CTD格式化申報資料培訓(xùn)南京正大天晴制藥有限公司2011年10月序言

各位領(lǐng)導(dǎo)和同事： 下午好！

今天我們和大家共同交流一下格式化申報資料（CTD）及對研發(fā)和審評的相關(guān)要求，不當(dāng)之處敬請批評指正！水平不高僅供參考目錄1、CTD簡介2、名詞解釋3、CTD式原料藥藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝和特性鑒定4、CTD式制劑藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝5、CTD式原料藥主要研究信息匯總表6、CTD式制劑主要研究信息匯總表致謝一、CTD簡介1.CTD定義及構(gòu)成2.我國出臺CTD背景（必要性）3.我國CTD的總體要求及結(jié)構(gòu)4.國內(nèi)外CTD框架對比5.我國CTD的特點及基本要求6.國產(chǎn)CTD與原附件2格式的對比1、CTD定義及構(gòu)成CTD（CommonTechnicalDocument）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）的通用技術(shù)文件2003年7月1日起首先在歐洲強(qiáng)制實行目的——規(guī)范注冊申請，統(tǒng)一技術(shù)格式要求，減少不必要的浪費CTD文件組成CTD文件由五個模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各地區(qū)是統(tǒng)一的模塊1：行政信息和法規(guī)信息模塊2：CTD文件概述

模塊3：質(zhì)量部分模塊4：非臨床研究報告模塊5：臨床研究報告2、我國出臺CTD的背景（必要性）我國藥品行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求2.1、我國藥品行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀我國藥品的供需關(guān)系已發(fā)生根本改變，可獲得性已非主要矛盾藥企“多、小、散、低”的格局無根本性改變，中國藥品占領(lǐng)國內(nèi)市場和進(jìn)軍國際市場的壓力與難度加大公眾、國家、資本對藥品高度關(guān)注，對行業(yè)的創(chuàng)新能力、質(zhì)量保障能力有更高的期待（避免藥害事件的發(fā)生）研發(fā)投入大幅增加，前期論證更加審慎，需要更加明晰的政策與技術(shù)要求藥品研發(fā)總體趨于理性、務(wù)實，但不夠系統(tǒng)、深入，研發(fā)水平和申報資料質(zhì)量參差不齊

2.2、藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求藥品質(zhì)量控制理念的變化過程

2.2、藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求藥品審評理念的變化過程

3、我國CTD格式資料的總體要求及結(jié)構(gòu)3.1國產(chǎn)CTD格式資料的總體要求 國家局【2010】387號通知：化藥注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，參照CTD格式提交，同時提交電子版。按附件2格式提交的申報資料仍于接收.技術(shù)審評部門對CTD格式資料單獨按序進(jìn)行審評附件2格式申報資料項目3.2我國CTD格式資料的總體結(jié)構(gòu)共分為以下四個部分:

綜述資料模塊2： 主要研究信息匯總表（原料藥） 主要研究信息匯總表（制劑）

申報資料模塊3:

藥學(xué)申報資料（原料藥） 藥學(xué)申報資料（制劑）

兩個模塊應(yīng)配合使用，其中的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留。4、國內(nèi)外CTD格式總體框架對比（原料藥）4、國內(nèi)外CTD格式總體框架對比（制劑）5、我國CTD的特點及基本要求技術(shù)要求、申報資料格式逐步與國際接軌對藥品研發(fā)、注冊申報的指導(dǎo)更為具體進(jìn)一步提高申報資料的規(guī)范性，促進(jìn)我國藥物研發(fā)水平的提升，并有利于我國藥品進(jìn)軍國際市場進(jìn)一步提升審評的全面性、系統(tǒng)性和科學(xué)性最為重要的是，固化全面質(zhì)量控制理念5、我國CTD的特點及基本要求信息匯總表

