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文檔簡介
實驗藥理與毒理學教研室任立enlq@
藥物毒理學
Drugtoxicology
5/24/20231任立群第一章藥物毒理學的基本原理5/24/20232任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學
概念
研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用,并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器官毒性作用機理研究的一門科學。
5/24/20233任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學
概念
研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用,并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器官毒性作用機理研究的一門科學。
5/24/20234任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學
概念Toxicology
發(fā)展史Toxic(English)Toxicus(Latin)Toxikon(Greek)---->---->---->1655年5/24/20235任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學
概念
發(fā)展史
決定藥物毒性的可變因素5/24/20236任立群決定藥物毒性的可變因素藥物的吸收途徑生物體內的運轉體內的生物轉化藥物的排泄過程藥物的理化性質毒性反應是否可逆①②5/24/20237任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學
概念
發(fā)展史
決定藥物毒性的可變因素
藥物毒理學與藥理學的區(qū)別藥物毒理學—研究藥物的毒性,探討藥物對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。藥理學—研究藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)揮其在預防、治療或診斷疾病中的效能。5/24/20238任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學
概念
發(fā)展史
決定藥物毒性的可變因素
藥物毒理學與藥理學的區(qū)別藥物毒理學—PharmaceuticalToxicology,致“病”藥
理
學—Pharmacology,治“病”5/24/20239任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學二、藥物毒理學研究的目的5/24/202310任立群2.確定藥物毒作用的靶部位及藥物毒性作用機制1.了解藥物的毒性反應3.確定毒性作用的劑量范圍4.了解藥物的毒性作用是否具有可變性5.研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施6.通過對實驗動物的重復給藥,為闡明藥物的毒性
作用及療效機制提供線索7.為生命科學提供資料8.開發(fā)新藥5/24/202311任立群第一節(jié)概述一、藥物毒理學二、藥物毒理學研究的目的三、藥物毒理學研究的意義5/24/202312任立群安全合理用藥藥物是一把雙刃劍藥物毒理學治病致病藥理學在常用劑量下當劑量過高、用藥時間過長或者用藥者本身為過敏體質時1.正確理解藥物和毒物的辯證關系毒理學實驗研究的奠基人Paracelsus(1493~1541年)曾說:所有物質都是毒物,劑量將它們區(qū)分為毒物和藥物。5/24/202313任立群1.正確理解藥物和毒物的辯證關系2.從商品藥物的特殊性考慮藥物毒理學研究的
意義3.從經濟學角度考慮藥物毒理學研究的意義5/24/202314任立群病人動物
在DNA中積累并引起線粒體障礙×遲發(fā)性肝毒性非阿尿苷(FlAu)5/24/202315任立群那么產,是崖不是透已經呀發(fā)生磁嚴重危不良霉反應毅的藥島品都誤應該沾停止姐生產少?不是日!這倍取決附于這睬種藥陜品獲診益與已風險丟的綜義合衡雨量。因此郵,非課阿尿盤苷被乖停止訓試驗剩。這繳一案護例說臟明有些新勻藥雖膝然在柄臨床撿試驗耽前已夾經進工行了塔大量陶動物實驗捏,但跡在臨飽床試觸驗中彈仍可儉能出嶼現(xiàn)不膏良反秀應。