食管鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的研究進(jìn)展2018年全球新診斷和死亡的食57.250.8萬(wàn)，690%簡(jiǎn)稱(chēng)鱗癌）2014年我國(guó)新診斷和死亡的食管鱗癌25.819.36和4位。50%,PFS4-6OS9-12個(gè)月。二線(xiàn)化療客觀(guān)緩解zPFS2-4.5OS5-8.1個(gè)月。眾多食管鱗癌分子靶向治療的m僵局,2019年III期臨床硏究KEYNOTE-181發(fā)布結(jié)果，對(duì)于PD-L1CPS>1001食管鱗癌的腫瘤疫苗癌睪抗原腫瘤疫苗食管鱗癌的主動(dòng)免疫治療主要為腫瘤疫苗，癌睪抗原為腫瘤疫苗的重要靶點(diǎn)之一。癌睪是一類(lèi)通常只在睪丸、早期胚胎發(fā)育和胎盤(pán)中表達(dá)的抗原，個(gè)別抗原如MAGE-A12(MAGE1總結(jié)了食管鱗癌中常見(jiàn)的癌睪抗原及其表達(dá)情況。(1)NY-ESO-1整蛋白疫苗與肽疫苗NY-ESO-1NewYorkesophagealsquamouscellcarcinoma-121%~41%NY-ESO-1在食管/中咼分化鱗癌的表達(dá)率顯著咼于低分化食管鱗癌。WADANY-ESO-1CHP-NY-ESO-19晚期常規(guī)治療無(wú)效的且腫瘤表達(dá)NY-ESO-1,77CD4+T細(xì)胞反應(yīng)、6例患者產(chǎn)生CD8+T，1/6PR、2/6、2/6例混合型療效、1/6例PD;42例腫瘤組織內(nèi)CD4+TCD8+T，1例腫瘤組織內(nèi)CD68+增加例腫瘤組織NY-ESCM（AE）主要為注射部位皮膚發(fā)紅。KAGEYAMACHP-NY-ESO-1疫苗進(jìn)行了I期臨床硏25例腫瘤表達(dá)NY-ESO-1的晩期食管癌患者，接種前NY-ESO-110/15產(chǎn)生抗體反應(yīng)；接種前抗體陽(yáng)性的患者中，9/109/18SD、9/18為PD;200pg100pg（P0.050）AE1級(jí)皮膚反應(yīng)。分子的區(qū)域IIHIHLACD4TCD8T91108NY-ESO-1長(zhǎng)91-11010例晚期對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的表達(dá)NY-ESO-1（6例食管鱗癌），9例產(chǎn)生了血清抗體反應(yīng)、CD4TCD8T,1SDPDAE主要為注射部位的皮膚反應(yīng)與發(fā)熱?？梢?jiàn)，無(wú)論采用NY-ESO-1整蛋白或長(zhǎng)肽作為疫苗，在表達(dá)該抗原的晚期食管鱗癌患者中，均可以檢測(cè)到針對(duì)NY-ESO-1CD4+CD8TNY-ESO-1一步提高。NY-ESO-1表達(dá)的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、以及腫瘤的各種免疫逃逸機(jī)制，如抗原丟失、抑制性免疫細(xì)胞増加、MHCI類(lèi)分子下調(diào)等，可能是該治療方法需要克服的障礙?，F(xiàn)在NY-ESO-1疫苗聯(lián)合新的不同佐劑并針對(duì)多項(xiàng)實(shí)體瘤的臨床硏究仍方興未艾。(2)MAGE-A整蛋白疫苗MAGE家族基因是癌睪基因的重要成員，在食管鱗癌中表達(dá)率為50%~90%。針對(duì)MAGE-A3HI期硏究中卻沉沙折戟，輔助性的MAGE-A3疫苗并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)MAGE-A3陽(yáng)性NSCLC。,SAITOMAGE-A4MAGE-A4，20例患者(184例產(chǎn)生了CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，6產(chǎn)生了CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，2例近期療效為SD;產(chǎn)生免疫反應(yīng)患者的生P0.037)。(3)多種肽組合疫苗TTK(TTKproteinkinase),LY6K(lymphocytean-tigen6complexlocusK)IMP-3insulin-likegrowthfactor-IImRNAbindingprotein3是新近發(fā)90%~100%。KONO等采用癌睪抗原TTK、LY6KIPM3HLA-2410A*24029T應(yīng)，1CR.1PR、3SD,OS6.6個(gè)月。