雙香豆素口服是最常用和有效的抗凝治療，例如華法林。華法林是單個(gè)香豆素環(huán)的衍生物。其自1941年步入臨床以來，臨床效果已被確認(rèn)。其最常見的副作用為出血。隨著抗凝程度的增加和抗凝過度，出血的危險(xiǎn)性也隨之增加?？鼓^度的逆轉(zhuǎn)是停用雙香豆素類藥物，給予維生素K。嚴(yán)重出血可輸注新鮮冰凍血漿或濃縮的凝血因子。第一頁，共19頁。主要內(nèi)容：

一，華法林的出血頻率二，華法林的藥效三，出血的相關(guān)因素四，出血的相關(guān)處理五，出血事件的預(yù)防

第二頁，共19頁。

華法林和其它雙香豆素衍生物一樣，因治療指數(shù)低，而頻繁合并出血，且出血尚可發(fā)生在抗凝治療水平。隨著抗凝強(qiáng)度的增加，出血的危險(xiǎn)性上升。出血的頻率是7.6—16.5次/100個(gè)病人/年)。重要或威脅生命的出血頻率1.3--2.7次/100個(gè)病人/年)。近年，采用INR系統(tǒng)作為華法林和其他香豆素抗凝治療的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。華法林的出血頻率華法林出血率和INR的關(guān)系（*出血次數(shù)）出血的危險(xiǎn)性與出血的部位有關(guān)。華法林的其他副作用是罕見的。第三頁，共19頁?？诜A法林所致腦出血的發(fā)生率非常低，總的年發(fā)生率為0.5％或更低，與阿司匹林(年發(fā)生率0.3％)的比較差異無顯著性意義，出血事件與INR增高及年齡增高有關(guān)。75歲以上老年患者出血發(fā)生率稍有增加，但此人群又是血栓栓塞的高危人群，抗栓的獲益也最大。第四頁，共19頁。

華法林的作用與凝血因子的代謝和維生素K有關(guān)?？诜A法林的治療窗很窄，半數(shù)有效量與半數(shù)致死量的INR水平相差僅1倍左右。華法林迅速地、幾乎是完全在消化道吸收。在90分鐘內(nèi)達(dá)到血漿最大濃度。食物增加其比率，但不是吸收或生物利用程度。吸收的華法林97％以上和蛋白聯(lián)結(jié)，主要是白蛋白。和蛋白聯(lián)結(jié)的華法林是無抗凝血活性的，被代謝分解或被排泄。非蛋白聯(lián)結(jié)的華法林幾乎全部在肝臟分解，小量從腎臟排泄。當(dāng)腎病綜合征低蛋白血癥時(shí)，清除率增加。慢性腎功能衰竭對改變劑量也沒有明顯的作用。然而，半衰期隨血液透析而減少。體內(nèi)華法林的血漿水平和抗凝程度有直接的關(guān)系。因此，華法林過量是由于華法林不適當(dāng)?shù)母邉┝?，改變了蛋白的?lián)結(jié)，減少了維生素K的攝取與合成。華法林的藥效第五頁，共19頁。臨床上，常用的一些藥物可以導(dǎo)致法華林抗凝過度。華法林的藥效1.抗真菌和桿菌的藥物：氟康唑、異煙肼、甲硝噠唑、咪康唑(達(dá)克寧)2.心臟病的藥物：乙胺碘呋酮、氯貝丁酯、普羅帕酮(悅復(fù)隆)、普茶洛爾(心得安)3.抗炎藥：炎痛喜康、磺吡酮4.當(dāng)肝功能差時(shí)，對肝合成維生素K依賴因子具有損傷作用的酒精、水楊酸5.消化系藥：

洛賽克6.干擾口服抗凝藥與血漿蛋白結(jié)合，從而使游離的口服抗凝藥在血漿中濃度增高的藥物：吲哚美辛、甲苯磺丁脲([3860)、氫氯噻嗪、保泰松、甲氯芬那酸、萘啶酸、磺吡酮、長效磺胺、依他利酸、氯貝丁酯第六頁，共19頁。華法林的藥效7.抑制口服抗凝劑在體內(nèi)降解藥：