5/傾17羊/2存02粘316任立樓群藥物貫毒理乳學研捧究在牽新藥住臨床駁試驗婆階段父的任較務I期臨劫床研蜜究II期臨賊床研敘究II未I期臨喇床研籮究不良咽反應賺監(jiān)測探索默安全惠的人達用劑制量安全孟性{大范炸圍的諷社會涌考察提高儉療效顯,降低前不良逗反應療效那(有規(guī)效性鋪)不良偷反應勺(安絡全性廊)5/棗17側/2壇02歐317任立喚群藥物閥毒理為學研釘究在汽新藥錦臨床過試驗齊階段猜的任打務I期臨磁床研旋究II期臨臉床研虹究II趕I期臨宴床研至究不良濾反應搭監(jiān)測探索盼安全音的人蕩用劑秋量安全央性{大范抱圍的河社會劉考察提高湯療效抗,降低葛不良梁反應療效鼠(有芬效性豈)不良裙反應很(安躁全性然)IV期袖臨床惡研究自主漆進行拒的應騾用研肯究階閃段5/燦17駐/2憤02宗318任立捧群第一量節(jié)弓概闖述一、藥物毫毒理責學二、撈藥物岡毒理盯學研捐究的目的三、乘藥物道毒理覺學研丈究的珠意義四、咸藥物酷毒理管學的泥任務5/講17牢/2酬02的319任立碑群藥物聰毒理騰學的碰任務藥物餓毒理聽學擔跨負著所有藥物(現(xiàn)有凝的和郊新生永產的)對健毒康影私響的閑安全倒評價磁,探梨討藥努物對交靶器森官的腥毒性傾作用瀉機理、對人抽的危膜害及護防止漂發(fā)生屈危害徹的安白全劑膀量。5/親17管/2擊02急320任立岔群藥害視事件1—沙利套度胺炸與海從豹肢喘畸形藥物沙利繩度胺前(th擺al窮id秋om要id穗e),呆商品訪名“gr掀ip拜pr好x”,又窯名反順應停魚;時間19諷53作為侄抗生伏素合惕成的役,19迷57年上貌市;鎮(zhèn)靜士催眠攤;治帽療妊寸娠嘔翁吐;作用5/門17柳/2租02非321任立廊群非處弓方藥蹦。企適圖自巾殺者嚷服至14帆g仍可汪清醒再過來隨。反應懇停在認西德光的銷焰售量年份起銷售剪量(晚公斤帖)19毫57街3輩319墓58河7去2819藝59哲38并0019凱60喚14沉48曬019扯61至8月止11飽06深05/掌17稼/2樸02綿322任立促群鎮(zhèn)靜結催眠牧;治輔療妊淹娠嘔縱吐;藥害傘事件1—沙利社度胺策與海遺豹肢勞畸形藥物作用國家危害沙利永度胺江(th美al施id咐om風id匪e),給商品擱名“gr警ip施pr閱x”,又活名反胳應停單;嬰兒瘡海豹毛肢畸鬼形12裁00看0余例搜;德國承等西莊歐國您家;時間19摔53作為喝抗生伍素合拿成的心,19岡57年上集市;19桃61年11月在抖世界敘各國絲式陸續(xù)京被強戲制撤啄回。5/滴17戀/2刊02長323任立布群海豹昆肢畸倘形5/燒17貫/2棄02的324任立發(fā)群5/倡17棍/2窗02洗325任立該群鎮(zhèn)靜搬催眠構;治度療妊午娠嘔挖吐;藥害惰事件1—沙利坦度胺舍與海及豹肢艱畸形藥物作用國家危害沙利依度胺顫(th銅al顧id佳om符id吹e),央商品隙名“gr魄ip識pr幸x”,又倉名反覺應停咽;嬰兒榮海豹封肢畸兵形12充00薪0余例繼;德國橡等西壓歐國刪家;時間19陵53作為上抗生市素合僑成的袋,19同57年上武市;19軋61年11月在售世界莫各國偶陸續(xù)霧被強支制撤鬧回。原因軟骨研發(fā)育蠟不全室,長精骨生粱長受偵阻;5/淘17性/2插02胃326任立云群兩位威英雄—麥克濤布里早德凱爾雙西19相98年這捷一頗肥具爭微議的演藥物汽在美仆國上咳市5/黎17墊/2愚02銜327任立莫群關于截這次測短肢吃畸形鐘流行萌的地蠢區(qū)分淋布于胳具體太病例粱數(shù)缺突乏確少切資高料。旋據估解計,畝西德10譜00虧0病例倆,日忘本10保00例,美國40車00例,置加拿昏大20性0例,促斯堪貌的納搏維亞矩國家28個0例,猶比利摩時60例,熊挪威28例。鴿其他宏如瑞示士、絮葡萄口牙、寧芬蘭風、巴葡西、會丹麥澆、阿直根廷勿、敘感利亞其、意柳大利粗、瑞茫典、水非洲伴和中專國臺屈灣省啦等均巧有病燥例發(fā)叢生。5/璃17皆/2炭02愉328任立秩群止瀉壩藥;藥害將事件2—喹碘瓶方與SM良ON藥物作用國家危害喹碘完方近1萬例勻;表斯現(xiàn)為螞下半技身感脾覺和業(yè)運動箏障礙魄,重覽癥者陶上肢奇無力星,視仍力減植退,拋甚至騰失明什。日本謝;時間19旋50聚~1顯97夜0年間辰;19鞏70年9月日踏本厚犁生省株停止館其出心售;病理脊髓沒中長艘的上亡行傳寄導束(薄束政、楔跟束)、錐模體束蚊和末運梢神肥經脫位髓鞘合改變旗,視閉神經是變性劃。5/鉆17切/2光02頃329任立幣群乙烯沙雌酚(st卷ib喬es付tr塵ol),乙底喬酚,人造駁求偶叨素;藥害浙事件3—乙烯巷雌酚尋與少揭女陰嘴道癌藥物時間國家危害19謝66抹-1拍97萄2年;作用保胎獄;美國稿;少女側陰道絡癌(8旺-2篩5歲,9維1例)(遲發(fā)互性毒榴作用);“乙烯脅雌酚角”女紀兒較榮其他歸人患切陰道辯癌的汁危險尺性高13丙2倍。5/獲17充/2揉02呈330任立京群磺胺武酏劑抽;藥害炊事件4—磺胺帝酏劑晌與腎忍臟損臂害藥物國家危害治療臟感染脊性疾雷??;作用美國瞎田納釋西州竟的馬受森吉筐爾藥喬廠,腳未經詳批準幣,采綠用工速業(yè)溶奇劑二勝甘醇赤代替登酒精駐;腎功麗能衰及竭35悶8人,聞死亡10礎7人。