第三十四章抗菌藥物概述

一、化學(xué)治療概念抗病原微生物藥●化學(xué)治療(chemotherapy)及化療藥物：凡對病原微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療，簡稱化療。用于化學(xué)治療的藥物即化療藥物。●抗微生物藥：凡對病原體產(chǎn)生抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的藥物。包括抗菌藥和抗病毒藥?？共≡⑸锼帯窨咕?antibacterialdrugs)：凡對病原體（主要指細(xì)菌，也包括真菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體等）產(chǎn)生抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的藥物。包括抗生素和人工合成的抗菌藥?！窨股?antibiotics)：系某些微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的一種對其他微生物具有抑制或殺滅作用的物質(zhì)，也包括一些半合成衍生物。抗病原微生物藥●抑菌藥(bacteriostaticdrugs)和殺菌藥(bactericidaldrugs)：抑菌藥一般指僅能抑制病原菌的生長繁殖而不能將其殺滅的藥物；殺菌藥則是指對病原菌具有殺滅作用的藥物。●抗菌譜(antibacterialspectrum)：抗菌藥的抗菌范圍?？共≡⑸锼帯窨咕钚?antibacterialactivity)：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。

最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）：能抑制病原菌生長的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）：能殺滅病原菌的最低藥物濃度。抗病原微生物藥●抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：系細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素低于最低抑菌濃度或被消除以后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)?！衲退幮裕顾幮?，resistance）：病原體與抗菌藥多次接觸后，對抗菌藥的敏感性下降甚至消失。抗病原微生物藥二、藥物、機(jī)體、病原體三者之間的辯證關(guān)系

機(jī)體

抗病能力

防治作用與不良反應(yīng)

致病作用

體內(nèi)過程

耐藥性病原體

抗菌藥物

抗菌作用

抗病原微生物藥第三十五章

人工合成抗菌藥

§35-1喹諾酮類一、喹諾酮類藥的共性

1、抗菌機(jī)制與作用特點機(jī)制

抑制敏感菌DNA回旋酶（G-菌）和拓樸異構(gòu)酶Ⅳ（G+菌），干擾DNA復(fù)制產(chǎn)生殺菌作用抗病原微生物藥

特點

第一代：以萘啶酸為代表，抗菌譜窄，僅對部分G-桿菌有抑制作用

第二代：以吡哌酸為代表，抗菌活性稍強(qiáng)些，現(xiàn)也已少用

第三代：氟喹諾酮類，抗菌譜廣而強(qiáng)，對G+菌和G-菌均有較強(qiáng)的抗菌活性抗病原微生物藥2、耐藥性本類藥物的抗菌原理與其他抗菌藥完全不同，故對多種細(xì)菌仍較敏感。但隨著第三代氟喹諾酮類的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株逐漸增加，且存在交叉耐藥性。

3、體內(nèi)過程氟喹諾酮類口服吸收好，在組織和體液中分布廣泛，多數(shù)藥主要以原形經(jīng)腎排出。抗病原微生物藥4、抗菌譜抗菌譜廣，尤其對需氧G-桿菌包括銅綠假單孢菌有強(qiáng)大殺菌活性；對耐藥金葡菌也有較好抗菌活性；某些藥物對結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。

5、用途氟喹諾酮類目前廣泛用于治療各種敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、骨、關(guān)節(jié)及皮膚軟組織等感染性疾病?？共≡⑸锼?、不良反應(yīng)：發(fā)生率較低（1）胃腸道反應(yīng)（2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、頭暈、失眠，甚至可誘發(fā)癲癇。（3）影響軟骨發(fā)育（4）過敏反應(yīng)抗病原微生物藥

二、常用氟喹諾酮類藥諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)

抗菌譜廣，口服生物利用度較低，血藥濃度低，但尿道、腸道藥物濃度高，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。臨床主要用于泌尿道、腸道及膽道感染?？共≡⑸锼幁h(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）口服生物利用度低，可靜脈滴注給藥。本藥組織穿透能力強(qiáng)，抗菌譜廣，尤其對G-桿菌的體外抗菌活性是目前喹諾酮類藥物中最強(qiáng)者?？共≡⑸锼幯醴承牵╫floxacin，氟嗪酸）口服吸收迅速完全，生物利用度高，體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度及尿藥濃度居各種氟喹諾酮類之首。臨床主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、膽道、耳鼻喉及皮膚軟組織等感染?？共≡⑸锼幾笱醴承?levofloxacin)

為氧氟沙星的左旋體，口服具有極好的生物利用度，抗菌活性是氧氟沙星2倍，且不良反應(yīng)小，是目前喹諾酮類藥物中不良反應(yīng)最小者?？共≡⑸锼幝迕郎承?lomefloxacin)