別嘌呤醇、氯霉素、雙硫醒、6一巰嘌呤、去甲替林8.抑制維生素K依賴因子分解代謝的藥物：

甲狀腺素9.促進(jìn)合成代謝的類固醇、胰高血糖素10.單胺氧化酶抑制劑：

奎寧、奎寧丁11.降低抗凝作用，促進(jìn)降解的藥物：

巴比妥鹽、水合氯醛、苯乙哌啶酮、戊巴比妥、灰黃霉素12.影響維生素K依賴因子合成的口服避孕藥。第七頁，共19頁。華法林的藥效第八頁，共19頁。出血的相關(guān)因素

口服華法林的治療窗很窄，半數(shù)有效量與半數(shù)致死量的INR水平相差僅1倍左右，用藥必須按要求監(jiān)測INR，根據(jù)INR調(diào)整用藥的劑量。華法林引起的出血與INR的高低有關(guān)，如在INR小于3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找引起出血的危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素：年齡大于65歲、先前發(fā)生過腦卒中或胃腸道出血、合并有肝、腎功能不全及同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物等。第九頁，共19頁。

當(dāng)口服抗凝藥物的病人INR大于5時(shí)，出血明顯增加。因此抗凝過度的治療應(yīng)著重觀察與檢測INR，其次看是否活動(dòng)性出血、外科出血或外傷出血。在無癥狀病人INR大于8超過48小時(shí)的出血危險(xiǎn)是1／100，每百個(gè)病人／年有200次的危險(xiǎn)。當(dāng)抗凝完全逆轉(zhuǎn)時(shí)，血栓形成的危險(xiǎn)也要考慮?？鼓^度的逆轉(zhuǎn)，在沒有出血的病人可停用華法林或加用維生素K。使用維生素K的劑量可參照INR的數(shù)值。最佳的口服方法還未建立。正在出血的、或需緊急外科手術(shù)的病人，如移去硬腦膜下血腫，需要立即逆轉(zhuǎn)：靜滴新鮮冰凍血漿或含有凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ和X的凝血酶原復(fù)合物。第十頁，共19頁。一，出血與出血的相關(guān)處理

口服華法林所致的輕度出血多于口服阿司匹林。常見的出血為口腔(牙齦)出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血腫，眼結(jié)膜下出血、呼吸道出血(痰中帶血)、血尿、月經(jīng)增多或黑便等?；蛘咄鈧蟪鲅黾?。輕者(如皮下瘀斑)除加強(qiáng)抗凝監(jiān)測外不需特殊處理，稍重者(如肉眼血尿)經(jīng)短期減量或暫停服藥1～2次后絕大多數(shù)出血即得以控制，出血控制后可恢復(fù)使用治療劑量的華法林。如果因出血(如卵巢黃素囊腫破裂)必須手術(shù)止血，則在手術(shù)結(jié)束并去除了出血危險(xiǎn)因素后，于手術(shù)當(dāng)日開始恢復(fù)服用華法林。嚴(yán)重出血者必須停藥，例如腦出血或眼底出血。第十一頁，共19頁。二，手術(shù)與出血的相關(guān)處理

長期服藥的患者如果擇期行非心臟手術(shù)，于術(shù)前5日停用華法林，改用低分子肝索至手術(shù)當(dāng)日的凌晨．此后恢復(fù)口服華法林，達(dá)到目標(biāo)INR后，停用低分子肝索。如果是急診手術(shù)(如骨盆骨折)則應(yīng)于手術(shù)前靜脈注射維生素K，并輔以血漿或者全血，盡量使INR降到1.6以下；如病情嚴(yán)重，不能等待INR明顯下降，便開始手術(shù)，則于術(shù)后當(dāng)日即應(yīng)用低分子肝素，并恢復(fù)服用華法林，約4～5日后(INR達(dá)到目標(biāo)范圍2日后)停用低分子肝素。第十二頁，共19頁。三，INR增高與出血的相關(guān)處理

停用華法林(INR2.0～3.0)后，大約需要4天INR才能恢復(fù)至正常水平。據(jù)觀察，INR中度升高（4.0～10.0)，口服維生索K1.0～2.5mg，可在24小時(shí)內(nèi)使升高的INR迅速下降。多數(shù)患者靜脈輸注維生素K可使INR在6～8小時(shí)內(nèi)明顯下降，在12～24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。