應(yīng)系統(tǒng)、全面、重點突出，為技術(shù)審評服務(wù)申報資料 為信息匯總表提供充足的文獻(xiàn)與實驗依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)及譯文、試驗的過程、數(shù)據(jù)、圖標(biāo)與照片等信息匯總表與申報資料相互印證、互為補(bǔ)充6、CTD與原附件2格式的對比原申報格式主要圍繞終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制提供相關(guān)的研究資料，對生產(chǎn)過程和系統(tǒng)研發(fā)的全過程控制不夠重視CTD格式秉承質(zhì)量源于設(shè)計的理念，不僅限于終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，更重視對影響產(chǎn)品質(zhì)量的整個研發(fā)過程與生產(chǎn)過程的控制。二、名詞解釋中試批在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、采用操作原理一致的生產(chǎn)設(shè)備,且批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一的條件下所進(jìn)行的放大研究批次生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批在產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊前,藥監(jiān)部門對企業(yè)在實際生產(chǎn)線上進(jìn)行實際生產(chǎn)的動態(tài)檢查時的批次（接近商業(yè)批規(guī)模）工藝驗證批為考察驗證工藝的大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性,在生產(chǎn)線上所進(jìn)行的工藝研究批次注冊批在申報注冊前連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相當(dāng)于中試批）商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的擬用于上市銷售的批次二、名詞解釋貨架期標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注冊標(biāo)準(zhǔn)多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)藥品出廠檢驗批準(zhǔn)放行時使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）為保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理的限度范圍內(nèi)，或呈現(xiàn)特定的分布，如含量、有關(guān)物質(zhì)、固體制劑的溶出度、吸入劑的空氣動力學(xué)，腸外制劑的無菌，原料藥的粒度分布、晶型等關(guān)鍵步驟（CriticalStep）工藝過程中有重大影響的步驟，比如原料藥的精制、純化，固體制劑的混合、制粒等關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameter，CPP）參數(shù)的改變影響到產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過程中應(yīng)當(dāng)被嚴(yán)格監(jiān)測或控制，進(jìn)而保證生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等二、名詞解釋工藝驗證（ProcessValidition，PV）系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員等因素保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究過程返工（Reprocess）工藝過程中對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的工藝進(jìn)行的重復(fù)操作適用于中間體/終產(chǎn)品雜質(zhì)譜（IpuritiesProfile）存在于藥品中的已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況的描述，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等空白批記錄企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上,制定的各單元操作的生產(chǎn)用記錄模版,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須根據(jù)實際操作結(jié)果進(jìn)行填寫工藝驗證中需要，記錄中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等目錄1、CTD簡介2、名詞解釋3、CTD式原料藥藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝和特性鑒定4、CTD式制劑藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝5、CTD式原料藥主要研究信息匯總表6、CTD式制劑主要研究信息匯總表致謝三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料目錄

3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(R)-α羥基對甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸CAS號：XXX-XXX-XX

3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13如有其他名稱包括國外藥典收載的名稱，應(yīng)給出如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)特別說明3.2.S.1基本信息3.2.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。熔點為134~139℃（分解）比旋度為

+38.5~-43.5°(10%水溶液)源自藥典or默克索引？分配系數(shù)解離系數(shù)生產(chǎn)制劑的物理形態(tài)多晶型？溶劑化物？水合物？粒度沸點？溶液pH3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商內(nèi)容：原料藥生產(chǎn)商的信息以及生產(chǎn)場所的信息重點關(guān)注:生產(chǎn)場所要與生產(chǎn)許可證上的地址一致，并與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址一致；地址系生產(chǎn)活動的實施場所，而非公司總部地址；如關(guān)鍵起始原料為外購，必要時，將對起始原料生產(chǎn)商進(jìn)行延伸檢查，需明確外購起始原料的生產(chǎn)商地址。生產(chǎn)商示例3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號電話真產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號（生產(chǎn)地址）電話生產(chǎn)地址）傳真址：3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號和技術(shù)參數(shù)（4）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖應(yīng)包括如下信息：各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型各步驟所用溶劑、催化劑、試劑等各步驟的操作參數(shù)（如溫度、時間、壓力、PH值等）各關(guān)鍵步驟，過程控制點工藝流程圖示例（1）工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)式：

3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制（2）工藝描述

以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物的投料量、工藝參數(shù)及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。重點關(guān)注：一致性：所描述的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工藝、生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致準(zhǔn)確性：描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度適當(dāng)，可以完整的重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品(2)工藝描述返工(Reprocessing)

工藝過程中對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作關(guān)注：如大部分批均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝如將未反應(yīng)的物料重新投料反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評估以確保中間體/終產(chǎn)物的質(zhì)量不受影響返工操作應(yīng)在申報資料中予以描述工藝描述示例工藝描述不是糊涂的愛工藝描述示例-23.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制（3）生產(chǎn)設(shè)備列表給出主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)

關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所用工藝信息表中的信息一致實例：生產(chǎn)設(shè)備見表3-1