口服吸收好，生物利用度高，體內(nèi)分布廣，抗菌活性高于諾氟沙星及氧氟沙星，但不及氟羅沙星。光敏反應(yīng)最常見?？共≡⑸锼幏_沙星(fleroxacin)

口服吸收好，生物利用度可達(dá)100%。體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)于現(xiàn)有的各喹諾酮類藥。臨床主要用于艾滋病患者的細(xì)菌感染。不良反應(yīng)較多見，主要是胃腸反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。抗病原微生物藥司帕沙星(sparfloxacin)

為長效類藥，每日給藥一次；組織穿透力強(qiáng)，腦脊液中濃度高。抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。近年報道，有嚴(yán)重光敏反應(yīng)?？共≡⑸锼帯?5-2磺胺類藥一、分類和常用藥物

1、治療全身感染的磺胺類藥：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（新諾明，SMZ）

2、治療腸道感染的磺胺類藥：柳氮磺吡啶（SASP）

3、局部外用的磺胺類藥：磺胺米隆（SML，甲磺滅膿）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）抗病原微生物藥

二、體內(nèi)過程

SD血漿蛋白結(jié)合率低，腦脊液中濃度高。主要在肝內(nèi)乙酰化為無抗菌活性的產(chǎn)物，在酸性尿液中溶解度低，易析出結(jié)晶，損害腎臟。三、抗菌作用

1、抗菌譜為廣譜抑菌藥，對多數(shù)G+和G-菌都有效，對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效?？共≡⑸锼?、抗菌原理：抑制二氫葉酸合成酶二氫蝶啶

二氫葉酸合成酶

二氫葉酸還原酶

+（-）

二氫葉酸

（-）

四氫葉酸

PABA磺胺類藥

甲氧芐啶（微生物）

（人及動物）抗病原微生物藥

注意（1）PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強(qiáng)萬倍，為避免耐藥，使用磺胺類藥常采用首劑加倍。（2）膿液和壞死組織中含有大量PABA、普魯卡因水解產(chǎn)生的PABA均可對抗磺胺類藥物的抑菌作用，必須清瘡排膿后方可應(yīng)用本類藥物。（3）人體細(xì)胞可直接利用外源性葉酸，不受磺胺類藥物影響。抗病原微生物藥3、耐藥性單用易產(chǎn)生，可與TMP合用。同類藥物之間有交叉耐藥性。四、臨床用途

1、SD可用于治療流腦

2、SMZ可用于治療呼吸道和泌尿道感染

3、SASP主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎

4、SML適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后感染抗病原微生物藥

五、不良反應(yīng)

1、腎損害：SD和SMZ較常見。

預(yù)防措施

●多飲水

●同服等量碳酸氫鈉

●定期進(jìn)行尿液鏡檢

2、過敏反應(yīng)：可見皮疹、發(fā)熱及剝脫性皮炎，嚴(yán)重應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療?？共≡⑸锼?、造血系統(tǒng)反應(yīng)可出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板減少和再生障礙性貧血等。對G-6-PD缺乏的患者易引起急性溶血性貧血。可通過胎盤屏障，與膽紅素競爭血漿蛋白，使血中游離膽紅素濃度升高，加重新生兒黃疸。抗病原微生物藥§35-3其他合成抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）本品又稱磺胺增效劑，抗菌譜與磺胺類藥相似，半衰期與SMZ相近，故常與SMZ組成復(fù)方制劑?？咕頌橐种贫淙~酸還原酶。當(dāng)與磺胺類藥合用時，可雙重阻斷細(xì)菌葉酸的合成，使抗菌作用增強(qiáng)，并減少耐藥菌株產(chǎn)生。抗病原微生物藥

臨床主要用于呼吸道、泌尿道及腸道感染等。長期服用可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血，應(yīng)給予亞葉酸鈣治療?？芍禄?，孕婦禁用?？共≡⑸锼幍谌娄?內(nèi)酰胺類抗生素§36-1青霉素類一、天然青霉素抗病原微生物藥青霉素G（penicillinG，benzylpenicillin，芐青霉素）

1、藥動學(xué)（1）口服易破壞，宜靜注或肌注（2）體內(nèi)分布廣，正常情況下腦脊液中濃度低，但在腦膜炎時，由于血腦屏障通透性增加，使用大劑量時，腦脊液內(nèi)可達(dá)有效濃度。抗病原微生物藥

（3）代謝快，半衰期約30分鐘，但有明顯后效應(yīng)。（4）主要以原形經(jīng)腎排泄，從腎小管主動分泌（與酸性載體結(jié)合，存在著競爭性拮抗)。為延長PG作用時間，可采取下列措施：①與丙磺舒合用②使用長效制劑如普魯卡因青霉素G，長效西林等?？共≡⑸锼?、抗菌作用（1）抗菌譜：“三菌一體”