19頭37年;時間原因二甘劈燕醇在乖體內謝經氧羊化代劫謝成其草酸狹致腎寸損害塔;5/叫17錄/2密02培331任立梅群西立陸伐他記汀鈉牌片,今拜斯亡停;藥害趣事件5—拜斯冤停與灑橫紋概肌溶檔解癥藥物時間廠家危害19雷97年上盾市;秋我國19戲99年進慈口;FD刑A于20悠01年8月8日,騾我國安于20悟01年8月9日,充禁止?jié)崾褂帽牥菟孤萃?。單用咽或與賺吉非耀羅齊暢合用脾治療采高脂/膽固追醇血喇癥作用德國需拜爾拾公司酷;橫紋挨肌溶棉解癥餡,腎慣損害?。ㄈL球52例)味;5/鹿17惹/2販02涂332任立敢群藥害狀事件6—鹽酸多苯丙銀醇胺索與腦洗卒中鹽酸聚苯丙肉醇胺傅(PP螞A);含于桐多種版感冒考藥(關當時砍的康槍泰克過、康駱得、捏感冒顏靈膠舞囊)省及減籃肥藥朗中;藥物時間藥廠危害作用治療坊鼻塞陷;FD侄A于20迎00年11月6日,找我國嫂于20竿00年11月14日撤蹤蝶銷一警切含PP虧A的制纏劑;服用廟含PP暑A藥品培的病噴人比筑不服參用的充病人沙患出剪血性鍋腦卒家中的忌機會轎高出50顧%。中美聚史克跨;5/踐17燦/2畢02勇333任立窯群抗生支素,尤其脅是氨患基苷扭類抗掘生素,如慶禽大霉礦素,卡那宰霉素,新霉暖素,紅霉愁素,萬古殲霉素腫等;嚴重野的藥訂害事躬件使詠人們獸認識下到新摔藥臨蕉床前版藥物隆毒理頑學研豈究的薪重要邀意義逆。藥害另事件7—氨基貴糖苷頭類抗決生素爺與耳丙聾藥物時間危害作用治療外感染炒性疾職??;我國螺聾啞尸兒童18吩0萬,含藥物旁致聾廊啞占60五%,約10遙0萬。截至19蒸90年;5/拴17笑/2縱02傳334任立今群藥物齒毒理漆學的榮任務在現(xiàn)代挽新藥愈不斷登問世炮的今吃天,小如果謝沒有溫藥物鋼毒理袋學這慈門科閣學對苗所生絲式產的匪藥物辣毒性被進行春全面品深入廟的研譜究,仗藥政奪部門妹是不嘉會受南理的摩。5/態(tài)17酒/2汪02飽335任立幣群第一箭節(jié)璃概駕述一、藥物漢毒理景學二、孔藥物返毒理做學研決究的目的三、舒藥物轎毒理乓學研仁究的殃意義四、引藥物蝦毒理損學的包任務五、晨藥物穩(wěn)毒理荒學研壩究的俘內容5/吩17竿/2些02萍336任立舅群1.藥物蜓對靶我器官彼毒性巴作用棋機理己的研倆究肝臟腎臟包括神經內分騙泌呼吸喪系統(tǒng)胃腸迷道5/鋒17臂/2判02產337任立缸群2.對藥聞物進液行一穴般毒贈性試有驗的蹲研究急性噸毒性弟試驗包括長期寸毒性淘試驗局部護毒性訓試驗5/麥17加/2礎02盞338任立冊群3.對藥返物進這行特懸殊毒揚性試忍驗的理研究一般翠生殖懷試驗生殖渡毒性落試驗致畸釘試驗圍產蒜期試懷驗包括致突戚變試摩驗致癌艙試驗藥物挨依賴株性試饑驗毒性猾試驗伶中的損病理煎學檢戴查5/湊17醫(yī)/2烤02恥339任立澆群第一捷節(jié)旁概街述一、藥物嗽毒理裕學二、危藥物例毒理旗學研罵究的目的三、腔藥物裹毒理水學研哭究的李意義四、堪藥物泉毒理營學的澡任務五、振藥物畝毒理墾學研著究的悄內容六、厭藥物蔬毒理悅學研黨究的方法5/研17定/2棍02蜘340任立槍群1.體內奴試驗(以動淋物實停驗為厭主)也稱艱為整鏟體動頌物實驗,在來體動物實驗。檢測緞藥物喜的一姻般毒姻性,禁多在飾整體馳動物經中進許行,賓哺乳反動物俊體內疾試驗塌是藥罵物毒漢理學擋的基錢本研刑究方降法。常用的哺乳肌動物:大鼠會、小淹鼠、耽豚鼠功、家造兔、乒倉鼠、犬和猴級等。嚴格臣控制離實驗落條件周,使田動物當接受仙藥物利,然頃后觀仗察藥懂物引底起的販各種研功能設或形探態(tài)的態(tài)變化遺。5/喚17胃/2賣02朱341任立癥群2.體外務試驗利用杯游離靜器官、培養(yǎng)遮的細濕胞或穴細胞零器進倡行藥偉物毒傳理學也研究。游離臭器官:利用劍器官頃灌流欄技術戶將特撇定的退液體膽通過側血管形流經犬某一越離體縱的臟申器(肝臟病、腎掛臟、頓肺、扇腦等),借此青可使餓離體微臟器滿在一耳定時壟間內賢保持痛生活墾狀態(tài)環(huán),與回藥物滅接觸勺,觀兔察藥益物在田該臟稈器出漆現(xiàn)的跡有害言作用攝,以凱及藥祝物在蒙該臟萍器中利的代醒謝情卵況。細胞:從動灶物臟猶器新活分離定的細濾胞(原代更細胞)或經陷傳代國培養(yǎng)覽的細繼胞如姥細胞秧株及妨細胞忘系。細胞奶器:將細飲胞制朱作勻慕漿,浴進一詠步離棟心分拿離成邀為不晃同的讀細胞挺或組羽分,份例如灶線粒爹體、魯微核品體、雪核等璃,用塊于實介驗。5/蔽17嬸/2與02臺342任立差群體內疊試驗禁和體變外試傭驗各萬有其確優(yōu)點噸和局烈限性米,應扭主要肢根據麥實驗博目的和要求涌,采游用最適泊當?shù)闹椒◤N,并翅且相攻互印懸證。5/逢17忌/2劃02爪343任立練群第二節(jié)藥物懇對機歐體毒奶性作穩(wěn)用的綁一般老規(guī)律5/隨17雖/2份02休344任立稀群種類英繁多蓋的藥及物,楚它們容對機捎體所卡呈現(xiàn)啟的毒界性作用安亦是騰多方極面的吵。通過長期獄的探索薪,人黑們對貫藥物對機膜體毒頭性作液用的一般漁規(guī)律紀以及筐從作漠用機倡理到砌影響其毒多性作曠用的功一些御因素番,都劇有了一些余深刻漆的認識鋒。5/旦17晶/2雄02材345任立具群1.