表3-1主要/特殊生產(chǎn)設(shè)備信息設(shè)備名稱設(shè)備型號生產(chǎn)廠家主要參數(shù)反應(yīng)釜KF1000東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠公稱容積1000L，換熱面積6m2結(jié)晶罐KF1000東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠公稱容積1000L，換熱面積6m2不銹鋼板框過濾機(jī)YGZH-1東東市東東鎮(zhèn)過濾設(shè)備廠10層，過濾面積1m2，流量150L/h3.2.S.2.2

生產(chǎn)工藝和過程控制

（4）批量范圍說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍關(guān)注：注冊批和擬定大生產(chǎn)批之間批量的差距（10倍為界）實例：某藥工藝驗證批規(guī)模為10kg，擬定大生產(chǎn)的批量范圍10~50kg。3.2.S.2.3物料控制 按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。

表3-2物料控制信息表品名質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟ICP2010版東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)II企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)IV企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)東東市宇宙化工廠第二步反應(yīng)AUSP31東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)碳酸氫鈉工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠第二步反應(yīng)鹽酸工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠第三步反應(yīng)乙腈工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠第一步反應(yīng)丙酮工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)西西市化學(xué)試劑廠精制過程明確標(biāo)準(zhǔn)（提供項目、檢測方法和限度）關(guān)鍵起始原料起始原料固定來源制法？對起始原料的要求起始原料GMP監(jiān)管的起點對起始原料的要求：

對起始原料供應(yīng)商的要求應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系對供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計，以保證供應(yīng)商在按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟：

在3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制中需提供全部生產(chǎn)工藝（關(guān)鍵/一般），重點闡述關(guān)鍵工藝步驟列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等）及其工藝參數(shù)的控制范圍提供確定關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的依據(jù)關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)階段獲取信息關(guān)鍵步驟的界定1）依據(jù)反應(yīng)理論關(guān)鍵步驟的界定-22）依據(jù)研究結(jié)果關(guān)鍵步驟的界定-33）依據(jù)經(jīng)驗

中間體控制：

列出已分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料及時糾偏：保證生產(chǎn)過程的一致性，及時糾正過程中出現(xiàn)的各種偏差質(zhì)控前移：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后處理操作重點關(guān)注：各中間體中的雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制該模塊評價要點及關(guān)注點關(guān)鍵步驟和中間體的控制實例實例：關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見表3-3，界定關(guān)鍵步和確定參數(shù)范圍的研究略。表3-3關(guān)鍵步驟信息表

中間體V無需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：性狀：黃色或類黃色粉末鑒別：TLC（方法略）含量測定：HPLC法，不得少于80%（方法學(xué)驗證資料略，圖譜見附件3-1）。關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4~+4℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間4~5h?；磻?yīng)溫度15~25℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間7~9h精制過程溫度20~30℃，攪拌30~50rpm，加料速率50ml/min在387號的附件中并沒有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項而培訓(xùn)講義中卻提到了該兩項不得擅自變更3.2.S.2.5工藝驗證和評價 系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員等因素，保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果，并保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究工作。

目的：確保批準(zhǔn)工藝在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化根據(jù)研究結(jié)果確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實際生產(chǎn)時的控制范圍工藝驗證目前要求工藝驗證方案的內(nèi)容工藝驗證需重點關(guān)注內(nèi)容