G+菌（包括球菌和桿菌）、G-球菌、放線菌和螺旋體。（2）抗菌原理：與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而使細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌溶脹死亡?？共≡⑸锼?/p>

由此抗菌原理可說明①屬繁殖期殺菌藥，對正在合成細(xì)胞壁的細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)。②對G+菌作用強(qiáng)，對G-桿菌作用弱。

因為：a.G+菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，而G-桿菌細(xì)胞壁的主要成分是磷脂，脂多糖等。

b.G+菌細(xì)胞內(nèi)外滲透壓差較大，細(xì)胞內(nèi)高滲，一旦破損，大量水分流入細(xì)胞內(nèi)；而G-桿菌細(xì)胞內(nèi)外滲透壓差較小。③對人、病毒細(xì)胞無殺傷作用，因人、病毒的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁?？共≡⑸锼?/p>

（3）耐藥性

菌種：金黃色葡萄球菌較易產(chǎn)生。

原因：

①細(xì)菌產(chǎn)生青霉素酶（β-內(nèi)酰胺酶），破壞了β-內(nèi)酰胺環(huán)。②PBPs結(jié)構(gòu)變異抗病原微生物藥3、臨床用途敏感菌引起的各種感染，如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃腺炎、敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎；

G+桿菌引起的白喉、破傷風(fēng)等需合用特異的抗毒素；腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；淋病奈瑟菌引起的淋病；梅毒以及鉤端螺旋體感染等疾病。抗病原微生物藥4、不良反應(yīng)（1）過敏反應(yīng)：輕者藥熱、皮疹、哮喘等，重者過敏性休克。

臨床表現(xiàn)：

●呼吸衰竭（胸悶、呼吸困難、喉頭水腫等）

●循環(huán)衰竭（血管擴(kuò)張，血壓下降）

●中樞（先興奮后抑制）抗病原微生物藥

預(yù)防①詢問病史、過敏史②做皮試（初次注射、停藥三天以上或更換批號者）③避免局部應(yīng)用④避免在饑餓情況下注射⑤注射完應(yīng)觀察半小時抗病原微生物藥⑥注射液需新鮮配制，宜用生理鹽水溶解，不宜用高濃度的葡萄糖溶液溶解⑦注射器應(yīng)單獨使用⑧備好急救藥品和器材治療腎上腺素+糖皮質(zhì)激素+支持療法抗病原微生物藥

（2）局部刺激：肌肉注射?？梢鹁植刻弁?、紅腫、硬結(jié)等，以鉀鹽為甚。（3）青霉素腦?。红o滴大劑量青霉素，可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)，偶可引起精神失常。抗病原微生物藥

二、半合成青霉素

1、耐酸青霉素類青霉素V?？煽诜咕V與青霉素G相似但較弱。

2、耐酶青霉素類如苯唑青霉素（新青霉素Ⅱ）、雙氯西林。可口服，且耐酶，不易被青霉素酶水解，抗菌活性較青霉素G弱，主要用于耐藥金葡菌感染性疾病。

注意對耐甲氧西林葡萄球菌感染無效抗病原微生物藥3、廣譜青霉素類如氨芐西林、阿莫西林等。耐酸不耐酶可口服，對G+菌作用不及青霉素G，對G-桿菌有效，對銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）及耐藥金葡菌無效。

4、抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類如羧芐西林、哌拉西林等。本類藥物口服后可被胃酸破壞，故不宜口服。不耐酶，對耐藥金葡菌無效，但對銅綠假單孢菌有效。抗病原微生物藥§36-2頭孢菌素類又稱先鋒霉素類，具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)、耐酸、耐青霉素酶、療效高、過敏反應(yīng)較少的特點，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌?？共≡⑸锼?、常用藥物第一代頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢唑啉（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號）。第二代頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛。第三代頭孢噻肟、頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢他定（復(fù)達(dá)欣）、頭孢三嗪（菌必治）。第四代頭孢吡肟抗病原微生物藥2、各代藥物特點（1）抗菌譜：抗菌范圍：第一代＜第二代＜第三代

其中抗G+菌：第一代＞第二代＞第三代

抗G-菌：第一代＜第二代＜第三代（2）對青霉素酶的穩(wěn)定性：第一代＜第二代＜第三代（3）腎毒性：第一代＞第二代＞第三代（4）體內(nèi)分布：第一代＜第二代＜第三代抗病原微生物藥§36-3其它β-內(nèi)酰胺類（一）β-內(nèi)酰胺酶抑制藥克拉維酸（棒酸）本品對β-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的抑制作用，保護(hù)不耐酶的青霉素和頭孢菌素類抗生素免受破壞。因其本身抗菌作用弱，一般不單獨使用，與氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐等抗生素合用，可使其抗菌活性增強(qiáng)。

