第三章

藥物碳架的形成

——降級(jí)反應(yīng)

降級(jí)反應(yīng)

——通過(guò)斷裂前體分子骨架中某些部位的碳碳鍵，使分子中碳鏈縮短的反應(yīng)稱(chēng)為降級(jí)反應(yīng)。

實(shí)施手段:可通過(guò)氧化、氫解、脫羧、熱解、重排等反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。本章講授內(nèi)容不飽和烴類(lèi)的斷裂氧化鄰二醇的斷裂氧化鹵仿反應(yīng)α－羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)β－羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)醛糖的降解反應(yīng)Barbier-Wieland反應(yīng)羧酸的氧化脫羧反應(yīng)產(chǎn)率:∨高錳酸鹽常用作烯鍵和炔鍵的斷裂氧化劑。比較有實(shí)用價(jià)值的是末端或?qū)ΨQ(chēng)烯、炔烴的氧化。

反應(yīng)條件：

水相：

KMnO4/H2OorNaMnO4/H2O

有機(jī)溶劑中：四烷基胺高錳酸鹽R4NX/KMnO4

脂溶性烯烴：用R4NX/KMnO4

氧化收率高于在水中或Ac2O中.產(chǎn)率：∨水中不穩(wěn)定的烯烴：在有機(jī)溶劑中可以直接用高錳酸鉀進(jìn)行斷裂氧化，如：

水不溶性的烯烴：

KMnO4/H2O/PTC

PTC:冠醚，季銨鹽、季磷鹽等,可提高收率。高錳酸鹽氧化劑的缺點(diǎn)：①選擇性差，會(huì)使分子中其他易氧化的基團(tuán)同時(shí)被氧化；②反應(yīng)中產(chǎn)生大量的MnO2,除增加后處理的困難外，還會(huì)吸附產(chǎn)物等。

Lemieux試劑的化學(xué)選擇性：對(duì)伯醇羥基和乙酰氧基無(wú)影響。

羧酸類(lèi)化合物醛類(lèi)化合物？3.1.2用臭氧氧化分解

O3是強(qiáng)氧化劑，在低溫下能與烯烴反應(yīng)，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶劑，在低溫下通入含有2%～10%O3的氧氣。

反應(yīng)機(jī)理：臭氧化物Ozonide過(guò)氧化物反應(yīng)的選擇性：①O3有親電性，位阻較小電子密度較高的雙鍵將被優(yōu)先氧化，如：

②與烯鍵相比，芳環(huán)和芳雜環(huán)一般難與臭氧反應(yīng)，故具有不飽和側(cè)鏈的芳環(huán)化合物，不飽和側(cè)鏈可被選擇性氧化。

例分析合成3.1.3芳環(huán)的側(cè)鏈氧化和開(kāi)環(huán)氧化試劑：高錳酸鉀、重鉻酸鉀均為常用的氧化劑.反應(yīng)特點(diǎn)：不論側(cè)鏈長(zhǎng)短，最終都只保留一個(gè)碳，并轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?。反?yīng)機(jī)理認(rèn)為反應(yīng)可能是從α－C開(kāi)始。所有鉻酸鹽與其衍生物均有劇毒！反應(yīng)的選擇性：1。芳環(huán)上有吸電子基團(tuán)，鉻酸氧化比高錳酸鉀結(jié)果更好。

反向氧化試劑：催化量的RuO4和過(guò)碘酸鈉（RuO4的制備：過(guò)量過(guò)碘酸鈉與RuO2在CCl4-H2O中進(jìn)行。）反應(yīng)特點(diǎn)：比高錳酸鉀溫和，對(duì)原料破壞少，但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。試劑可發(fā)生反向氧化，苯環(huán)被開(kāi)環(huán)氧化成羧酸而不影響與之相連的側(cè)鏈烷基。由此可以方便地合成一些特殊結(jié)構(gòu)的羧酸。

3．2鄰二醇的斷裂氧化

產(chǎn)物：鄰二醇的斷裂氧化生成小分子的羰基化合物。試劑：最常用的試劑是四乙酸鉛和過(guò)碘酸，鄰二叔醇（頻哪醇）也可用鉻酸斷裂氧化。機(jī)理：

過(guò)碘酸——環(huán)狀中間體；四乙酸鉛——非環(huán)狀中間體

可與四乙酸鉛發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：1，2-氨基醇，α-羥基酸，α-酮酸,α-氨基酸，乙二胺可與過(guò)碘酸發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：1，2-氨基醇，α-羥基醛（酮），α-二酮3．3鹵仿反應(yīng)鹵仿反應(yīng)的推廣及其應(yīng)用：1.具有CH3CHOH—H(R)結(jié)構(gòu)的醇也可以發(fā)生鹵仿反應(yīng)。

2.X2/NaOH試劑對(duì)烯鍵不具加成、氧化作用，因此，也可以經(jīng)鹵仿反應(yīng)將不飽和甲基酮制備成降級(jí)的不飽和羧酸。例如：

3.X2/NaOH試劑對(duì)芳環(huán)上的α-甲基和亞甲基有一定的氧化作用，對(duì)β-二酮的活潑亞甲基也有氧化作用。

3．4α-羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)α-羥基酸和α-羰基酸在氧化體系中不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級(jí)的羧酸和酮。α-羥基酸被Pb(OAc)4氧化脫羧生成酮。β-羥基酸和β-羰基酸在氧化體系中也不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級(jí)的甲基酮。3．5β-羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)乙酰乙酸乙酯烴基化衍生物的兩種降解反應(yīng)：酸式分解酮式分解乙酰乙酸乙酯?；苌锏娜N降解反應(yīng)：酮式分解酸式分解

改良的Barbier-Wieland降解法：一次減少三個(gè)碳原子。過(guò)程：是將上述降解形成的烯烴中間體，用N-溴代丁二酰亞胺溴化其烯丙基位置，繼而消除溴化氫，形成共軛雙烯，最后氧化成減少三個(gè)碳原子的羧酸。？3.12羧酸的氧化脫羧

羧酸與四醋酸鉛/X2作用，脫羧生成少一個(gè)碳原子的鹵化物。Pb(OAc)4+4RCOOH4(RCOO)Pb(RCOO)Pb+2I22RCOOI+2R·+2CO2+PbI2R·+RCOOIRI+CO2+R·Hansdicker(漢斯狄克)反應(yīng)：羧酸銀鹽的氧化脫羧反應(yīng)。反應(yīng)歷程如下：

RCOOAg+Br2RCO-