工藝驗證和評價實例頭孢和稀泥的工藝驗證方案及驗證報告見附件3-2和附件3-3。驗證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。盡管非無菌原料還有另外一種選擇注意細(xì)節(jié)決定成敗驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)記錄應(yīng)有編號、有版本號關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評估背離及異?，F(xiàn)象3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)要求：提供工藝路線的選擇依據(jù)（文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計）提供詳細(xì)的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）以及相關(guān)的支持性驗證研究資料中試商業(yè)化小試3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)重點關(guān)注：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途批量收率工藝樣品質(zhì)量含量有關(guān)物質(zhì)性狀10030120100301公司實驗室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、影響因素試驗482g64.8%同3.2.S.2.2項下97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末10030320100307公司實驗室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究495g65.9%同3.2.S.2.2項下97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040120100408中試車間質(zhì)量研究、加速/長期試驗5.0kg67.1%同3.2.S.2.2項下97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040220100411中試車間質(zhì)量研究、加速/長期試驗5.1kg68.5%同3.2.S.2.2項下97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040320100414中試車間質(zhì)量研究、加速/長期試驗5.1kg67.9%同3.2.S.2.2項下98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末10100120101008原料車間工藝驗證、注冊申報10.3kg68.4%同3.2.S.2.2項下97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末10100220101011原料車間工藝驗證、注冊申報10.4kg69.2%同3.2.S.2.2項下98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末10100320101014原料車間工藝驗證、注冊申報10.2kg68.1%同3.2.S.2.2項下98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末工藝改說出來關(guān)注：工藝開發(fā)過程中每個批次的雜質(zhì)情況，為終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定提供依據(jù)3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明提供結(jié)構(gòu)證明用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析如含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水或存在多晶型現(xiàn)象化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)確證示例精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5℃，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（批號100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見附圖3-1）。根據(jù)化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，對頭孢和稀泥的精制品（批號100304）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證研究，采用的分析測試方法有紫外可見吸收光譜（簡稱：紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、比旋度（［α］D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去1000字）。3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀、熔點或沸點、比旋度、溶解性、吸濕性、多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度等；重點關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)，提供研究方法和結(jié)果，如：溶解性（不同溶解性、不同Ph)、晶型、粒度、吸濕性等晶型、粒度、吸濕性等參數(shù)經(jīng)常忽略3.2.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)研究貫穿于藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)雜質(zhì)研究要結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析和控制關(guān)注：是否結(jié)合制備工藝、結(jié)構(gòu)特點與穩(wěn)定性等對工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行必要的分析研究，并提供相應(yīng)的依據(jù)是否與上市產(chǎn)品雜質(zhì)譜進(jìn)行比較和分析3.2.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)分析：列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源，提供控制限度。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證的資料雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)a——工藝雜質(zhì)，源于起始原料——懸而未決b——工藝雜質(zhì)，源于起始原料——懸而未決V——中間產(chǎn)物——懸而未決乙腈CH3CN殘留溶劑410ppm未檢出，不定丙酮CH3COCH3殘留溶劑5000ppm定入重金屬——無機(jī)雜質(zhì)20ppm定入化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則3.2.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析

對原料藥在合成、精制和貯存過程中可能產(chǎn)生的包括實際存在的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行分析

工藝雜質(zhì)：起始原料中引入、未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物降解產(chǎn)物：產(chǎn)品本身可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物無機(jī)雜質(zhì)。。。。。 雜質(zhì)譜分析想說愛你不容易雜質(zhì)譜分析的方法結(jié)合起始原料的合成工藝分析其中的雜質(zhì)根據(jù)工藝路線推測可能的副產(chǎn)物和副反應(yīng)與上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對比研究

3.2.S.3.2雜質(zhì)異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-1異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-2異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-3異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-4異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-5異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-6異煙肼雜質(zhì)譜分析示例-7異煙肼雜質(zhì)情況分析表目錄1、CTD簡介2、名詞解釋3、CTD式原料藥藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝和特性鑒定4、CTD式制劑藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝5、CTD式原料藥主要研究信息匯總表6、CTD式制劑主要研究信息匯總表致謝四、CTD式（DrugProduct，P）

制劑藥學(xué)申報資料-處方工藝部分

3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成說明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑），如有過量加入的情況需給予合理說明附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器

劑型及產(chǎn)品組成實例-1

實例：（1）本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表3-1。

表3-1產(chǎn)品組成（2）無專用溶劑。（3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥0.1g無活性成分注冊標(biāo)準(zhǔn)輔料————————工藝中使用到并最終去除的溶劑————————單劑量如有專用溶劑劑型及產(chǎn)品組成實例-23.2.P.2.1處方組成化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則3.2.P.2.1.1原料藥說明原料藥和輔料的相容性 根據(jù)藥物性質(zhì)、擬考察的制備工藝，選擇可靠的分析方法，有針對的進(jìn)行研究相容性原料藥分別與每種輔料混合考察

物理不相容性：顯微鏡、熱分析、光譜法 化學(xué)不相容性：pH值、HPLC、GC分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性3.2.P.2.1.1原料藥分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性晶型溶解性不同pH、溶劑粒度分布粒度與制劑工藝/溶出或釋放行為/生物利用度，進(jìn)行批匯總分析吸濕性制劑性能相關(guān)性