組成的復(fù)方制劑有

奧格門?。ò⒛髁?克拉維酸）抗病原微生物藥舒巴坦（青霉烷砜）本品的作用機(jī)理與作用特點與克拉維酸相似。

注意：本品有過敏反應(yīng)，青霉素過敏者禁用。

組成的復(fù)方制劑有

優(yōu)立新（氨芐西林+舒巴坦）舒哌酮（頭孢哌酮+舒巴坦）抗病原微生物藥

（二）碳青霉烯類本類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒性低、對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定而本身又抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的特點。常用藥物有亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)等,作用機(jī)制與青霉素相似，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而導(dǎo)致細(xì)菌溶脹死亡?？共≡⑸锼?/p>

亞胺培南在體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活，故需與抑制腎脫氫肽酶的西司他?。?：1）聯(lián)合應(yīng)用才能發(fā)揮作用。大量應(yīng)用可引起驚厥、抽搐、頭痛等中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)。抗病原微生物藥思考題

1、闡述青霉素的抗菌原理、抗菌譜、抗菌作用特點、抗藥性、臨床用途及不良反應(yīng)。

2、半合成青霉素類抗生素分哪幾類？各類的作用特點有何不同？每類各舉一代表藥。

3、說出頭孢菌素類抗生素的共性及各代藥物的特點。抗病原微生物藥第三十七章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類與其他抗生素§37-1大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素(erythromycin)

[藥動學(xué)]

口服需用腸溶片（對胃酸極不穩(wěn)定）；主要經(jīng)膽汁排出，存在肝腸循環(huán)。不易通過血腦屏障。抗病原微生物藥[抗菌作用]抗菌譜：與青霉素相似且較廣，對G+菌有強(qiáng)抑制作用，對某些G-桿菌（百日咳鮑特菌、流感嗜血桿菌）、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效?？咕恚号c50s亞基結(jié)合，阻止肽鏈延長，從而終止蛋白質(zhì)的合成。耐藥性：易產(chǎn)生但不持久，停藥數(shù)月后可恢復(fù)敏感性?？共≡⑸锼?/p>

[臨床用途]

主要用于對青霉素G有耐藥性的葡萄球菌的感染以及對青霉素過敏者；本藥是治療軍團(tuán)菌感染、百日咳、彎曲桿菌所致的敗血癥或腸炎、支原體肺炎的首選藥；也常用于治療厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染?？共≡⑸锼?/p>

[不良反應(yīng)]

（1）局部刺激本品對胃腸道的刺激性較大，宜飯后服用。不宜肌內(nèi)注射，靜注速度應(yīng)慢，防止發(fā)生血栓性靜脈炎。（2）肝損害大劑量或長期應(yīng)用可致膽汁淤積、肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶升高等，酯化紅霉素尤為明顯?？共≡⑸锼幰阴Ｂ菪顾?acetylspiramycin)

耐酸，口服吸收迅速，分布廣，能很好滲入細(xì)胞內(nèi)?？咕饔门c紅霉素相似但較弱。主要用于敏感菌所致的呼吸道、軟組織、泌尿道等感染，以及某些耐青霉素菌感染、衣原體感染和弓形蟲病等。不良反應(yīng)較紅霉素輕。抗病原微生物藥羅紅霉素(roxithromycin)

本品對胃酸較穩(wěn)定，空腹服用吸收好。具有組織濃度高，半衰期長（12~14小時）等特點。對G+菌和厭氧菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)，對流感嗜血桿菌作用弱。主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、耳鼻咽喉等部位感染。不良反應(yīng)較紅霉素輕，以胃腸反應(yīng)為主?？共≡⑸锼幇R霉素(azithromycin)

耐酸，口服吸收迅速，組織內(nèi)濃度高且降低緩慢，半衰期長達(dá)68~76h，抗菌譜較紅霉素廣，對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者，對G-菌的抗菌活性較紅霉素強(qiáng)。主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道及皮膚、軟組織等感染。不良反應(yīng)較紅霉素輕，以胃腸反應(yīng)為主?？共≡⑸锼幙死顾?clarithromycin，甲紅霉素)

口服吸收迅速完全，組織中濃度高，有明顯首過消除現(xiàn)象，由尿排泄。對G+菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者，對沙眼衣原體、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、厭氧菌等的作用強(qiáng)于紅霉素。主要用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系感染及皮膚軟組織感染等。不良反應(yīng)主要是胃腸反應(yīng)。抗病原微生物藥§37-2林可霉素及克林霉素林可霉素（潔霉素，lincomycin）克林霉素（氯潔霉素，氯林可霉素，clindamycin）

