謝產(chǎn)物。2．纖溶酶原激活途徑和激活劑------三條途徑(1)內(nèi)激活途徑：指內(nèi)源性凝血途徑中，因子ⅩIIa和激肽釋放酶(KK)，裂解PLG，形成PL過程。

(2)外激活途徑：組織型纖溶酶原激活物(t－PA)和尿激酶型纖溶酶原激活劑(u－PA)裂解PLG形成PL的過程，

(3)藥物：指藥物鏈激酶(SK)，尿激酶uk等，使PLG轉(zhuǎn)變?yōu)镻L過程。這是應(yīng)用溶栓藥物治療血栓的理論依據(jù)。3．纖溶系統(tǒng)的抑制物

纖溶酶原激活劑抑制物(PAI)

(內(nèi)皮細(xì)胞合成)出血性疾病

概述概念出血性疾病分類出血性疾病診斷出血性疾病治療原那么出血性疾病概念

因止血功能缺陷引起的以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病，稱為出血性疾病。出血性疾病的分類

血管壁異常血小板異常凝血異?？鼓袄w維蛋白溶解異常復(fù)合性止血機(jī)制異常血管壁異常先天性或遺傳性①遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥②家族性單純性紫癜③先天性結(jié)締組織病〔血管及其支 持組織異常〕血管壁異常獲得性

①感染：敗血癥等②過敏：過敏性紫癜③化學(xué)物質(zhì)、藥物：藥物性紫癜④營養(yǎng)不良：VitC缺乏⑤代謝及內(nèi)分泌障礙：DM、cushing?、奁渌簞?dòng)脈硬化、體位性紫癜血小板異常血小板數(shù)量異常

(1)血小板減少

(2)血小板增多血小板質(zhì)量異常有關(guān)血小板的幾個(gè)小知識血小板壽命１０天左右血小板體積8~12fl80~100×109/L血小板減少狀態(tài)<80×109/L

血小板減少癥400~800×109/L血小板真多狀態(tài)>800×109/L

血小板增多癥運(yùn)動(dòng)后和飽餐后血小板數(shù)增加晨間比午后少,高原居民比平原高血小板減少血小板生成減少：

AA、白血病、放療化療后血小板破壞過多：ITP等血小板消耗過多：DIC血小板分布異常：脾亢凝血異常先天性或遺傳性〔1〕、血友病A、B及遺傳性FX1缺乏癥〔2〕、遺傳性FⅡ〔凝血酶原〕、FⅤ〔易變因 子〕、Ⅶ〔穩(wěn)定因子〕、FⅩ缺乏癥。遺傳 性FI〔纖維蛋白原〕及FⅩⅢ〔纖維 蛋白穩(wěn) 定因子〕缺乏或減少癥獲得性〔1〕、肝病性凝血障礙〔2〕、纖維素K缺乏癥〔3〕、尿毒癥性凝血異?？鼓袄w維蛋白溶解異常主要為獲得性

1.肝素用量過多

2.香豆素類藥物過多及敵鼠鈉中毒

3.抗FⅧ、Ⅸ抗體形成

4.蛇咬傷、水蛭蚊傷

5.溶栓藥物過量復(fù)合性止血機(jī)制異常先天性或遺傳性：血管性血友病〔vWD〕獲得性：DIC出血性疾病的診斷—病史出血的特點(diǎn)與疾病鑒別診斷以皮膚及粘膜的瘀點(diǎn)、瘀斑為主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示為血管性。如以深部組織〔肌肉關(guān)節(jié)腔〕出血為主，那么提示凝血因子缺乏。此外，前二者往往于外傷后可即刻出血，持續(xù)時(shí)間短；后者發(fā)生緩慢，持續(xù)時(shí)間長。

血小板及血管性疾病與凝血性疾病出血的特點(diǎn)

初期止血障礙性疾病凝血異常致出血性疾病臨床特點(diǎn)出血誘因自發(fā)較多或外傷外傷，較多自發(fā)出血部位皮膚粘膜，內(nèi)臟較少內(nèi)臟和肌肉深部血腫少見典型皮下出血典型，小，多發(fā)常見，較大，單個(gè)出現(xiàn)關(guān)節(jié)血腫罕見多見性別女性較多男性多見病因先天性：血管性血友病，血友病A；血友病B血小板功能障礙性疾病其他凝血因子缺陷