氧的淘吸收仿、運迎輸和傷利用倚受到完抑制一些令刺激稼性的扮氣體(氮芥朝子氣丟等)吸入銷后,戀可造荷成肺辱水腫養(yǎng),使抬肺泡推的氣體立交換功能忽受阻;通過棟影響胞血紅社蛋白罪:①一氧康化碳各與血茂紅蛋叨白結剃合,撲使血小紅蛋脹白喪須失攜氧能力;②能引斗起高熊鐵血右紅蛋嫌白生便成過誤多的沒一些傷物質(如芳艙香胺、偶怪氮化辨合物鐮等),可使撈血液攜氧能力稅明顯驅降低;③表面孔活性渴劑和肼的衍辣生物辯,能劉加劇赴溶血,使及血紅還蛋白偶減少櫻,從隆而降蹈低攜氧能力共。藥物狂的毒錄性作及用機撐理5/吵17羅/2加02匆346任立騾群1.氧的迎吸收析、運牧輸和議利用服受到宰抑制2.抑制原酶系幻玉統(tǒng)活即性而聽產生局損害腹作用進入卵機體疼內的次藥物減,有迅些對悅酶系錯統(tǒng)具珠有直動接作用—或影頸響其俗生成塊,或臭改變技它的劫活性傘,從仙而使酶所京參與論的生嫩化反痰應受環(huán)到影姐響,相應的生完理功能受妻到干慨擾,口這是號許多曬藥物腫對機銳體產體生毒宋性作倉用的原惰因。藥物貓的毒怖性作斑用機類理5/晉17創(chuàng)/2聞02朽347任立和群1.氧的葛吸收群、運堅輸和糊利用英受到刮抑制2.抑制憐酶系王統(tǒng)活塘性而纏產生桌損害扮作用3.對組同織細上胞結汪構的債損傷她作用有些翁藥物勞對機甚體的重毒性遲作用狐并不杏是先鼓引起待細胞君功能組的改失變(拾如糖仙原含喊量或左某些各酶濃柿度的置改變浙),而是曠直接查損傷僚組織疊細胞準結構黨。藥物宴的毒冒性作涂用機掉理5/鎮(zhèn)17烈/2眠02社348任立走群1.氧的端吸收屠、運吳輸和釘利用裁受到欣抑制藥物丹的毒蔽性作限用機體理2.抑制資酶系扶統(tǒng)活長性而廣產生葉損害貿作用3.對組滲織細練胞結惑構的遣損傷隙作用4.干擾詳代謝甘功能有些草藥物污對機片體的墨代謝攪過程幻玉可產諒生多貴種影崖響,破壞贏其動你態(tài)平叛衡,武使相山應的解生理奴功能披受到叫損害好。5/鋸17程/2清02帳349任立理群藥物嘗的毒扎性作損用機腸理1.氧的愿吸收干、運殿輸和素利用蠻受到捆抑制2.抑制匠酶系抽統(tǒng)活震性而慌產生篩損害胖作用3.對組判織細紙胞結器構的系損傷素作用4.干擾乒代謝為功能5.影響招免疫喘功能藥物沙對機食體免慘疫功盡能的房誠影響含可分扶為兩喜個方界面:一方碼面是誘導頑興奮,出暫現(xiàn)超雖出尋蜻常的別免疫癥反應景,如鎖變態(tài)抖反應哲、自毫身反淚應,這些值過強輔的免常疫反旗應,可對何機體絨產生舍程度技不同汁的損絲式害,辜重者皮可危弟及生紙命;另一暫方面恢則是性引起消退努抑制,使麥免疫性監(jiān)視震功能炮低下奔,導模致機椒體對登感染濤或其擔他疾神病抵燈抗能榴力下階降。5/位17導/2便02傲350任立撇群第三節(jié)影響熔藥物竊毒性青作用訂的因樸素5/織17劇/2埋02抽351任立作群一、報藥物的慎理化地性質藥物崗的化刷學結尼構決駐定其挑理化狐性質介,而短其理鑄化性愈質又團決定賽其生卸物活圈性(隆毒性梢),默同一嘆類藥繪物,周由于線結構淋(包危括取活代基紅)不閥同,波其毒廈性也棚有很蜂大差盆異。5/場17蒼/2遞02萄352任立梨群一、廟藥物的剩理化嚇性質1.結構催功能飾團與膠毒性藏的關種系(1)鹵讓素碘甲烷CH3I溴甲烷CH3Br氯甲烷CH3Cl5/畏17緞/2變02秘353任立才群一、淺藥物的帆理化范性質1.結構敵功能農團與桃毒性捉的關沃系(1)鹵恩素(2)芳期香族閑藥物+羥基苯(惑環(huán))+羥基事酚5/券17其/2諸02毅354任立會群一、誰藥物的急理化枕性質1.結構錄功能雖團與戚毒性駱的關菜系(1)鹵趴素(2)芳什香族細藥物+羥基(3)芳暈香族玻藥物+酸性蜘基團苯甲默酸羧基——米CO擠OH磺酸備基——伴SO3H5/家17讓/2里02陶355任立糊群一、醫(yī)藥物的率理化仍性質1.結構切功能品團與煎毒性國的關匯系2.基團盟電荷蛙與毒牲性的戶關系電負膜性基停團——硝基巡壽(—N差O2)苯基僅(—C6H5)醛基裂(—C洗HO)酮基玻(—C幻玉OR)酯基(—虎CO彼OR繁)乙烯臥基(—蚊CH注=C往H2)三氯中甲基(—低Cl3)5/祝17像/2咱02蛇356任立費群一、腦藥物的那理化輛性質1.結構惰功能苦團與桃毒性輔的關笛系2.基團顯的電掩荷性鐵與毒劃性的溜關系3.光學坡異構機與毒狀性的華關系一般豎規(guī)律搞:左月旋異存構體勤較右餡旋異門構體熔作用零較強臣;例如些:同端一機皮體,列左旋采嗎啡某有效架,而析右旋辟嗎啡背無作用撤;5/很17僵/2家02奮357任立饒群一、辯藥物的瞧理化陣性質1.結構威功能眨團與補毒性傍的關刮系2.基團圾的電理荷性世與毒榮性的站關系3.光學圍異構墓與毒貓性的皮關系例外話:大美鼠—左旋量和右閱旋尼斯古丁遠毒性葵相等然;豚鼠—右旋名體的涌毒性熊較左濾旋體反大2.鈴5倍。5/錢17帶/2載02樂358任立萍群一、標藥物的矮理化預性質1.結構胳功能狗團與譽毒性憲的關撈系2.基團逮的電嘗荷性閃與毒巨性的最關系3.光學枯異構熱與毒疾性的稻關系4.脂水周分配域系數(shù)候與毒畫性的吸關系脂水關分配剛系數(shù)態(tài):藥物宇在脂踏相和刺水相榜的溶鹿解分仿配率醋。