1、體內(nèi)過程

骨組織濃度高，克林霉素口服吸收好，林可霉素口服吸收較差。膽汁中濃度較高，可通過胎盤屏障但不易通過血腦屏障?？共≡⑸锼?、作用和用途

抗菌譜為窄譜抑菌藥，抗菌譜與紅霉素相似而較窄，主要特點是對各類厭氧菌有強(qiáng)大殺菌作用。對多數(shù)G+菌敏感，尤其是金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌具有強(qiáng)抗菌作用，對多數(shù)G-菌及肺炎支原體作用弱。抗病原微生物藥

抗菌原理與紅霉素相同，與50s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。

耐藥性兩藥之間存在完全交叉耐藥性，與紅霉素存在部分交叉耐藥性。

用途敏感菌引起的急、慢性骨髓炎、呼吸和泌尿系統(tǒng)感染；厭氧菌引起的腹膜炎、膿腫、敗血癥等?？共≡⑸锼?、不良反應(yīng)主要為胃腸道刺激，嚴(yán)重者可致假膜性腸炎。需口服甲硝唑或萬古霉素。抗病原微生物藥§37-3萬古霉素類萬古霉素(vancomycin)

去甲萬古霉素(norcancomycin)

替考拉寧(teicoplanin)抗病原微生物藥1、抗菌作用和用途

抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性球菌，包括對青霉素產(chǎn)生耐藥的金葡菌及耐甲氧西林的表皮葡萄球菌有強(qiáng)效；對革蘭陽性桿菌和厭氧菌也敏感，對革蘭陰性菌無效?？共≡⑸锼?/p>

抗菌原理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，亦可抑制細(xì)菌胞漿中RNA的合成。

耐藥性一般不易產(chǎn)生，與其他抗生素之間無交叉耐藥性。

抗菌活性萬古霉素＜去甲萬古霉素＜替考拉寧抗病原微生物藥

用途主要用于耐藥金葡菌感染，或?qū)Ζ?內(nèi)酰胺類抗生素過敏的革蘭陽性菌嚴(yán)重感染。

2、不良反應(yīng)腎毒性、耳毒性嚴(yán)重，與劑量有關(guān)，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

毒性比較

萬古霉素＞去甲萬古霉素＞替考拉寧抗病原微生物藥第三十八章氨基糖苷類與多粘菌素類抗生素§38-1氨基糖苷類一、本類藥物共性

抗病原微生物藥1、體內(nèi)過程口服難吸收（因解離度大），僅用于腸道感染。全身感染須注射給藥；主要分布在細(xì)胞外液，不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障；多以原形由腎排出，故泌尿道濃度較高，用于泌尿道感染療效較好，在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)?？共≡⑸锼?、抗菌作用：屬靜止期殺菌藥抗菌譜：較廣，對各種需氧的G-桿菌有強(qiáng)大抗菌活性，對G-球菌作用較差，對G+菌作用也較弱，但對金葡菌（包括耐藥菌株）則較敏感，對厭氧菌無效?？咕恚鹤璧K細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的各個階段，同時增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，造成細(xì)菌死亡?？共≡⑸锼?/p>

耐藥性

主要機(jī)制是病原菌產(chǎn)生滅活氨基糖苷類抗生素的酶如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶。耐藥性一旦產(chǎn)生持久不變，同類藥物之間存在部分或完全交叉耐藥性。

3、不良反應(yīng)主要毒性為對第八對腦神經(jīng)的損害、對腎臟的損害、神經(jīng)肌肉阻滯作用以及過敏反應(yīng)。抗病原微生物藥4、應(yīng)用注意（1）本類抗生素之間不宜聯(lián)用，以免加重毒性。（2）應(yīng)定期進(jìn)行聽力測驗及腎功能檢查，避免合用有耳毒性和腎毒性的藥物。（3）老年人、新生兒、嬰幼兒及孕婦慎用，重癥肌無力患者及腎功能不良者禁用?？共≡⑸锼幎⒊Ｓ盟幬镦溍顾?streptomycin)[作用用途]

主要特點是抗結(jié)核桿菌作用較突出，為治療結(jié)核病的一線藥物。對多數(shù)革蘭氏陰性桿菌感染有效，仍為治療鼠疫的首選藥物，并可與青霉素合用治療由草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎。對銅綠假單孢菌幾無效?？共≡⑸锼嶽不良反應(yīng)]

（1）耳毒性：是本品最嚴(yán)重的毒性作用。（2）急性毒性反應(yīng)：常見的是頭痛、頭暈及口干、面部或四肢麻木等癥狀，嚴(yán)重者可用鈣劑拮抗。（3）過敏反應(yīng)：過敏性休克發(fā)生率比青霉素低，但死亡率高。如發(fā)生過敏反應(yīng)，立即靜注葡萄糖酸鈣及腎上腺素?fù)尵取＃?）對腎臟有輕度毒性。抗病原微生物藥慶大霉素(gentamicin)