具體可以分為以下三種情況：（1）如果INR大于目標(biāo)值，但小于5.0，無出血，又不需要快速恢復(fù)INR(如手術(shù))，那么達(dá)到目標(biāo)值后應(yīng)減量應(yīng)用華法林；輕度INR升高不用減量。第十三頁，共19頁。三，INR增高與出血的相關(guān)處理

（2）如5.0<INR<9.0，也沒有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是：如果沒有其它引起出血的危險(xiǎn)因素，停華法林1～2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后，重新減量口服；但停用華法林時(shí)，需口服維生素K11.0～2.5mg；

另一種方法是：如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K12.0～4.0mg，使INR值在24小時(shí)內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K11.0～2.0mg。

（3）如果INR超過9.0，臨床沒有出血，應(yīng)口服大劑量的維生素K13.0～5.0mg，以期在24～48小時(shí)內(nèi)使INR明明顯降低，必要時(shí)可重復(fù)口服維生素K1；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血或INR超過20.0，應(yīng)靜脈注射維生素K110.0mg，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，維生素K1靜注可每12小時(shí)重復(fù)1次。第十四頁，共19頁。

對于長期抗凝(如機(jī)械瓣、慢性房顫)出現(xiàn)出血合并癥者，一定要考慮血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。處理原則是尋找和逆轉(zhuǎn)引起出血的原因(如潰瘍病)，嘗試減低抗凝強(qiáng)度。如機(jī)械瓣患者，伴有持續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)．應(yīng)考慮減低INR至2.0～2.5；對于房顫伴持續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)者，考慮減低INR至1.5～2.0，或改為口服阿司匹林。與出血的相關(guān)處理

大劑量維生素K1可導(dǎo)致停維生素K1后1周內(nèi)華法林抵抗(無效)，如需要抗凝，此時(shí)可使用靜脈肝素或皮下低分子肝素替代。已知維生索K1的副作用有面色潮紅、心動(dòng)過速、低血壓、呼吸困難和出汗。維生紊K1不應(yīng)肌注給藥，靜脈注射應(yīng)注意毒性反應(yīng)，速度應(yīng)控制在1.0mg/min以內(nèi)。

由于維生素K1的半衰期短于華法林鈉，有時(shí)需要重復(fù)應(yīng)用，嚴(yán)重出血時(shí)維生素K1應(yīng)和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的濃縮物配合應(yīng)用。第十五頁，共19頁。

對于血栓高?；颊撸瑧?yīng)綜合評估服藥后獲益(減少栓塞)和風(fēng)險(xiǎn)(嚴(yán)重出血)的比例，應(yīng)當(dāng)清楚的是，血栓栓塞和出血事件(腦出血除外)的重要性并不相同，輕、中度出血對患者造成的傷害總體上小于血栓栓塞。例如，可處理但又沒有嚴(yán)重后果的消化道出血或者尿血與嚴(yán)重腦栓塞比較，顯然后者的后果更為嚴(yán)重。與出血的相關(guān)處理

對于華法林導(dǎo)致的出血，應(yīng)考慮到停藥和使用維生素K止血將加大血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)盡量采用機(jī)械壓迫和外科方法止血，不但止血效果確切，還可在術(shù)后當(dāng)日即恢復(fù)抗凝治療。第十六頁，共19頁。（1）仔細(xì)詢問病史，全面查體和進(jìn)行相應(yīng)的物理檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查，尋找和處理可引起出血的潛在高危因素。出血事件的預(yù)防（2）按要求監(jiān)測INR，根據(jù)INR調(diào)整用藥劑量。（3）加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員用藥和監(jiān)測知識(shí)的培訓(xùn)，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任心并提高服務(wù)水平，登記和定期隨訪每一個(gè)服藥者，抗栓治療最好在抗栓專業(yè)門診，由專業(yè)醫(yī)生統(tǒng)一治療、管理和隨訪患者。（4）為患者提供有關(guān)用藥和監(jiān)測的手冊，提供出血等不良反應(yīng)的初步處理建議和患者與負(fù)責(zé)醫(yī)生的通訊聯(lián)系。第十七頁，共19頁。（5）加強(qiáng)對患者及其家屬的宣傳教育，提高患者用藥的依從性，避免藥物的錯(cuò)服