5/鈴17游/2淚02誤359任立叉群一、笑藥物的鋒理化介性質1.結構扣功能謝團與緒毒性什的關鼠系2.基團引的電飯荷性童與毒芽性的鍋關系3.光學挑異構廁與毒鉗性的似關系4.脂水心分配彩系數(shù)么與毒浮性的戴關系脂水除分配慮系數(shù)憑:藥物沃的脂罪水分先配系柿數(shù)大妥,表誼明其紙易溶材于脂數(shù);脂水窩分配務系數(shù)喝小,副表明私其易撓溶于麥水。5/樣17槳/2據02少360任立巡壽群一、淚藥物的健理化煮性質1.結構帶功能深團與萬毒性腥的關推系2.基團鋼的電擁荷性叢與毒潤性的扎關系3.光學繼異構犬與毒制性的攪關系4.脂水玻分配扣系數(shù)喬與毒盯性的拆關系脂水織分配倆系數(shù)甩:易溶礎于脂噸的藥俱物,骨表現(xiàn)針為親噸脂現(xiàn)勿象或還叫疏時水性易溶植于水羅的藥厲物,蒼表現(xiàn)餡為疏扁脂現(xiàn)落象或泄叫親蓋水性5/壇17嗚/2繭02軍361任立么群一、賠藥物的節(jié)理化兇性質1.結構慎功能費團與饅毒性熄的關穿系2.基團敗的電愁荷性土與毒代性的享關系3.光學成異構瞎與毒處性的建關系4.脂水憶分配獅系數(shù)勤與毒國性的惹關系脂水浩分配愧系數(shù)含:藥物顛的脂頁水分對配系率數(shù)直頭接涉艙及藥瓦物的繞吸收搏運轉零、排邊泄和割代謝。巴比妥類藥物:
戊巴比妥鈉(中效類
)
硫噴妥鈉(戊硫巴比妥鈉,超短時作用
)
5/向17敲/2筑02柜362任立茅群一、共藥物的拐理化斷性質1.結構坑功能想團與聰毒性快的關復系2.基團煉的電娃荷性傍與毒沒性的循關系3.光學臺異構柳與毒癢性的眠關系4.脂水營分配齒系數(shù)嗚與毒肉性的繳關系5.電離挎度與假毒性焦作用睡的關讀系電離辮度——弱電等解質號在溶熊液里嶄達電你離平速衡時初,已澡電離信的電解質瞞分子羨數(shù)占狼原來峽總分贊子數(shù)(包括闊已電橡離的宿和未旋電離的,即離倉子型仿和非哭離子賣型)的百絹分數(shù)惑。5/附17圍/2虜02中363任立框群一、妥藥物的扛理化插性質1.結構矛功能殊團與箏毒性體的關艙系2.基團花的電格荷性餓與毒化性的箭關系3.光學則異構橋與毒巴性的管關系4.脂水勾分配欲系數(shù)開與毒碗性的跪關系5.電離誓度與責毒性皂作用轟的關療系不同射的弱距電解略質在厭水中齊電離繩的程心度是仔不同概的,韻一般聚用電題離度統(tǒng)和電壩離?;饠?shù)(pK擾a)來表者示。5/惜17靜/2肚02浙364任立榆群一、娘藥物的攜理化勒性質1.結構仗功能搏團與好毒性己的關嗓系2.基團晚的電醋荷性凱與毒揮性的針關系3.光學深異構下與毒貴性的御關系4.脂水半分配翁系數(shù)隱與毒站性的膀關系5.電離如度與施毒性芹作用怒的關述系大多事數(shù)藥熟物為獲弱酸圣性或綱弱堿神性物攝質,布只有粱在pH條件捏合適傲時才立能使晶藥物勤最大豈限度諷地成榴為非傾離子油型而榴易于個吸收罰和通曠過生唉物膜卵,產坐生毒欲性反市應。5/丟17攜/2縣02約365任立帶群一、謹藥物的因理化鎖性質1.結構霜功能遵團與稱毒性賺的關吊系2.基團援的電細荷性倘與毒講性的探關系3.光學毯異構許與毒避性的童關系4.脂水周分配湖系數(shù)擴與毒煙性的商關系5.電離營度與緣瑞毒性晚作用劣的關單系pK半a3以上煮的弱有酸性齡藥物隸在胃翻中大械部分水為分屠子型迅(非荒離子遲型)估,易液被胃私吸收距。例腥如阿背司匹徐林(pK們a=3戶.5)5/映17數(shù)/2鄙02旬366任立淘群一、花藥物的謎理化漫性質1.結構牲功能疊團與絕毒性嶼的關啊系2.基團源的電歇荷性京與毒幸性的晨關系3.光學摘異構鋒與毒奶性的插關系4.脂水挑分配新系數(shù)新與毒杜性的躺關系5.電離兼度與啄毒性隸作用減的關數(shù)系pK哥a5以上每的堿燭性藥系物和肢強酸掌性藥陵物,潮不易疊被胃徑吸收潔。例鴉如奎恐寧(pK欺a=8全.4),引在胃網中呈販離子攜型狀服態(tài),輩而在謀腸中掉吸收攪。5/應17譽/2崇02約367任立攀群一、簽藥物的嘗理化俱性質1.結構鼓功能桌團與扮毒性冶的關述系2.基團汪的電翠荷性戰(zhàn)與毒買性的奴關系3.光學殘異構谷與毒艙性的郵關系4.光學散異構動與毒舅性的翅關系5.電離訪度與舅毒性榮作用苗的關翼系6.溶解其度與固毒性蠟作用個的關唐系5/訂17嶺/2雖02國368任立忠群二、動物裹種屬玻及個圓體差碰異對藥設物毒旗性作亂用的老影響以臨床試驗的人體反應為平衡標準真陰性
動物實驗結果與臨床試驗結果相一致假陽性
動物實驗結果與臨床試驗結果不一致假陰性動物實驗結果與臨床試驗結果不一致種屬相似性種屬差異性動物實驗結果與臨床試驗結果相一致真陽性
5/理17討/2椒02超369任立敬群二、動物牙種屬宅及個次體差祝異對藥危物毒覽性作貪用的母影響假陽性
在動物中出現(xiàn)的毒性反應在人并不存在種屬差異性5/話17唇/2墨02亞370任立脾群二、動物倘種屬擁及個泰體差磨異對藥相物毒攜性作撓用的譯影響假陰性在動物中未出現(xiàn)的毒性反應,卻在人體中產生種屬差異性5/提17恐/2營02穗371任立諷群二、動物宮種屬秧及個茅體差找異對藥武物毒劉性作繁用的珠影響以臨床試驗的人體反應為平衡標準真陰性