本品抗菌譜較廣，對銅綠假單孢菌有效，對金葡菌（包括耐藥菌株）敏感，但對結(jié)核桿菌無效。主要用于敏感菌所致的敗血癥，尿路、呼吸道感染，燒傷和其他感染，也可用于胃腸炎。主要不良反應(yīng)為腎毒性（為本類藥物中最高者）和耳毒性?？共≡⑸锼幇⒚卓ㄐ牵ǘ“房敲顾?，amikacin）在本類中抗菌譜最廣，最突出優(yōu)點是具有較好的耐酶性能，對多種鈍化酶穩(wěn)定，適用于耐藥菌感染，尤其是銅綠假單孢菌、結(jié)核桿菌和金葡菌的感染。主要不良反應(yīng)為耳毒性，腎毒性較小。可導(dǎo)致二重感染。抗病原微生物藥妥布霉素(tobramycin)

抗菌作用與慶大霉素相似，對銅綠假單孢菌作用突出。主要用于各種嚴(yán)重的G-桿菌感染，尤其是銅綠假單孢菌感染，對耐慶大霉素的菌株仍有效。耳毒性和腎毒性低于慶大霉素?？共≡⑸锼幠翁婷仔牵ㄒ一魉竺顾兀琻etilmicin）屬新型氨基糖苷類抗生素?？咕V廣，對G+球菌、G-桿菌和銅綠假單孢菌均有較強(qiáng)抗菌活性。耐酶性能較強(qiáng)，對耐其他氨基糖苷類抗生素的G-桿菌及耐青霉素的金葡菌仍然有效。臨床主要用于治療各種敏感菌引起的嚴(yán)重感染。本藥的耳毒性和腎毒性在氨基糖苷類抗生素中最低?？共≡⑸锼幋笥^霉素（壯觀霉素，淋必治，spectinomycin）口服不吸收，宜肌內(nèi)注射，主要以原形由腎臟排泄。僅對淋球菌有高度抗菌活性，對其他細(xì)菌無效。由于容易產(chǎn)生耐藥性，主要用于對青霉素、四環(huán)素耐藥或?qū)η嗝顾剡^敏的淋病患者?？共≡⑸锼?/p>

§38-2多粘菌素類多粘菌素E(polymyxin，

EcolistinE，抗敵素)多粘菌素B(polymyxinB)1、體內(nèi)過程口服不易吸收，不易通過血腦屏障，從腎緩慢排出?？共≡⑸锼?、作用和用途

抗菌譜較窄，對多數(shù)G-桿菌作用強(qiáng)，尤其是對銅綠假單孢菌高度敏感；對G-球菌、G+菌和真菌無抗菌活性。

抗菌原理與G-桿菌細(xì)胞膜中的磷脂結(jié)合，增加細(xì)胞膜通透性，對繁殖期和靜止期細(xì)菌均呈殺菌作用。

耐藥性：不易產(chǎn)生抗病原微生物藥

用途主要用于對其他抗生素耐藥的銅綠假單孢菌和其他G-桿菌引起的嚴(yán)重感染。

3、不良反應(yīng)對腎和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較大，過量或靜注速度過快可因神經(jīng)肌肉阻滯而導(dǎo)致呼吸抑制?？共≡⑸锼幩伎碱}氨基糖苷類抗生素的共性有哪些？并比較該類抗生素各藥的特點?？共≡⑸锼幍谌耪滤沫h(huán)素類與氯霉素§39-1四環(huán)素類一、天然四環(huán)素類

抗病原微生物藥四環(huán)素(tetracycline)

[藥動學(xué)]

（1）口服吸收不完全，能與Mg2+、Ca2+、Fe2+等多價金屬離子形成絡(luò)合物而妨礙吸收。（2）體內(nèi)分布廣，可通過胎盤屏障，但不易通過血腦屏障。（3）主要以原形經(jīng)腎排泄，也可從膽汁排泄形成肝腸循環(huán)?？共≡⑸锼嶽抗菌作用和臨床用途]抗菌譜：廣譜，對G+菌、G-菌、立克次體、肺炎支原體、衣原體、螺旋體、某些厭氧菌及阿米巴原蟲等均有抑制作用，但抗菌活性較低；對病毒、變形桿菌、銅綠假單孢菌、結(jié)核分枝桿菌、傷寒桿菌無效?？咕恚阂种?0s亞基，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成，是快速抑菌藥?？共≡⑸锼幠退幮裕杭?xì)菌的耐藥狀況嚴(yán)重，耐藥機(jī)制主要是通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)。在天然品之間有交叉耐藥性，與半合成品之間無交叉耐藥性。用途：目前臨床已少用，對立克次體（如斑疹傷寒、恙蟲?。⒅гw（如支原體肺炎）等引起的感染有一定的效果?？共≡⑸锼?、不良反應(yīng)（1）局部刺激（2）二重感染：正常人的口腔、鼻腔、腸道等處有多種微生物寄生，由于互相競爭而維持相對平衡的共生狀態(tài)。長期使用廣譜抗生素后，敏感菌被抑制，不敏感菌和耐藥菌乘機(jī)在體內(nèi)大量繁殖，從而引起新的感染，稱為二重感染或菌群失調(diào)癥。常見的有念珠菌感染和耐藥金葡菌感染（如偽膜性腸炎）。（3）影響骨骼、牙齒的生長發(fā)育（4）肝、腎毒性抗病原微生物藥土霉素(oxytetracycline)