獲得性：特發(fā)性血小板減少性紫癜DIC；肝??；VitK缺乏脾亢凝血因子抑制物，抗凝治療家族史

常染色體顯性或隱性遺傳性連鎖遺傳出血性疾病的診斷—病史〔二〕出血誘因

有藥物接觸史，多提示血小板性；如輕傷后出血不止，多為凝血因子障礙?！踩臣易迨?/p>

因遺傳性出血疾病常有一定遺傳方式，應(yīng)詢問祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有無類似病史及出血史。出凝血疾病過篩試驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)出血時(shí)間測定毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)血塊退縮試驗(yàn)?zāi)獣r(shí)間〔試管法〕〔CT〕活化的局部凝血活酶時(shí)間〔APTT〕凝血酶原時(shí)間〔PT〕凝血酶時(shí)間〔TT〕出血性疾病的診斷--實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)出血時(shí)間測定

減少正常外周血涂片血小板形態(tài)增大輕度增大/正常

骨髓檢查巨核細(xì)胞

減少增多伴成熟障礙先天性無巨核ITP細(xì)胞性再障脾亢骨髓衰竭延長

血小板聚集試驗(yàn)GTvWDvWF:Ag多聚體分析瑞氏托霉素輔因子試驗(yàn)二項(xiàng)聚集波缺如服用阿斯匹林血小板釋放障礙無纖維蛋白血癥

初期止血障礙的實(shí)驗(yàn)診斷出血性疾病的診斷--實(shí)驗(yàn)室檢查二期止血缺陷的實(shí)驗(yàn)診斷：

也稱凝血障礙-抗凝物質(zhì)型止血缺陷，主要是由于凝血因子缺乏或抗凝物質(zhì)增多所引起的出血。

二期止血缺陷的臨床表現(xiàn)局部凝血活酶時(shí)間〔APTT〕凝血酶原時(shí)間〔PT〕APTT延長PT延長APTT，PT延長FVIII，F(xiàn)IX，F(xiàn)XI測定FVIIIFIX正常HAHBFXI缺乏FVII測定FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X纖維蛋白原缺乏凝血酶時(shí)間正常異常FII，F(xiàn)V，F(xiàn)X纖維蛋白原測定正常異常異常纖維蛋白原血癥低纖維蛋白原血癥

先天性凝血異常的實(shí)驗(yàn)診斷常見出血性疾病的臨床鑒別

血管性血小板性凝血障礙性篩選試驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目

血管壁異常血小板異常內(nèi)源性凝血功能異常外源性凝血功能異常纖維蛋白生成障礙出血時(shí)間正常/延長延長正常正常正常束臂試驗(yàn)陰性/陽性陽性正常正常正常血小板正常正常/↓正常正常正常血塊回縮正常不良正常正常正常CT**正常正常延長正常正常/延長APTT正常正常延長正常正常/延長PT正常正常正常/延長延長正常/延長TT正常正常正常正常

延長

特殊試驗(yàn)蛋白質(zhì)分子水平：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、氨基酸測序DNA分子水平：遺傳性疾病基因變化、基因多態(tài)性檢查診斷步驟原那么：先常見后罕見、先普通后特殊、先易后難。步驟：1.是否為出血性疾病。2.大致區(qū)分血管、血小板、凝血功能因素〔篩選試驗(yàn)〕。3.判斷是數(shù)量異常或功能缺陷〔確診試驗(yàn)〕4.先天或后天？〔家系調(diào)查、特殊檢查〕5.基因分子生物學(xué)檢查進(jìn)一步確定病因和發(fā)病機(jī)制出血性疾病的防治病因防治主要適用于獲得性疾病根底疾病的治療：治療感染、肝、腎疾病、免疫疾病等防止接觸、使用可能加重出血的物質(zhì)和藥物：