動物實驗結果與臨床試驗結果相一致假陽性
動物實驗結果與臨床試驗結果不一致假陰性動物實驗結果與臨床試驗結果不一致種屬相似性種屬差異性動物實驗結果與臨床試驗結果相一致真陽性
不能將從動物得到的研究結果完全搬到另一種動物或人身上,或直接指導臨床使用結論5/襯17袋/2陵02路372任立勤群二、動物釀種屬去及個矩體差炒異對藥廈物毒倆性作伶用的枯影響1.實驗喬動物蜻種屬井、品鏟系與取毒性燈反應2.實驗賤動物炸個體才因素誕與毒泥性反包應3.動物迅疾病店因素什與毒飾性反盡應5/辮17酬/2谷02歡373任立辰群二、動物抬種屬冷及個言體差辟異對藥族物毒絹性作矮用的敲影響1.實驗疊動物訓種屬帖、品慌系與嘩毒性新反應(1兇)各種鎖屬動筒物間因解剖禾、生理求、遺挨傳、袋代謝芽過程菊等均扔有差幫別,即因此燦,對乓同一財種藥寺物的摟反應鄙不一銷。例如酬:家誦兔注猾射組結胺后供血壓信不降茂而是德上升掀,常辛吃顛唐茄不談中毒校;嗎啡械對犬問產生猾麻醉挖作用熄,在汁貓則膛引起爛劇烈絹的不謊安與企痙攣垮;人和怖靈長甩類動調物對元“反青應停廁”相萌當敏噴感,垃大小踐鼠對吸其致況畸作菊用不窮敏感頂;大鼠姑吸收扔碘非拐??炻?,而刪家兔斯和豚渡鼠吸祝收慢扒;保泰巧松的友半衰搏期在波人體舉內為72饒h,犬6h,家撓兔僅3h;犬缺罰乏乙牢酰化摸酶,挖不能警將磺薪胺類晌藥物咬乙酰睬化,遞故不憐存在凳磺胺高尿結璃晶問杜題氮尿局苷在匹犬用荒至27陳mg增/k內g產生栗嚴重首的白佛細胞殲減少母,而人槳用至60麗mg材/k臣g,連安續(xù)數(shù)惡周,句未見就白細亂胞下限降。5/握17擺/2練02康374任立怕群二、動物挎種屬露及個坡體差威異對藥次物毒惑性作件用的翼影響1.實驗世動物凳種屬判、品草系與恨毒性閑反應(2慘)人類眨對藥物賺常常靜比所市有動通物都接要敏泊感。霞不少籌藥物偉的毒隙性作乘用往繼往是躺在臨毒床試條驗時建發(fā)現(xiàn)延的,仙而非蠻動物茫實驗逼中。例如耳:青嗓霉素董過敏懸性休葉克、欣氯霉縫素引姜起的側再生置障礙滲性貧劇血很瘦難從勇動物搶實驗中魂預測領;頭暈傳、頭堡痛、槳耳鳴級、精包神病或癥狀棵等在將實驗業(yè)動物跡身上蹤蝶也無捕法顯霞示。5/扶17懼/2花02妄375任立希群二、動物膊種屬歲及個損體差分異對藥鬼物毒熄性作牽用的煌影響1.實驗案動物忙種屬麗、品疊系與楊毒性資反應2.實驗浴動物略個體鄙因素桶與毒赴性反縮慧應3.動物焰疾病躬因素封與毒哈性反公應5/田17白/2軌02負376任立叮群二、動物般種屬絕及個屠體差礙異對藥喉物毒起性作寨用的菠影響1.實驗蹤蝶動物垮種屬租、品造系與反毒性直反應2.實驗票動物綁個體邪因素彼與毒曲性反尖應(1款)性別例如峰:鎮(zhèn)殃靜藥tr踢if尚up宿er是id輩ol對雌橫性大挨鼠的LD50是14璃0m融g/怖kg,而對酒雄性扯大鼠咱則為36哲0m暖g/寬kg;雄性救大鼠選對環(huán)使己巴桿比妥慎的代雙謝比蠶雌性永大鼠啟快,奴因而回雌性續(xù)大鼠餓的睡眠時睡間較葉長。一般瘦雌性坦動物隆較雄妹性動傍物敏礦感;5/添17赤/2斥02純377任立姑群二、動物普種屬踩及個之體差亦異對藥響物毒殖性作籠用的名影響1.實驗戰(zhàn)動物羅種屬踢、品顛系與代毒性著反應2.實驗標動物典個體愚因素爬與毒禽性反羞應(1惠)性別仆一般促雌性汪動物斤較雄家性動淹物敏漂感;但需注意有時撫因為甲代謝勝快反性而增準加藥懂物的旗毒性湯。例如與:雄螺性大涂鼠對溪艾氏構劑代再謝較侍快,激生成罵環(huán)氧瘡化物宵即狄扯氏劑員,狄電氏劑撲的毒渾性較稀母體銳化合桃物的多毒性驚大,抹因此好艾氏竊劑對薯雄性鳴大鼠擊的毒柔性較會雌性跟大鼠熱強的秤多。5/彩17后/2欣02東378任立滋群二、動物外種屬歌及個震體差剛異對藥豪物毒潮性作集用的珍影響1.實驗畝動物罷種屬卸、品脾系與度毒性轉反應2.實驗諒動物掛個體色因素步與毒垂性反逢應(2電)年齡吃一般揭年幼絹動物憐較成糊年動薦物敏晌感。5/動17濱/2無02漠379任立純群二、動物賺種屬皂及個多體差閱異對藥狡物毒膚性作包用的牽影響1.實驗利動物梁種屬殖、品趣系與想毒性區(qū)反應2.實驗烈動物揚個體朵因素厭與毒刻性反斜應3.動物歌疾病太因素旦與毒真性反盆應5/忙17鴨/2卸02恩380任立獎群三、承溶劑煎、助郊溶劑讓及賦形掘劑對藥吼物毒艦性作于用的摟影響溶媒簽(蒸伍餾水顧和生迷理鹽剖水)仰劑量百過大破或使濫用不卵當(雙乙二允醇,嘆酒)義可能甲產生澤附加腳毒性攜作用助懸稻劑影罰響藥帖物的鍋生物趙利用承度而錘增加消毒性5/疤17株/2困02素381任立進群三、生溶劑雀、助正溶劑現(xiàn)及賦形鮮劑對藥腥物毒宴性作話用的乞影響對溶燒劑、轉助溶收劑及賦形納劑選擇垂原則1.無毒梢;2.不與艘藥物軍發(fā)生醋化學崇反應竿;3.不改跌變藥味物的判理化豆性質孩和生哭物活勝性;4.藥物膽被溶暢解或移稀釋燥后性耀狀穩(wěn)駛定。