土霉素的抗菌譜與四環(huán)素相同，抗菌活性比四環(huán)素弱，但對阿米巴原蟲的作用較強(qiáng)。主要用于治療腸道感染性疾病，特別用于治療阿米巴痢疾?？共≡⑸锼幎牒铣伤沫h(huán)素類多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素，doxycycline）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素，minocycline）

1、體內(nèi)過程（1）多西環(huán)素口服吸收快而完全，受食物影響較小，但仍受牛奶及多價金屬離子干擾；米諾環(huán)素脂溶性更高，吸收不受食物、牛奶等的影響?？共≡⑸锼?/p>

（2）半衰期長（3）多西環(huán)素主要由膽汁排泄形成肝腸循環(huán)，少部分經(jīng)腎排泄；米諾環(huán)素腦脊液濃度比其他四環(huán)素類高，可經(jīng)膽汁和腎排出，排泄慢。抗病原微生物藥2、作用和用途多西環(huán)素作用較四環(huán)素強(qiáng)2~10倍，但較米諾環(huán)素略弱。與天然品間無明顯交叉耐藥。多西環(huán)素多用于呼吸道感染；米諾環(huán)素主要用于敏感菌、衣原體、支原體、螺旋體、立克次體等引起的泌尿道、呼吸道、膽道、乳腺及皮膚軟組織感染?？共≡⑸锼?、不良反應(yīng)多西環(huán)素常見胃腸刺激癥狀，二重感染少見；米諾環(huán)素易引起可逆性前庭反應(yīng)出現(xiàn)眩暈、惡心等，還可引起光敏性皮炎?？共≡⑸锼帯?9-2氯霉素氯霉素(chloramphenicol)1、藥動學(xué)：體內(nèi)分布廣，腦脊液中濃度高。

2、抗菌作用與臨床用途

抗菌譜：較廣，對G-菌作用強(qiáng)，特別對傷寒沙門菌、流感嗜血桿菌作用強(qiáng)，但對銅綠假單孢菌無效；對G+菌的作用不如青霉素和四環(huán)素；對立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體、螺旋體等有效?？共≡⑸锼?/p>

抗菌原理與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。為速效抑菌劑。

耐藥性大腸埃系菌、志賀菌屬和變形桿菌等較多見，傷寒沙門菌及金葡菌較少見。

用途：已少用抗病原微生物藥3、不良反應(yīng)（1）抑制骨髓造血功能①可逆性抑制表現(xiàn)為紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少，與劑量和療程有關(guān)，一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥可恢復(fù)。②不可逆抑制導(dǎo)致再生障礙性貧血，與劑量和療程無關(guān)，一旦發(fā)生常難逆轉(zhuǎn)?？共≡⑸锼?/p>

（2）灰嬰綜合癥主要發(fā)生在早產(chǎn)兒和新生兒，原因是肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性不足及腎排泄能力低下，造成蓄積中毒。臨床表現(xiàn)為腹脹、吐奶、呼吸不規(guī)則、面色灰紫、循環(huán)衰竭等?？共≡⑸锼幩伎碱}何謂二重感染？其發(fā)生的根源是什么？如何避免？抗病原微生物藥第四十章

抗真菌藥與抗病毒藥§40-1

抗真菌藥真菌感染可分為淺表感染和深部感染淺表感染：由各種癬菌引起，危害性小深部感染：多由白色念珠菌和新型隱球菌所致，危害性較大抗病原微生物藥一、全身性抗真菌藥(一)深部抗真菌藥兩性霉素B(amphotericinB)

[藥動學(xué)]▲口服、肌肉注射均難吸收，且刺激性大，故需靜脈滴注給藥?！灰淄高^血腦屏障。抗病原微生物藥兩性霉素B(amphotericinB)[作用和用途]

對多種深部真菌具有良好的抗菌作用，主要用于各種真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及尿路感染等。治療真菌性腦膜炎時，需加用小劑量鞘內(nèi)注射。