劑型、處方 工藝可行性對濕不穩(wěn)定干法制粒 分析方法原料粒度要求示例3.2.P.2.1.2輔料 說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑輔料選擇符合藥用要求，注射級輔料應(yīng)符合注射用要求主藥與輔料、輔料與輔料間不發(fā)生不良相互作用根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑的特性

3.2.P2.2.1處方開發(fā)過程參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開發(fā)過程和確定依據(jù)：文獻(xiàn)信息（如對照藥品的處方信息）研究信息（處方設(shè)計、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）與對照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果 重點：小試—中試放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究

3.2.P.2.2制劑研究3.2.P2.2.1處方開發(fā)過程3.2.P2.2.1處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性分析與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)——如溶出度、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、粒徑分布、多晶型等提供與對照藥品質(zhì)量特性對比研究結(jié)果

有關(guān)物質(zhì) 溶出度

不同溶出條件下比較-f2相似因子3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途、分析結(jié)果該部分研究工作應(yīng)支持3.2.P.3生產(chǎn)表3-2批分析匯總（頁面有限，部分批次未列表中）批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量（支）收率樣品用途樣品質(zhì)量含量有關(guān)物質(zhì)性狀09080120090801注射劑車間3201998.5%臨床研究97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末10050120100508中試車間2008798.4%質(zhì)量研究97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末10110120101111注射劑車間5043697.8%工藝驗證98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化

3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.4包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關(guān)證明性文件，提供包材的檢驗報告（包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）

表3-3包材信息（2）闡述包材選擇依據(jù)根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，結(jié)合本品的劑型，選擇管制抗生素玻璃瓶和丁基膠塞為本品的內(nèi)包裝。（3）所選包材的支持性研究6個月的加速試驗及12個月的長期試驗結(jié)果表明，本品選擇的包裝材料是合理的，可滿足貯藏、使用要求。頭孢和稀泥無菌粉與溴化丁基膠塞的相容性研究資料略。項目包裝容器配件包材類型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞，溴化丁基橡膠抗生素瓶用鋁塑組合蓋包材生產(chǎn)商東東市新材料有限公司東東市新材料有限公司包材注冊證號國藥包字2010XXXX；國藥包字2010XXXX國藥包字2010XXXX包材注冊證有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010遷移+吸附VS安全3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.5相容性制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料

3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商

生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號電話：0x0-12345166傳真：0x0-12345188生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號（生產(chǎn)地址）電話：0x0-12345166（生產(chǎn)地址）傳真：0x0-12345188網(wǎng)址：3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.2批處方列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成

表3-5批處方成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥100g無活性成分注冊標(biāo)準(zhǔn)輔料————————工藝中使用到并最終去除的溶劑————————上規(guī)模，1000劑量單位3.2.P.3.3

生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)該工藝流程圖3.2.P.3.3

生產(chǎn)工藝和工藝控制（2）工藝描述以注冊批為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)代表批次：101101（工藝驗證批也是注冊批）5ml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通過溫度達(dá)350℃的隧道烘箱滅菌，冷卻，待用……..(該部分內(nèi)容涉密，略）。高度關(guān)注關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)范圍，因劑型而異：輸液：原輔料預(yù)處理，內(nèi)包材的滅菌，過濾過程、灌裝過程、滅菌過程工藝描述不應(yīng)遮遮掩掩，至少普通技術(shù)人員可重復(fù)生產(chǎn)出合格樣品工藝描述原則3.2.P.3.3

生產(chǎn)工藝和過程控制（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備片劑：混合機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī)

表3-6主要生產(chǎn)設(shè)備（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：大生產(chǎn)批與注冊批的比例（10：1）設(shè)備名稱型號生產(chǎn)廠家主要技術(shù)參數(shù)洗烘灌塞聯(lián)動機(jī)組QCLXX東東市東東鎮(zhèn)制藥機(jī)械有限公司適用規(guī)格：2-5ml生產(chǎn)能力：50-100瓶/分干燥溫度：300-350℃灌裝精度：1.0%固體制劑的大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批的10倍超了呢？估計要補(bǔ)充申請了吧3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性