5/辨17蛇/2敞02香382任立酸群四、給藥缸途徑對藥同物毒憶性作跪用的切影響吸收度毒性靜脈注射呼吸道腹腔注射肌內注射皮下注射皮內注射經口皮膚涂布>>>>>>>5/局17診/2跑02潛383任立材群四、給藥版途徑對藥奏物毒喝性作告用的植影響首過彎效應又叫喘第一舉關卡漆效應俯,指口服嘩藥物經胃看腸道黃吸收皆后,鍋首先久進入蜻肝門懶脈系豈統(tǒng),診某些吃藥物戰(zhàn)在通越過腸升黏膜真或肝理臟時騰,部超分可救被代衛(wèi)謝滅明活而賺使進道入體奧循環(huán)負的藥造量減索少,弱藥效它降低踐。部分葵首關盲效應腹腔竹注射山、直附腸給弄藥5/桑17重/2眉02雅384任立鑒群五、環(huán)境禽因素對藥竭物毒壞性作釀用的懂影響溫度季節(jié)嶄和晝晝夜藥物鵝的聯(lián)冊合作危用微量沿元素5/界17嘗/2弦02艦385任立臘群第四節(jié)毒理學基本概念5/隸17捎/2駁02天386任立蓄群一、藥物龜(dr伙ug)是指燦具有父防治悟疾病景、診若斷疾察病、房誠有目唇的地鐘調節(jié)蔬機體拘生理宜功能糞的物購質。5/始17旗/2峽02叫387任立僚群二、劑數(shù)量(do己se)外劑慈量(岡給藥并時的見劑量鬧)內劑辯量(駁吸收潔入體忽內的梅量)靶劑鄭量或短靶濃腐度(洋分布而于靶皮器官暈的量叉)外劑料量以每厭單位仔體重腳給予棄藥物憐的重載量來船表示。如g/反kg體重,m碑g/菜kg體重,橡ml指/k瘦g體重購。劑量5/責17與/2便02陡388任立丈群三、正紗常值(no列rm纏al縱v漁al確ue)為了蛛確定像藥物甘損害獅作用望和無近損害鏟作用殃,需濫要一槳個“正?!敝底鲀S為比司較。噸通常詢選定申一群則按照借目前愧認識虎水平若可以換認為功是“健康”或“正?!钡膫€牛體進疫行某少項觀旱察指如標測罵定,猜并以筋平均踏標準越差作岸為正侄常值鉆范圍爺。當茫觀察瓣到的冬變化眉的程氧度超躁過“正常簽值”范圍時,抓即屬于慶損傷桐作用困。5/欲17父/2拳02禮389任立活群四、對品照(co講nt漠ra閉st,c探on呼tr傭ol)對照蠻是比紛較的辟基礎撞,是紫藥物午毒理有學實歌驗設碧計的柔重要用原則廈之一喪。對睬照是墨除了脖實驗無的因道素(如用裙藥劑扮量不值同等)以外聰,對紀照組灣的一決切條廳件應各與用壓藥組南完全分一致鳴,具秀有齊妄同可壓比性僚。對照熟組一筍方面剝起到嘆對比偽作用發(fā),另咱一方李面起正到監(jiān)渠控實功驗條優(yōu)件的產作用溝,可店保證苗實驗貪的可甩靠性。5/蓄17論/2叮02腥390任立墻群五、毒撫物(po境is永on或to方xi噸ca痕nt)毒物是指澤在一言定條錘件下雀,以尖較小剩的劑低量給粉予時愁可與建機體嚼相互億作用禍,引槍起機潤體功展能性論或器頑質性者損害流的物妹質都燒是毒漢物。5/騎17危/2休02他391任立機群毒素毒物(人呆工制四造)(天然產生昨)植物動物礦物五、毒搏物(po票is繪on或to崗xi漸ca間nt)5/尸17鋼/2鏡02稠392任立慕群五、毒南物(po暑is牛on或to績xi管ca絮nt)毒物是指牲在一香定條戚件下遣,以爸較小禿的劑栽量給鄙予時點可與之機體胸相互圍作用贏,引禁起機網體功然能性診或器急質性心損害借的物煮質都皮是毒笨物。藥物欣和毒聯(lián)物這跑兩個勁概念誓是相克對的贊,使二嗚者之給間發(fā)更生互栗變的陵重要時條件塌是劑程量。5/肆17第/2探02般393任立些群藥物湯和毒扣物的隔作用妻或作驕用機張理在掩本質付上的區(qū)別也是相艙對的⊙有些輛毒物肥在低遼于中我毒的搶劑量幕時,筋也可服用作據藥物諷?!押芏喟λ幬锷鄳寐溥^量鏡時也報能中斑毒。如山己道年肉、阿曬托品住、可炒待因么等;⊙一般廚視為寶無毒做的物栗質如土食鹽問,當一次瓦服用15~60現(xiàn)g時有益于健再康;而一次稠用至20世0~25陣0g時可因澇電解要質嚴嫂重紊襯亂而尤引起興死亡早。在短撈時間但內輸廊液過笨多過何快,狐可因潮血循領環(huán)動炒力學梅障礙僵所致岔肺水躲腫和藍腦水英腫引厚起死虜亡,熊即所摧謂“水中排毒”。如毗勻霜、熱箭毒每、蛇素毒等;5/宮17尊/2怒02仰394任立桌群六、毒隔性(To爆xi舟ci白ty)毒性故是指勉某種逆藥物扎對生理物體播的易彈感部相位產怖生損獅害作五用的菜能力抱。毒性鐘高的藥滋物以瓦極小叫劑量門即可萄造成霸機體伙的一疫定損秩害,握甚至鬧死亡;毒性研低的藥互物則不需較村大劑旅量才串能呈戲現(xiàn)毒觀性。藥物騾的毒挨性除霸與劑達量有亡關外第,還辭與接竊觸的冒方式、給萍藥途徑(經口決、注皮射、睬經皮)及給時藥時間剃分布(一次菌給藥摩,多后次給朋藥)有關郵。5/伍17麗/2膛02預395任立千群衡量卷藥物閱的毒民性需妹要一眼定的??陀^燃指標誓,這估些指決標可樹包括緣瑞各種譽生理訓、生撕化正摔常值亞的變學化,頃甚至達死亡斤。一般來說,鼻一種蔽藥物赴進入貿生物棄體后仰,其氏作用甚愈大亮,毒毯性也艇愈大顯。所有耍藥物安的毒甩性并繪不相掉等,妥因此特,我利們常用廊“極毒、劇毒揮、中蝦等毒百、低紋毒、蠅無毒”等來丹表示偶藥物牽的毒是性。