抗心絞痛藥

AntianginalAgents張政

中南大學藥學院藥理學系

什么是心絞痛？由于冠狀動脈供血不足→心肌急劇、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征缺血性心肌病的常見癥狀典型癥狀：突然發(fā)生的胸骨后緊縮或壓榨性疼痛向左前胸區(qū)和左上肢放射發(fā)作原因：心肌氧的供需平衡失調急劇、暫時缺血缺氧乳酸，丙酮酸等代謝物↑冠脈灌注在心舒張期；冠狀竇口開在主動脈瓣后部。冠脈分為輸送血管（大）和阻力血管（?。蕟沃π罟募?，在心內膜下層分支成網(wǎng)。冠脈以垂直于心臟表面的方向穿入心臟→心肌收縮時受到壓迫→發(fā)生心內膜下缺血

冠脈循環(huán)特點冠脈循環(huán)特點收縮時→強烈壓迫→冠脈血流急劇↓↓→

收縮期供血少（1/4）

舒張時→血管壓力↓↓→血流急劇↑↑→舒張期供血多（3/4）心率↑→由于心動周期的縮短→故冠脈血流量↓主要是心室舒張期縮短決定心肌供氧與耗氧的因素耗氧供氧心肌收縮力室壁張力心率左心室壓力心室容積動靜脈氧分壓差區(qū)域性血流分布冠狀血流冠狀血管阻力主動脈血壓耗氧供氧心肌缺氧心絞痛靜息時心肌占全身耗氧量12％心肌做功增加，耗氧量可增加4-6倍決定心肌供O2與需O2的因素供O2需O2冠狀A灌注壓心力冠狀A口徑心率血管外壓力心室壁張力心室內壓心舒張期長短心室容積側枝循環(huán)每分鐘射血時間缺血性心臟病最常見病因冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲鄻佑不皙M窄

和閉塞（95%）痙攣性收縮血栓形成、斑塊

脫落、栓塞

O2的供需失去平衡

臨床表現(xiàn)心絞痛心肌梗死心功能不全嚴重心律失常猝死

供O2↓

冠A粥樣硬化冠A痙攣冠A血栓形成需O2↑運動增加情緒改變心肌收縮力↑

心率↑心絞痛分型WHO分型勞累性心絞痛

情緒激動、勞累增加心肌需氧量誘發(fā)，休息或舌下含硝酸甘油后迅速消失。包括：穩(wěn)定型心絞痛初發(fā)型心絞痛惡化型心絞痛自發(fā)性心絞痛疼痛發(fā)生與心肌需氧增加無明顯關系，與冠狀動脈血流貯備量的減少有關。時間長且重，不易為硝酸甘油緩解。包括：臥位型心絞痛常于休息或熟睡時發(fā)生變異型心絞痛冠狀動脈痙攣誘發(fā)急性冠狀動脈功能不全梗死后心絞痛混合性心絞痛

需氧量增加或無明顯增加都可發(fā)生。習慣性分型穩(wěn)定性心絞痛勞力性心絞痛病程穩(wěn)定一個月以上冠脈粥樣硬化→冠脈狹窄，心肌耗氧量突然↑時誘發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛介于慢性穩(wěn)定性心絞痛與急性心梗之間原因：斑塊破裂、血栓形成、冠脈痙攣變異性心絞痛