CR個(gè)月后肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤MHCI類(lèi)分子顯著下調(diào)而腫瘤中TTK、LY6KIPM3TCR時(shí)相比無(wú)顯著變化。在此基礎(chǔ)上,KONO60例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的食管鱗癌患者,不經(jīng)HLA選,都采用了上述三條HLA-24限制性多肽腫瘤疫苗治療，HLA-A*2402mOS4.6個(gè)月，對(duì)比非HLA-A*24022.6個(gè)月,兩者差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,IWAHASHI等報(bào)道了LY6K-177.TTK-567兩條肽為主要成分的疫9Toll9CpG79092/3T細(xì)胞反應(yīng)；近期療效評(píng)價(jià)，未使用CpG79091/3病SDCpG79094/6。目前,基于腫瘤相關(guān)抗原的異質(zhì)性與HLA疫苗的研究在多種實(shí)體瘤中亦正在開(kāi)展。腫瘤新抗原疫苗腫瘤基因突變可產(chǎn)生具有免疫原性的腫瘤新抗原,在人體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤新抗原特異性免疫反應(yīng)。自2014年以來(lái),多項(xiàng)大宗食管鱗癌臨床樣本基因測(cè)序結(jié)果表明，TP53(83.0%-97.1%)、NOTCH1(9.1%-21.1%PIK3CA(4.5%-18.3%CDKN2A(4.5%-8.0%NFE2L2(2.9%-8.8%)的基因位點(diǎn)，如TP53p.R282W、p.R248Q、p.R175H和PIK3CAp.H1047R等，轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生的突變蛋白或突變肽均可以在患者體內(nèi)引起新抗原特異性的CD8CD4T細(xì)胞反應(yīng)。目前，在惡性黑色的腫瘤新抗原疫苗處于臨床硏究階段?？傊?，食管鱗癌的腫瘤疫苗硏究仍任重而道遠(yuǎn)，通過(guò)選擇更合適的免疫靶點(diǎn)、改善疫苗免疫原性，以及聯(lián)合PD-1/PD-L1有望提高腫瘤疫苗療效。02食管鱗癌的過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法包括LAKlymphokine-ac-tivatedkillercellzLAK、DCdendriticcellDC、CIKcytokine-inducedkillerCIK、TILtumorinfiltratinglymphocyteTIL)TCAR-T(chimericantigenreceptor-Tcells,CAR-T)和TCR-T(antigen-specificTcellreceptortransgenicTCellsfTCR-T)等,目前，在食管鱗癌中過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法的報(bào)道集中于TCR-T,少部分硏究也關(guān)注了DC疫苗。DC疫苗2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一種用全長(zhǎng)PAP(pros-taticacidphosphatase)GM-CSFDC療。食管鱗癌中的DCNARITASART1DC細(xì)胞7例晚期食管鱗癌進(jìn)行了I/nPD,SART1DCSART1肽特異性的CTLMATSUDAWT1DC10PD6WT1特異性的免疫反應(yīng)。TCR 1在工程化T細(xì)胞出現(xiàn)之前，已有日本學(xué)者嘗試在食管病灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)局部注射與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)后的外周血單個(gè)核細(xì)MORGANMAGEA3/A9/A12表位的TCR-T9例晚期惡性腫瘤患者（1例食管癌），5例患者觀(guān)察到了臨床療效（4，1名滑膜肉瘤患者）52例昏迷死亡（PR的惡性黑色素瘤患者）。進(jìn)一步硏究發(fā)現(xiàn)，腦組織表達(dá)MAGE-A12（可能同時(shí)表達(dá)MAGE-A1.A8A9）TCR介導(dǎo)的KAGEYMA等采用其團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建的HLA-A*2402限制性的針對(duì)MAGE-A4143-151TCR-TMAGE-A4了I10例患者，為腫瘤表達(dá)MAGE-A4HLA-A*24027PD3例微小病灶的患者PFS21、2624+個(gè)月。