5/部17予/2砍02琴396任立盲群七、中毒(Po接is專on家in挖g)機體鋒與藥表物接尖觸后診引起新的疾籍病叫扭中毒尊。中毒股可能曬是急盈性的賀,也佩可能橡是慢煮性的則。急性嘗中毒是機興體在鏟短時掙間內興如幾族分鐘鼻、幾處小時即或幾漢天內汁,一忽次或篇多次疏攝入擴較大臺劑量依的藥許物而婚引起壯的,晶通常梁病癥森嚴重歉,甚壯至引裝起動杰物迅存速死襪亡或店突然工死亡交。慢性窗中毒是機陣體在詞較長幕時間燙內如浪幾天勿、幾士周、植幾個湯月或逐幾年跑內,由于不斷副地攝進入或撐吸收貿較小尼劑量父的藥去物所妥引起富的疾圣病狀效態(tài)。5/洽17疊/2諷02束397任立輔群中毒勺作用吉包括維局部朽作用姐和全障身作母用。局部甩作用:局部伏作用京是指姨發(fā)生饞在藥酸物與喬機體蜜直接接觸僑部位處的卵損傷狡作用余。全身絞作用:全身味作用投是指藥物旱被吸怎收進野入血著液循垃環(huán),麥分布埋到全題身各忌臟器港后出堵現(xiàn)的病理銅變化賢和功拘能障陡礙(或從毒效蠶應)。5/珍17曉/2能02滲398任立芳群八、危免害性(Ha所za柴rd策ne分ss)危害栽性是街指在藥物鑼與機沈體接暖觸或零使用班過程遣中,能引起鈔中毒癢的可眾能性闊。危害宵性與佳毒性拋不同洪,任匆何一糠種藥齒物,驚不論禿其毒徑性強粱弱,吳其危心害性細的大蔥小取食決于傻動物喝是否貞與它盛接觸鹿過。5/剛17晉/2勁02劑399任立砌群九、安醋全性(sa砌fe望ty)安全求性為擠一廣槐泛使吵用但柱頗有殃爭議梨的術甜語,鎖一般肌指對陡健康律不引賄起或獅只引吐起“可被唱接受”的輕掉微影頁響的悼危險余程度士。5/論17鳳/2晨02慢310招0任立搶群十、非源損害梁作用(Non-a券dv淡er偷seef梁fe請ct)非損它害作其用亦搭稱無滲損害種作用爭。非損償害作每用的謝特點:不引炎起機騎體形腫態(tài)、右生長裳發(fā)育眉和壽譽命的宴改變;不引珠起機魄體功鎖能容腦量和浪機體甚對額希外應叔激狀怒態(tài)代晉償能力矩的損盒傷。5/茶17肌/2稿02鴨310自1任立憲群十一、損律害作循用(ad鬧ve抄rs粉e萬ef宗fe萌ct)損害瘋作用錯與非嶼損害咽作用啟相反旅。在機體靠與一在種藥狹物間斷壘或連妖續(xù)接哪觸過賄程中梨出現(xiàn)的。5/憶17叛/2農02辯310樹2任立棵群十一、損壟害作餡用(ad餡ve嬌rs醋e瘋ef羽fe新ct)變化特點:1.機體掀的正連常形鋤態(tài)、緒生長色發(fā)育搭出現(xiàn)號不可舞逆的活變化,通壽命劍縮短慨。2.機體塵功能除容量滋或對庸額外他應激具狀態(tài)嚷代償轎能力為的降低(此種渴降低擊可以形通過模各種晉解剖捎學、由生理狂學、生物走化學竄或行布為方脆面等指標蕉檢出)。3.機體方維持魔穩(wěn)態(tài)傘能力意的降扮低是辯不可觸逆的亂。5/察17其/2眾02架310倚3任立戴群十二、閾值(do揚or顯si學ll頃v遮al霧ue)藥物帖使機躲體(人或剛實驗毯動物)剛開宮始發(fā)逃生效駛應的法劑量匠或濃東度。當劑艇量或姻濃度稍低懲于閾值時斃效應仔不發(fā)奸生,餅而達戒到或篇稍高弓于閾值時稅效應傾將發(fā)梅生。一種狀藥物誘對每赤種效恥應都可有干一個閾值,袖因此敬,一葵種藥偉物有爛多個閾值。5/剛17執(zhí)/2稼02笨310瞇4任立呀群第五節(jié)表示毒性的常用參數(shù)5/負17仰/2權02摩310憤5任立繞群常用泛的參幼數(shù)有蛾如下酬幾類毒性造上限恰指標毒作往用帶毒性債下限薦指標5/襲17及/2茶02液310相6任立磚群指引陸起實燈驗動改物急禽性中勇毒死舉亡的頂劑量(或濃劈燕度),是評價藥賢物毒單性和橋危險辮性的舊一類勁重要嘴參數(shù)驅,常攝用有遵以下雅幾種:毒性俱上限沉指標1.絕對孔致死涂量(L陡D10黑0)或絕對披致死蘇濃度(L輸C10尾0):指藥純物能禾引起乖一群軌實驗臭動物賽全部響死亡溫的劑彼量或升濃度恩。2.半數(shù)鋤致死術量(L糧D50)或半數(shù)花致死膽濃度(L愛C50):指藥久物能舒引起燭一群缸實驗童動物50灘%死亡集所需礦的劑都量或乒?jié)舛取?/虹17什/2孕02眾310癥7任立屆群3.最小沉致死共量(M嫂LD或LD01)或最小與致死頁濃度(M鬧LC額):指藥鑄物在遺最低交劑量陵組的歡一群家實驗粘動物劃中僅殖引起渾個別柜動物死亡架的劑撕量或英濃度。4.最大前耐受熄量(M乏TD鵲)或最大拳耐受泄?jié)舛?L懇D0或LC0):指藥貨物在望動物受實驗桿中不員引起晚實驗愿動物險死亡旁的最澇大劑噴量或塔最大館濃度著。5.致死頂劑量或致死遍濃度(L可D或LC域):表示愛藥物嫂對實裹驗動柏物引歷起死鼓亡的下劑量值或濃尖度。繞此劑僻量或育濃度辜在ML更D10似0與ML廚D或ML逮C10仔0與ML稼C之間。5/角17熱/2適02測310浪8任立嘩群一般濁來說,LD50(LC50)受實相驗動寄物個論體差姜異影響爪相對火較小
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