阿司匹林、消炎痛、華法林、肝素。。。

出血性疾病的防治止血治療補(bǔ)充血小板或相關(guān)凝血因子：血小板懸液、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、凍干人VIII因子。止血藥物作用于血管：維生素C、安絡(luò)血、蘆丁等促進(jìn)止血因子釋放：去氨加壓素促進(jìn)凝血因子合成：維生素K系列抗纖溶藥物：氨基己酸、氨甲環(huán)酸局部止血藥物：凝血酶、巴曲酶、明膠海綿因子VIII輸注劑量因子VIII劑量計(jì)算公式需輸注因子VIII劑量〔U〕＝預(yù)期到達(dá)濃度〔U/ml〕X40ml/kgX病人體重〔kg〕。要使60kg重的重型血友病甲患者血漿因子VIII活性提高到50％，需輸注因子VIII劑量=0.5U/mlX40ml/kgX60kg＝1200〔U〕。因子VIII在循環(huán)中的半衰期約10～12h，應(yīng)輸注2～3次/d。附：出凝血實(shí)驗(yàn)室檢查工程一、血管壁檢測(一)毛細(xì)血管抵力試驗(yàn)(CRT)又稱：毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)或束臂試驗(yàn)。

參考值：5cm直徑圓圈內(nèi)新出血點(diǎn)的數(shù)目,男<5個(gè)，女及兒童<10個(gè)臨床意義:毛細(xì)血管抵抗力下降即脆性見于(1)血管壁結(jié)構(gòu)和功能缺陷(2)血小板質(zhì)和量異常(3)血管性血友病

[方法]血壓計(jì)袖帶上臂加壓8min

在前臂直徑5cm圓圈內(nèi)計(jì)數(shù)出血點(diǎn)(收縮壓+舒張壓)÷2二、血小板檢測(一)血小板計(jì)數(shù)(PC或PLT)

[參考值]：(100－300)×109／L[臨床意義]：1．血小板減?。海?00×109／L稱血小板減小。(1)生成障礙：AA、AL，放射線損傷，巨幼細(xì)胞性貧血等。(2)破壞或消耗增多：ITP、SLE、DIC、TTP等。(3)分布異常：如脾腫大(肝硬化)，血液受到稀釋。2．血小板增多：血小板數(shù)＞400×109／L，稱血小板增多。(1)原發(fā)性增多：見于骨髓增殖性疾病。(2)反響性增多：見于急或慢性炎癥，急性溶血、某些癌癥患者。(二)血小板平均容積和血小板分布寬度測定

血小板平均容積(MPV)代表單個(gè)血小板的平均容積。血小板分布寬度(PDW)表示血液中血小板大小的離散度。[參考值]：MPV為7－11fl，PDW為15％－17％。[臨床意義]1．MPV增加：(1)血小板破壞增加而骨髓代償功能良好者(2)造血功能抑制解除后，MPV增加是造血功能恢復(fù)的首要表現(xiàn)MPV減低：(1)骨髓造血功能不良，血小板生成減少(2)有半數(shù)白血病患者M(jìn)PV下降(3)MPV隨血小板數(shù)而持續(xù)下降，是骨髓造血功能衰竭的指標(biāo)之一2．PDW：可反映血液內(nèi)血小板容積大小的離散度，用所測單個(gè)血小板容積大小的變易系數(shù)加以表示，PDW減小說明均一性高，PDW增高說明血小板大小懸殊。(三)血小板相關(guān)免疫球蛋白測定：(PAIg：PAIgG、M、A)[參考值]：PAIgG0－78.8ng/107血小板PAIgm0－7ng/107血小板PAIgA0－2ng/107血小板PAC30－12ng/107血小板[臨床意義]：1．見于ITP，SLE，MM，輸血后紫癜，藥物免疫性血小板減少性紫癜，惡性淋巴瘤，慢性活動(dòng)性肝炎。2．觀察病情：經(jīng)治療后↓，復(fù)發(fā)后↑。三、凝血因子檢測(一)活化局部凝血活酶時(shí)間測定(APTT)[原理]：[參考值]：手工法32－43秒，較正常對照值延長10s以上為異常。