在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)過(guò)程中，5TCR-TTCR-TLU等構(gòu)MHC-nMAGE-A3/A6CD4+TCRT17例患者14PR療效?？傊?，目前TCR-TTCR-T的腫瘤浸潤(rùn)能力、避免脫靶效應(yīng)以及持久活化是TCR-T研究關(guān)注的重點(diǎn)。03食管鱗癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)靶向PD-1.PD-L1等分子，解除腫瘤SALEM）3%但食管鱗癌的PD-L1（SP1425%陽(yáng)性）（27.7%、7.5%7.7%）PD-L118.4%~79.7%，腫瘤細(xì)胞＞5%陽(yáng)性14.5%~45.0%，該數(shù)據(jù)為食管鱗癌的免疫檢查點(diǎn)治療提供了理論基礎(chǔ)。39.1%-69.0%,CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)陽(yáng)性占16.7%~51.2%;CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)、LAMP-3+DC細(xì)胞浸潤(rùn)、FOXP3+T細(xì)胞以及CD204+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等均可見(jiàn)。TIL浸潤(rùn)與食管鱗癌患者DFS、OS具有相關(guān)性。在乳腺癌、肺癌等腫瘤中，TILCD8TPD-1關(guān)性，在食管鱗癌中是否具有相關(guān)性有待進(jìn)一步硏究。目前食管鱗癌中有多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑I-m期臨床研究正在開(kāi)展，表2總結(jié)了目前已正式發(fā)表的m期臨床硏究的數(shù)據(jù)。ATTRACTION-1是一項(xiàng)探索nivolumab單藥在食管鱗癌二線(xiàn)及以上治療PD-L1選擇，中位PFS1.5個(gè)月，mOS10.8個(gè)月，ORR17%。IH-IVAE17%,治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為7.7%。ATTRACTION-3是一項(xiàng)硏究nivolumab單藥在食管鱗癌二線(xiàn)治療中對(duì)比化療的隨機(jī)對(duì)照DI419例食管鱗癌患者,入組0nivolumab組mOS10.9mOS8.4個(gè)月顯著延長(zhǎng)，z并且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)高低均可獲益。KEYNOTE-180pembrolizumab單藥在食管鱗癌和腺癌二線(xiàn)及以上治療的口期單臂多中心硏究。該硏究入組121例食管鱗癌及腺癌63例（52.1%）ORR9.9%zmOS5.8個(gè)月ORR14.3%，在PD-L1CPSR0的食ORR13.8%OAE發(fā)生率為57.9%AE27%7.4%。KEYNOTE-181pembrolizumab單藥在食管鱗癌和腺癌二線(xiàn)mITT的mOSCPT-11化療的mOS7.1mOS8.2個(gè)月、mOS7.1個(gè)月(P0.0095),未達(dá)到硏究預(yù)設(shè)的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意PD-L1CPS>10的患者中，單藥mOS9.3個(gè)月，顯著長(zhǎng)于化mOS6.7個(gè)月。在PD-L1CPS>10mOS10.3vs6.76.3vs6.9個(gè)月。KEY-NOTE-1812019年ESMO明顯，在中國(guó)人群食管鱗癌中，單藥mOS8.4個(gè)月、化療mOS5.6PD-L1CPS>10mOS12.0個(gè)月、化療為5.3個(gè)月。卡瑞利珠單抗在食管鱗癌的I30QRR33.3%、mPFS3.6AE發(fā)生率83.3%36.7%2019OSEOES-CORT20205珠單抗組mOS8.36.2PD-L1TPS>1%的人群中,卡瑞利珠單抗組mOS9.2線(xiàn)(KEYNOTE-590,CheckMate-6482019ASCO