[不良反應(yīng)]

毒性較大，最常見的為寒戰(zhàn)、高熱等，還可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝、腎損害?？共≡⑸锼幏奏?flucytosine)

口服吸收迅速而完全，分布廣泛，可通過血腦屏障。單用易產(chǎn)生耐藥性，常與兩性霉素B合用治療白色念珠菌、新型隱球菌和芽生菌等敏感菌株所致的深部真菌感染。不良反應(yīng)較少。抗病原微生物藥酮康唑(ketoconazole)

屬咪唑類廣譜抗真菌藥，口服吸收好，不易通過血腦屏障。作用機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成，增加細(xì)胞膜通透性，主要用于淺表和深部真菌感染。不良反應(yīng)主要為肝損害，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎，偶有嚴(yán)重肝壞死。

抗病原微生物藥氟康唑(fluconazole)

屬三唑類抗真菌藥，口服吸收迅速而完全，且不受食物和胃液pH值影響。體內(nèi)分布廣，可透入腦脊液。為廣譜抗真菌藥，體內(nèi)抗菌活性比酮康唑強(qiáng)10~20倍。不良反應(yīng)少，患者多可耐受?？共≡⑸锼幰燎颠?itraconazole)

屬三唑類抗真菌藥，抗真菌作用機(jī)制與酮康唑相似，作用強(qiáng)于酮康唑。口服吸收良好。體內(nèi)分布廣，但腦脊液中濃度低。對淺表和深部真菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。不良反應(yīng)少?？共≡⑸锼帲ǘ\表抗真菌藥灰黃霉素(griseofulvin)

口服易吸收，可沉積于皮膚的角質(zhì)層及毛發(fā)、指（趾）甲新生的角質(zhì)部分，與角蛋白結(jié)合，抵抗真菌的入侵。本藥不易透過表皮角質(zhì)層，外用無效。主要用于治療皮膚真菌所致的頭癬、體癬、股癬及甲癬等?？共≡⑸锼幎⑼庥每拐婢幹泼咕?nystatin)

抗菌譜廣，但口服吸收較差，注射給藥毒性較大，目前主要局部用藥治療皮膚、口腔及陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病?？共≡⑸锼帯?0-2抗病毒藥一、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋(aciclovir，無環(huán)鳥苷)

具有強(qiáng)大的抗皰疹病毒作用，對乙型肝炎病毒有一定作用。為治療單純皰疹病毒感染的首選藥，還可與免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素）聯(lián)合應(yīng)用治療乙型肝炎。不良反應(yīng)較少，孕婦禁用?？共≡⑸锼幎?、抗艾滋病病毒藥齊多夫定（zidovudine，AZT）為胸苷類似物，口服吸收快，可通過血腦屏障?？筛偁幮砸种瓢滩〔《荆℉IV）逆轉(zhuǎn)錄酶而干擾病毒DNA的合成。臨床主要用于治療艾滋病及重癥艾滋病相關(guān)癥侯群，作為聯(lián)合用藥之一。抗病原微生物藥拉米夫定（lamivudine，3TC）為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對齊多夫定產(chǎn)生耐藥性的HIV有效，臨床主要與齊多夫定合用治療艾滋病?？共≡⑸锼?/p>

對乙肝病毒也有效，能競爭性抑制HBV-DNA聚合酶，同時終止DNA鏈的延長而選擇性抑制乙肝病毒（HBV）的復(fù)制，適用于治療HBV所致的慢性乙型肝炎。常見不良反應(yīng)有上呼吸道及胃腸道反應(yīng)。孕婦禁用?？共≡⑸锼幦⒖沽鞲胁《舅幚晚f林（ribavirin，病毒唑）為廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒均有抑制作用。臨床對甲、乙型流感、皰疹、麻疹、結(jié)膜炎、甲型肝炎、流行性出血熱及小兒腺病毒肺炎等都有一定的防治作用。有較強(qiáng)的致畸作用，孕婦禁用?？共≡⑸锼幗饎偼榘?amantadine)

能選擇性抑制甲型流感病毒，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并抑制其復(fù)制。主要用于防治甲型流感，亦可治療帕金森病。主要不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)，孕婦禁用?？共≡⑸锼幩?、抗肝炎病毒藥干擾素（interferon，IFN）是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或其他誘導(dǎo)劑刺激下產(chǎn)生的一類具有生物活性的糖蛋白，主要分為α、β、γ三類。目前臨床常用的是基因重組技術(shù)生產(chǎn)的α-干擾素?？诜o效，需注射給藥。本品有廣譜的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，用于治療各種病毒感染性疾病?？共≡⑸锼幍谒氖徽?/p>

抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥§40-1