[臨床意義]1．延長：見于(1)因子VIII、IⅩ、ⅩI明顯減少(活性＜20％)，如甲、乙、丙型血友病〔2〕凝血酶重度減少：如嚴(yán)重的肝損害，阻塞性黃疸，新生兒出血等(3)纖維蛋白原嚴(yán)重減少：如先天性纖維蛋白原缺乏癥，嚴(yán)重肝損傷等(4)應(yīng)用肝素、雙香豆素等抗凝藥物時(shí)(5)纖溶亢進(jìn)使纖維蛋白原降至1－2g／L以下或生成大量FDP時(shí)(6)循環(huán)中有抗凝物質(zhì)：如抗因子VIII或IⅩ抗體，痕瘡抗凝物質(zhì)等。2．縮短：

(1)高凝狀態(tài)：如DIC的高凝血期，促凝物質(zhì)進(jìn)入血流以及凝血因子的活性增高等(2)血栓性疾病：如心梗，腦血管病，深靜脈血栓等。(二)血漿凝血酶原時(shí)間測定(PT)

[參考值]：11－13秒，應(yīng)測正常對照值，病人測定值超過正常對照值3秒以上為異常。凝血酶原比值〔PTR〕：即被檢血漿的凝血酶原時(shí)間〔S〕/正常血漿的凝血酶原時(shí)間〔S〕，參考值1.0+0.05。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值〔INR〕：即PTRISI，參考值1.0+0.1。ISI為國際敏感度指標(biāo)。[臨床意義]1．PT延長：①見于先天性凝血因子I、II、V、VII、Ⅹ缺乏②后天性凝血因子缺乏：如嚴(yán)重肝病、Vitk缺乏、纖溶亢進(jìn)、DIC、口服抗凝劑、異常凝血酶原增加等。

2．PT縮短：見于高凝狀態(tài)，如DIC早期、心梗。(三)糾正試驗(yàn)：是在病人標(biāo)本中分別參加含不同凝血因子的糾正物(新鮮血漿、正常血清，吸附血漿)后，觀察能否糾正其異常，可以推斷是何種凝血因子異常，為診斷和補(bǔ)充所缺乏的凝血因子提供依據(jù)。1．糾正試劑(即糾正物)(1)新鮮血漿：提供VIII、IⅩ、ⅩI、ⅩII(2)吸附血漿：經(jīng)BaSO4處理后，提供VIII、ⅩI、ⅩII(3)正常血清：提供IⅩ、ⅩI、ⅩII2．糾正試驗(yàn)及其結(jié)果解釋。糾正試劑 因子VIII缺乏因子IⅩ缺乏因子ⅩI缺乏新鮮血漿 能糾正 能糾正 能糾正正常血清 不能糾正 能糾正 能糾正吸附血漿 能糾正 不能糾正 能糾正(四)血漿纖維蛋白原測定[參考值]：2~4g/L[臨床意義]1．見于糖尿病，急性心梗，感染，MM等。2．見于DIC，原發(fā)性纖溶征，重癥肝炎和肝硬化等。(五)凝血酶凝固時(shí)間(TT)：當(dāng)纖維蛋白原明顯減少或有結(jié)構(gòu)異常，或循環(huán)中有抗凝物質(zhì)時(shí)，本試驗(yàn)時(shí)間延長。

[參考值]：16~18sTT延長見于(1)患者血循環(huán)中ATIII活性明顯增高。(2)肝素樣物質(zhì)增多：見于嚴(yán)重肝臟病、胰腺病及過敏性體質(zhì)等。(3)FDP↑，如DIC時(shí)。(4)纖維蛋白原少于750mg/L或有異常纖維蛋白時(shí)。(5)異常球蛋白↑，如MM患者。四、生理性抗凝蛋白和病理性抗凝物質(zhì)檢測(一)血漿抗凝血酶III活性測定(AT－III：A)反色底物法：[參考值]：108.5%±5.3％.[意義]：1．見于血友病、白血病和AA等的急性出血期以及口服抗凝藥物治療過程中。