冠脈痙攣誘發(fā)，與心肌耗氧量無關；ECG有ST-段抬高

抗心絞痛藥物的作用機制需氧供氧增加心肌供O2（增加冠脈供血）舒張冠A

解除冠A痙攣

促進側枝循環(huán)形成降低前后負荷→減小心室舒張末期壓力→增加心內膜下區(qū)血流減慢心率→提高冠A血流灌注抑制或消除血栓的生成抗心絞痛藥物的治療原則降低心肌耗O2降低心肌耗O2較之于增加冠脈血流更為有效↓心前后負荷→↓室壁張力↓心率↓心肌收縮力藥物治療心絞痛的目的控制癥狀減少心肌損害預防發(fā)作抗心絞痛藥物分類硝酸酯及亞硝酸酯類（硝酸甘油）β受體阻斷藥（普萘洛爾）鈣拮抗藥其他類常用藥物：硝酸甘油(Nitroglycerin)作用特點顯效快：1-2分鐘療效確切，作用強；救命藥持續(xù)時間短：30分鐘使用方便經(jīng)濟硝酸酯類1846年，意大利化學家阿斯卡尼歐?索巴里歐合成了硝酸甘油。但當時認為其過于危險而沒有實際應用價值。1867年，阿爾弗雷德?諾貝爾申請了將硝酸甘油和硅石混合為炸藥的專利。但這時人們還不知硝酸甘油治療心絞痛作用。英國皇家醫(yī)學院醫(yī)生布倫頓發(fā)現(xiàn)亞硝酸戊酯可緩解心絞痛，但不能長期保存。1879年，英國倫敦威斯敏斯特醫(yī)院的威廉?默雷爾將硝酸甘油稀釋后變成一種無爆炸性物質，并證實可作為心絞痛的長效治療藥。AlfredBernhardNobel(1833.10.21-1896.12.10)藥理作用舒張平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明顯舒張V>舒張小A減少回心血量→降低前負荷舒張較大的冠狀動脈對正常心臟無明顯作用抑制血小板聚集抗心絞痛機制降低心肌耗O2舒張V→前負荷↓→心室舒張末壓力↓→室壁張力↓舒張小A→外周總阻力↓→后負荷↓耗O2舒張冠A，心肌供血供O2↑舒張較大的心外膜血管、狹窄的冠脈、側枝血管、利于血液流入缺血區(qū)使冠脈血流重新分配血液從心外膜下區(qū)→缺血的心內膜下區(qū)降低左心室充盈壓，增加心內膜血供剌激側枝血管的生成，舒張側枝血管保護缺血心肌細胞

硝酸甘油舒張血管作用劑量（μg/kgmin-1）舒張0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管前負荷↓↓↓心率→↑收縮力→↑后負荷↓室壁張力↓↓↓狹窄冠脈直徑↑輸送血管直徑↑心外膜下血流量↓心內膜下血流量↑硝酸甘油抗心絞痛機制心絞痛時左室壁張力↑→心外膜與心內膜的壓力差減小→心內膜下缺血更加嚴重治療后左室壁張力↓→心外膜與心內膜的壓力差增大→心內膜下缺血得到改善硝酸甘油松弛血管平滑肌機制1998年諾貝爾醫(yī)學生理學獎得主FeridMurad(1936~)LouisJ.Ignarro(1941~)RobertF.Furchgott(1916~2009)在二十世紀70年代，發(fā)現(xiàn)硝酸甘油通過釋放一氧化氮，促使血管擴張，抑制血栓來緩解心絞痛。并進一步發(fā)現(xiàn)一氧化氮可以在心血管系統(tǒng)中作為一種信號分子。NO松弛血管平滑肌的機制[Ca2+]i↓－SH脫磷酸化

體內過程特點為硝酸多元酯，脂溶性大首關消除明顯，口服生物利用度僅8%，不宜口服給藥舌下含服易吸收，無首過消除，生物利用度80%

起效快速(1～2分鐘)，作用持續(xù)時間短(30分鐘)，急救時常用2％硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂皮膚或貼在胸部皮膚，可較長時間維持有效濃度臨床應用各型心絞痛特點速效、高效、方便、經(jīng)濟、迅速控制發(fā)作提高運動耐量，降低運動時心律失常的發(fā)生治療一般舌下含0.3～0.6mg或噴霧劑每次0.4mg必要時５min再給一次對發(fā)作頻繁的重癥心絞痛患者，首選硝酸甘油靜脈滴注，癥狀減輕后改為舌下給藥預防貼膜片劑或其他長效硝酸酯類治療急性心肌梗塞療效↓心肌損傷，縮小梗塞范圍

歐美推行短時靜脈給藥，6小時使BP平均↓10％（但不能<90mmHg）結果心前負荷↓