表3-7關(guān)鍵步驟研發(fā)階段應(yīng)獲得關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)的充分信息，如混合工藝步驟。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（含項目、方法和限度），并提供中間體質(zhì)量控制的方法學(xué)驗證資料。 如：顆粒中間體水分含量均勻度等關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵步的確定依據(jù)丁基膠塞的滅菌略關(guān)系到終產(chǎn)品的無菌保證管制抗生素玻璃瓶的滅菌略關(guān)系到終產(chǎn)品的無菌保證分裝略嚴(yán)重影響裝量、無菌3.2.P.3.5工藝驗證和評價3.2.P.3.5工藝驗證和評價無菌制劑和特殊工藝的制劑提供工藝驗證方案和驗證報告，工藝應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行其他制劑可提交工藝驗證方案和驗證報告，也可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證

本品的生產(chǎn)過程為無菌生產(chǎn)工藝。工藝驗證方案（編號：SHPVXXXX，版本號：SHPXXXX）和驗證報告（編號：SHVRXXXX，版本號：SHRXXXX）見附件3-1（pageXX）。

工藝驗證內(nèi)容很豐富，批量設(shè)備選擇及評估可接受浮動的工藝參數(shù)，可挑戰(zhàn)參數(shù)甚至接近限度話說三遍淡如水再說已是第四回?zé)o菌制劑的工藝驗證其他制劑學(xué)習(xí)的榜樣批生產(chǎn)記錄是否有編號有了新版本QCQA質(zhì)量生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等是否簽署命令3.2.P.4原輔料的控制原輔料來源、相關(guān)證明文件和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料本品為注射用無菌粉末，沒有添加任何附加劑，原料藥信息見表3-8。

表3-8原料藥信息

頭孢和稀泥的檢驗報告書見附件3-2（PageXX）。

成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥南京正大天晴制藥有限公司——申報標(biāo)準(zhǔn)，見原料藥申報資料原輔料的來源、批準(zhǔn)文號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（廠供、內(nèi)控）、檢驗報告（廠供、自檢）——見附件原輔料精制：工藝選擇/驗證、前后質(zhì)量對比研究、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及起草說明不合格零容忍目錄1、CTD簡介2、名詞解釋3、CTD式原料藥藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝和特性鑒定4、CTD式制劑藥學(xué)申報資料生產(chǎn)工藝5、CTD式原料藥主要研究信息匯總表6、CTD式制劑主要研究信息匯總表致謝信息匯總表基本填寫要求信息的一致性

本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致信息的關(guān)鍵性

在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點突出關(guān)鍵質(zhì)量特性信息的索引性 同申報資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對應(yīng)格式的固定性 本表的格式、目錄及項目編號不能改變五、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.1基本信息（以一類新藥頭孢和稀泥為例，下同）2.3.S.1.1藥品名稱中文通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(R)-α羥基對甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13與3.2.S.1項下內(nèi)容高度一致新藥命名2.3.S.1.3理化性質(zhì)2.3.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶熔點為134~139℃（分解）比旋度為

+38.5~-43.5°(10%水溶液)

沸點/溶液pH/分配系數(shù)/解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出與3.2.S.1項下內(nèi)容高度一致2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：南京正大天晴制藥有限公司地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書等證明性文件載明的信息一致對號入座2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工藝描述：以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（0℃左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入IV，?；磻?yīng)8h，得V，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得頭孢和稀泥精制品。詳細(xì)內(nèi)容參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生產(chǎn)的擬定批量：10kg~50kg/批頭孢和稀泥殺菌更徹底2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍見表2-2表2-2物料控制信息表關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.6（PageXX）。中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.S.2.4（PageXX）

。關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4~+4℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間4~5h?；磻?yīng)溫度15~25℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間7~9h精制過程溫度20~30℃，攪拌30~50rpm，加料速率50ml/min好的藥品質(zhì)量從控制開始2.3.S.2.5工藝驗證和評價2.3.S.2.5工藝驗證和評價工藝驗證方案（編號：SHPVXXXX，版本號：SHPXXXX）和驗證報告（編號：SHVRXXXX，版本號：SHRXXXX）參見申報資料3.2.S.2.5（PageXX）。值得注意的是，盡管非無菌原料藥在該項下有兩種選擇，但在此強(qiáng)烈建議向無菌原料藥看齊，向無菌原料藥學(xué)習(xí)貌似在重慶會上，專家也表達(dá)了類似的意思2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)（a）工藝路線的選擇依據(jù)頭孢和稀泥是全新的化合物，專利CN201166666.6給出了一種合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。我公司正是該專利的申請人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。（b）開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化工藝開發(fā)過程中，小試批規(guī)模約500g，反應(yīng)主要在20L的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約5kg，主要設(shè)備為500L的反應(yīng)釜；工藝驗證批規(guī)模約10kg，主要設(shè)備為1000L的反應(yīng)釜。在工藝放大過程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無大的變化，工藝路線沒有改變。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.2.6（PageXX）。工藝放大參數(shù)變化？2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)（c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見表2-3。表2-3工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量有關(guān)物質(zhì)性狀10030120100301482g64.8%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末10030220100304476g63.1%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.7%0.70%白色結(jié)晶性粉末10030320100307495g65.9%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末100401201004085.0kg67.1%質(zhì)量研究、影響因素試驗、加速/長期試驗97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末100402201004115.1kg68.5%質(zhì)量研究、加速/長期試驗97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末100403201004145.1kg67.9%質(zhì)量研究、加速/長期試驗98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工藝驗證、注冊申報97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工藝驗證、注冊申報98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工藝驗證、注冊申報98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證元素分析結(jié)果表明，本品的C、H、O、N、S的含量實測值與計算值相差小于0.3%；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、β-內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；UV結(jié)果表明，本品在270nm的波長處有最大吸收；NMR結(jié)果表明，本品的NMR數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；MS結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為556；X-射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；DSC結(jié)果表明，本品在135℃熔融分解。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1（PageXX）。結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5℃，緩慢滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（HPLC純度99.8%）。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1（PageXX）。如用對照品，應(yīng)提供來源及其純度存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應(yīng)給出研究方法和結(jié)果粒度尚有決策樹2.3.S.3.2雜質(zhì)2.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見表2-4。

表2-4雜質(zhì)情況分析詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.2（PageXX）。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源a——工藝雜質(zhì)，源于起始原料b——工藝雜質(zhì)，源于起始原料V——中間產(chǎn)物乙腈CH3CN殘留溶劑丙酮CH3COCH3殘留溶劑重金屬——無機(jī)雜質(zhì)2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

表2-5頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.2（PageXX）檢查項目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀觀察法白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比旋度CP方法+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液的顏色與澄清度CP方法澄清無色澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液比不得更濃溶液的pHCP方法4.0~6.04.0~6.0鑒別HPLC與對照品主峰保留時間一致與對照品主峰保留時間一致有關(guān)物質(zhì)HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金屬CP方法20ppm20ppm可見異物CP方法應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒CP方法≤3000個/g（>10um);≤300個/g（>25um)≤6000個/g（>10um);≤600個/g（>25um)細(xì)菌內(nèi)毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg無菌CP方法應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定含量HPLC按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于96.5%按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)更高2.3.S.4.2分析方法（a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件 高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為270nm。（b）殘留溶劑檢查的色譜條件 氣相色譜法：采用以30m×0.53mm，1.0μm，OV-17的石英毛細(xì)管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100℃；進(jìn)樣器溫度：150℃；檢測器（FID）：150℃；進(jìn)樣量：1μl。（c）含量測定的色譜條件 高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5的乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為270nm。

分析方法詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.2（PageXX）。如檢測聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到TLC，均應(yīng)列出在劫難逃，一個不少2.3.S.4.3分析方法的驗證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測定的方法學(xué)驗證結(jié)果分別見表2-6、2-7和2-8。

表2-6有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗證總結(jié)

表2-7丙酮殘留檢查方法學(xué)驗證總結(jié)

表2-8含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.3（PageXX

）。項目驗證結(jié)果專屬性專屬性試驗結(jié)果證實，用強(qiáng)光照射、高溫、高濕、強(qiáng)酸強(qiáng)堿水解、雙氧水氧化的方法進(jìn)行加速破壞，所采用的檢測方法能保證各條件下的降解產(chǎn)物與主成分很好的分離檢測限2ng（頭孢和稀泥，S/N≥3）項目驗證結(jié)果精密度RSD=0.5%檢測限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%項目驗證結(jié)果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關(guān)系數(shù)R=0.9995，范圍：50～250ug/ml溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對穩(wěn)定耐受性色譜柱型號不同、柱溫、流動相組成、流速等有小的變動，測定方法依然有效五、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.4批檢驗報告三批樣品（101001、101002、101003）的檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（PageXX）。2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對比研究結(jié)果參見申報資料3.2.S.4.5（PageXX）。2.3.S.5對照品申報資料中所用對照品為自制對照品，標(biāo)定方法如下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結(jié)果顯示除主斑點外無其他可見斑點。（b）HPLC檢測采用三種流動相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.5